Sindrome di Loeys-Dietz

La sindrome di Loeys-Dietz è una condizione genetica che colpisce il tessuto connettivo del corpo, con ripercussioni sui vasi sanguigni, sulle ossa, sulla pelle e su altre strutture vitali. Identificata per la prima volta nel 2005 dai medici Bart Loeys e Hal Dietz, questa sindrome può causare complicazioni gravi tra cui aneurismi nell’aorta e in altre arterie, che possono manifestarsi nell’infanzia o nell’età adulta.

Epidemiologia

La prevalenza esatta della sindrome di Loeys-Dietz rimane sconosciuta, il che la rende una condizione relativamente rara^[1]. Nonostante questa incertezza sul numero di persone colpite in tutto il mondo, i ricercatori sanno che i tipi I e II sembrano essere le forme più comuni della sindrome^[1]. La sindrome è stata descritta per la prima volta alla comunità medica nel 2005 presso la Johns Hopkins University School of Medicine, il che significa che è ancora una condizione relativamente nuova rispetto ad altri disturbi genetici^[4].

La sindrome di Loeys-Dietz colpisce persone di tutte le caratteristiche demografiche senza una chiara preferenza per il sesso o l’etnia. Poiché la condizione è stata distinta da disturbi simili come la sindrome di Marfan solo di recente, molti casi potrebbero essere stati diagnosticati erroneamente in passato^[3]. Prima del 2005, gli operatori sanitari confondevano frequentemente la sindrome di Loeys-Dietz con la sindrome di Marfan, un’altra malattia del tessuto connettivo che causa cambiamenti simili nel corpo^[3]. Questa confusione storica significa che il numero reale di persone colpite potrebbe essere superiore alle stime attuali.

La sindrome può manifestarsi in qualsiasi momento dalla nascita fino all’età adulta, e la gravità varia considerevolmente tra gli individui^[1]. Anche i membri della famiglia che condividono la stessa mutazione genetica possono sperimentare sintomi e gradi di gravità molto diversi^[5]. Questa ampia variazione rende difficile per i ricercatori tracciare quante persone sono colpite e quali popolazioni potrebbero essere a rischio più elevato.

Cause

La sindrome di Loeys-Dietz è causata da mutazioni, o cambiamenti, in geni specifici che svolgono ruoli cruciali nel modo in cui le cellule del corpo funzionano durante la crescita e lo sviluppo^[1]. Questi geni fanno parte di un sistema di comunicazione cellulare chiamato via del fattore di crescita trasformante beta (TGF-β), che dirige il comportamento delle cellule mentre il corpo cresce e si sviluppa^[1]. Questa via controlla anche la formazione della matrice extracellulare, che è una rete complessa di proteine e altre molecole che si forma tra le cellule e fornisce forza al tessuto e la capacità di ripararsi^[1].

Esistono cinque diversi tipi di sindrome di Loeys-Dietz, etichettati da tipo I a tipo V, e ogni tipo è causato da mutazioni in geni diversi^[1]. Il tipo I si verifica quando ci sono mutazioni nel gene TGFBR1, il tipo II coinvolge mutazioni del gene TGFBR2, il tipo III deriva da mutazioni del gene SMAD3, il tipo IV è causato da mutazioni del gene TGFB2 e il tipo V è causato da mutazioni del gene TGFB3^[1]. Oltre a questi cinque tipi principali, anche le mutazioni nei geni SMAD2 e IPO8 sono state identificate come cause della sindrome^[5].

Quando si verificano mutazioni in questi geni, producono proteine con funzione ridotta. Paradossalmente, anche se queste proteine funzionano meno efficacemente, la segnalazione all’interno della via TGF-β diventa più intensa del normale nei tessuti^[1]. Questa maggiore attività di segnalazione interrompe il normale sviluppo e mantenimento del tessuto connettivo in tutto il corpo.

⚠️ Importante

Circa tre persone su quattro con la sindrome di Loeys-Dietz non hanno una storia familiare biologica della condizione. In questi casi, la mutazione genetica si verifica spontaneamente per ragioni che rimangono sconosciute. Solo circa un caso su quattro comporta l’ereditarietà della sindrome da un genitore affetto^[3]^[8].

Il modello di ereditarietà segue quello che i genetisti chiamano modello autosomico dominante^[6]. Questo significa che ereditare solo una copia del gene mutato da un genitore è sufficiente per causare la sindrome. Quando un genitore ha la sindrome di Loeys-Dietz, ciascuno dei loro figli ha una probabilità del 50 per cento di ereditare la condizione^[8]. In situazioni rare, alcuni individui possono portare la mutazione genetica ma apparire completamente non affetti, un fenomeno chiamato non penetranza, dove la condizione sembra saltare una generazione^[15].

Fattori di rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare la sindrome di Loeys-Dietz è avere un genitore biologico con la condizione. Poiché la sindrome segue un modello di ereditarietà autosomico dominante, i figli di genitori affetti affrontano una probabilità di uno su due di ereditare la mutazione genetica^[8]. Tuttavia, questo rischio di storia familiare rappresenta solo circa il 25 per cento di tutti i casi^[3].

Nella maggior parte dei casi, che rappresentano circa il 75 per cento di tutte le diagnosi, la mutazione genetica appare per la prima volta in un individuo senza storia familiare della sindrome^[6]. Queste mutazioni nuove o spontanee si verificano senza alcun fattore scatenante ambientale noto o comportamenti dei genitori che potrebbero essere considerati fattori di rischio. Gli scienziati non hanno ancora identificato perché questi cambiamenti genetici spontanei si verifichino in alcune famiglie ma non in altre.

A differenza di molte condizioni di salute, la sindrome di Loeys-Dietz non ha fattori di rischio modificabili come dieta, scelte di stile di vita o esposizioni ambientali. La natura genetica della condizione significa che è presente dalla nascita, anche se i sintomi potrebbero non apparire fino a più tardi nell’infanzia o nell’età adulta^[3]. Non sono stati identificati gruppi etnici specifici, località geografiche o altri fattori demografici che aumentino la probabilità di sviluppare la sindrome.

Per gli individui con diagnosi di sindrome di Loeys-Dietz, determinate attività e circostanze possono aumentare il rischio di complicazioni. Le attività ad alto impatto, gli sport di contatto competitivi e il sollevamento pesi possono aumentare le possibilità di rottura dell’aneurisma perché aumentano lo stress sulle arterie^[12]. La gravidanza presenta rischi particolari per le donne con la sindrome, inclusa la possibile rottura dell’utero e l’aumento dello stress cardiovascolare^[5]. Questi non sono fattori di rischio per sviluppare la sindrome stessa, ma piuttosto situazioni che richiedono una gestione attenta per coloro che sono già affetti.

Sintomi

La sindrome di Loeys-Dietz colpisce molte parti diverse del corpo, creando una grande varietà di sintomi che possono variare da lievi a gravi. Quattro caratteristiche principali suggeriscono fortemente una diagnosi della sindrome, anche se non ogni persona avrà tutte e quattro le caratteristiche^[2]^[4].

La prima caratteristica coinvolge gli aneurismi, che sono aree in cui le arterie si allargano o si gonfiano in modo anomalo^[4]. Questi si verificano più comunemente nella radice aortica, che è la base dell’arteria che porta dal cuore, ma possono svilupparsi nelle arterie in tutto il corpo^[4]. Le persone con aneurismi tipicamente non sentono alcun sintomo fino a quando l’aneurisma si rompe o si lacera, il che rende essenziali i test di imaging regolari per la rilevazione^[3].

La seconda caratteristica è la tortuosità arteriosa, che significa che le arterie seguono un percorso attorcigliato o a spirale invece di correre dritte^[4]. Questa torsione colpisce più spesso i vasi sanguigni nel collo e può essere vista attraverso tecniche di imaging^[4]. La terza caratteristica è l’ipertelorismo, un termine che descrive gli occhi che sono distanziati più largamente del solito^[3]. La quarta caratteristica principale coinvolge l’ugola, il piccolo pezzo di tessuto che pende verso il basso nella parte posteriore della gola, che può essere divisa al centro o più larga del tipico^[3].

Oltre a queste quattro caratteristiche principali, la sindrome di Loeys-Dietz può influenzare il sistema scheletrico in numerosi modi. Le ossa del cranio possono fondersi insieme troppo presto, una condizione chiamata craniosinostosi^[1]. La colonna vertebrale può curvarsi in modo anomalo lateralmente, creando la scoliosi^[1]. Il torace può apparire affossato verso l’interno, chiamato pectus excavatum, o spinto verso l’esterno, noto come pectus carinatum^[1]. I piedi possono girarsi verso l’interno e verso l’alto come piede torto, o possono essere completamente piatti^[3]. Le dita delle mani e dei piedi appaiono spesso più lunghe del solito, e le articolazioni possono essere eccessivamente flessibili o ipermobili^[3].

La pelle nelle persone con sindrome di Loeys-Dietz ha spesso qualità distintive. Può apparire traslucida, quasi trasparente, con una consistenza morbida o vellutata^[3]^[4]. I lividi si verificano facilmente, e quando le ferite guariscono, possono formare cicatrici anomale o insolitamente larghe^[1]. Alcune persone sviluppano smagliature anche senza cambiamenti di peso significativi, e le vene sotto la pelle possono essere chiaramente visibili^[1].

Le caratteristiche facciali oltre agli occhi ampiamente distanziati possono includere il palatoschisi, che è un’apertura nel palato della bocca, o il labbro leporino^[3]. Gli zigomi possono apparire più piatti del solito, e gli occhi potrebbero avere una leggera inclinazione verso il basso^[4]. Alcuni individui hanno un mento piccolo o sfuggente^[4]. Il bianco degli occhi potrebbe avere una sfumatura blu^[4].

I problemi cardiaci presenti dalla nascita sono comuni e possono includere il dotto arterioso pervio, dove un vaso sanguigno che dovrebbe chiudersi dopo la nascita rimane aperto, o buchi tra le camere del cuore chiamati difetti del setto atriale o ventricolare^[4]. Alcune persone hanno una valvola aortica bicuspide, il che significa che la valvola tra il cuore e l’aorta ha solo due lembi invece dei normali tre^[4].

Anche il sistema digestivo può essere colpito, con alcuni individui che sviluppano malattia infiammatoria intestinale, esofagite eosinofila o gastrite^[5]. Le ernie, dove gli organi spingono attraverso punti deboli nei muscoli, tendono a verificarsi e possono tornare anche dopo la riparazione chirurgica^[5]. Gli organi interni come gli intestini, l’utero e la milza possono essere soggetti a rottura^[4].

I problemi agli occhi possono includere muscoli che non lavorano insieme correttamente, causando agli occhi di puntare in direzioni diverse, una condizione chiamata strabismo^[1]. La miopia è comune, e in alcuni casi, la retina può staccarsi dalla parte posteriore dell’occhio^[4]. Intorno al midollo spinale, la copertura protettiva chiamata dura può gonfiarsi verso l’esterno, creando l’ectasia durale, anche se questo tipicamente non causa problemi di salute^[1].

Molte persone con sindrome di Loeys-Dietz sperimentano sintomi legati al sistema immunitario tra cui allergie alimentari, allergie ambientali, asma, eczema o raffreddore da fieno^[1]^[5]. Alcuni sviluppano infiammazione articolare o osteoartrite, in particolare nelle ginocchia, nelle mani, nei polsi e nella colonna vertebrale^[1]. In rari casi, l’aria può accumularsi in modo anomalo nella cavità toracica, causando potenzialmente il collasso di un polmone, una condizione grave chiamata pneumotorace spontaneo^[1].

⚠️ Importante

La complicazione più grave della sindrome di Loeys-Dietz è la dissezione aortica, che è una lacerazione improvvisa degli strati nella parete dell’aorta. Questo può verificarsi a diametri aortici più piccoli e età più giovani rispetto a quanto visto in condizioni simili come la sindrome di Marfan^[5]. La dissezione aortica rappresenta un’emergenza pericolosa per la vita che richiede attenzione medica immediata.

Prevenzione

Poiché la sindrome di Loeys-Dietz è causata da mutazioni genetiche presenti dalla nascita, non c’è modo di prevenire la condizione stessa. Tuttavia, gli individui e le famiglie possono prendere misure importanti per prevenire complicazioni gravi una volta che la sindrome è stata identificata^[14].

La diagnosi precoce e accurata rappresenta il passo più cruciale nella prevenzione di complicazioni potenzialmente fatali. Quando la sindrome di Loeys-Dietz viene identificata precocemente, le persone possono iniziare il monitoraggio regolare e il trattamento prima che si sviluppino problemi gravi^[2]. I test genetici svolgono un ruolo vitale nel confermare la diagnosi e possono aiutare a identificare i membri della famiglia a rischio che potrebbero non mostrare ancora sintomi^[7].

La sorveglianza regolare tramite imaging costituisce il fondamento della prevenzione delle complicazioni. I medici raccomandano che l’aorta sia visualizzata ogni anno usando un ecocardiogramma, che è un’ecografia del cuore^[14]. Inoltre, l’imaging dalla testa al bacino dovrebbe essere eseguito regolarmente usando sia l’angiografia con tomografia computerizzata (CTA) che l’angiografia a risonanza magnetica (MRA) per monitorare gli aneurismi in tutto il corpo^[14]. Questi test di imaging possono rilevare cambiamenti pericolosi prima che causino sintomi, consentendo un intervento tempestivo.

I farmaci svolgono un ruolo centrale nella prevenzione delle complicazioni cardiovascolari. Molte persone con sindrome di Loeys-Dietz assumono farmaci chiamati bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB), come losartan, candesartan o irbesartan, insieme ai beta-bloccanti come atenololo, propranololo o metoprololo^[11]^[14]. Questi farmaci funzionano abbassando la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca, il che riduce lo stress sulle arterie e sull’aorta. Gli studi di ricerca hanno dimostrato che gli ARB possono diminuire la crescita dell’aneurisma nei topi da laboratorio con sindrome di Loeys-Dietz^[14]. I farmaci dovrebbero essere assunti alla dose ottimale, determinata individualmente per ciascuna persona, e continuati anche dopo la chirurgia vascolare^[11]^[14].

Le modifiche dello stile di vita aiutano a proteggere dalle complicazioni. I medici consigliano di evitare attività ad alto impatto, sport di contatto competitivi e sollevamento pesi perché queste attività aumentano significativamente la pressione sanguigna e lo stress sui vasi sanguigni^[12]. Proteggere le articolazioni attraverso una postura corretta, configurazioni ergonomiche al lavoro o a scuola e fare pause dalle attività ripetitive può aiutare a prevenire danni articolari, specialmente per coloro con articolazioni ipermobili^[16]. La terapia fisica e occupazionale può insegnare alle persone modi sicuri per muoversi ed esercitarsi proteggendo articolazioni e tessuti vulnerabili^[16].

Per le donne con sindrome di Loeys-Dietz, la pianificazione attenta della gravidanza è essenziale. Durante la gravidanza, dovrebbero essere usati beta-bloccanti invece di ARB perché gli ARB possono causare complicazioni gravi per il bambino in via di sviluppo^[11]. La decisione su quando passare dagli ARB ai beta-bloccanti dovrebbe essere presa individualmente con un team sanitario, durante il periodo preconcezionale o non appena viene confermata la gravidanza^[11].

Alcuni farmaci dovrebbero essere evitati o usati con estrema cautela. I vasocostrittori, che sono farmaci che restringono i vasi sanguigni, possono aumentare pericolosamente la pressione sulle arterie già indebolite^[11]. Gli stimolanti, i decongestionanti e alcuni antibiotici chiamati fluorochinoloni dovrebbero generalmente essere evitati^[11]. Prima di iniziare qualsiasi nuovo farmaco, gli individui dovrebbero discutere della loro sindrome di Loeys-Dietz con il loro operatore sanitario per assicurarsi che il farmaco sia sicuro.

La cura multidisciplinare con un team coordinato di specialisti aiuta a prevenire le complicazioni attraverso il monitoraggio e la gestione completi. Questo team include tipicamente un medico di base, un cardiologo, un genetista, un ortopedico, un oftalmologo e altri specialisti secondo necessità^[7]^[14]. Un coordinatore dell’assistenza può aiutare a organizzare gli appuntamenti, tracciare l’assistenza specialistica e assicurare che tutti gli aspetti della sindrome ricevano un’attenzione appropriata^[7]^[14].

Fisiopatologia

I cambiamenti biologici sottostanti nella sindrome di Loeys-Dietz si concentrano su anomalie nel modo in cui il tessuto connettivo si forma e si mantiene in tutto il corpo. Il tessuto connettivo normalmente fornisce forza e flessibilità alle strutture tra cui ossa, legamenti, muscoli e vasi sanguigni^[1]. Nella sindrome di Loeys-Dietz, le mutazioni genetiche interrompono la produzione e la funzione delle proteine che sono essenziali per mantenere questo tessuto.

A livello cellulare, le mutazioni colpiscono i geni che fanno parte della via del fattore di crescita trasformante beta, un sistema di comunicazione cruciale che le cellule usano per coordinare la crescita, lo sviluppo e la riparazione dei tessuti^[1]. Quando si verificano mutazioni in geni come TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 o TGFB3, esse portano alla produzione di proteine che non funzionano correttamente^[1]. Paradossalmente, anche se queste proteine mutate hanno una funzione ridotta, causano una segnalazione eccessivamente attiva della via TGF-β piuttosto che insufficiente.

Questa segnalazione eccessiva interrompe la formazione della matrice extracellulare, l’impalcatura intricata di proteine e altre molecole che esiste negli spazi tra le cellule^[1]. La matrice extracellulare normalmente agisce come una struttura portante che tiene insieme i tessuti e dà loro la capacità di sopportare lo stress fisico. Quando questa struttura si sviluppa in modo anomalo, i tessuti in tutto il corpo perdono la loro normale forza ed elasticità.

Nei vasi sanguigni, in particolare nell’aorta, questi cambiamenti indeboliscono le pareti dei vasi. Gli strati della parete arteriosa non mantengono la loro normale struttura e forza, rendendoli suscettibili di allungamento e gonfiamento verso l’esterno per formare aneurismi^[1]. Le pareti indebolite possono anche lacerarsi improvvisamente, causando la dissezione aortica. Le arterie in tutto il corpo possono sviluppare un percorso attorcigliato o tortuoso perché le pareti vascolari anomale non possono mantenere la loro normale configurazione dritta^[4].

Nel sistema scheletrico, il tessuto connettivo anomalo influisce sulla crescita ossea e sulla stabilità articolare. Le ossa possono svilupparsi diversamente dal normale, portando a condizioni come la craniosinostosi dove le ossa del cranio si fondono troppo presto, o la scoliosi dove la colonna vertebrale si curva in modo anomalo^[1]. Le capsule articolari e i legamenti che normalmente tengono le articolazioni in posizione possono essere troppo lassi, causando l’ipermobilità vista in molti individui affetti^[3]. Questa eccessiva flessibilità articolare può portare a instabilità e alla fine a cambiamenti degenerativi come l’osteoartrite^[1].

I cambiamenti della pelle si verificano perché le cellule cutanee nelle persone con sindrome di Loeys-Dietz non possono produrre correttamente il collagene^[6]. Il collagene è la principale proteina strutturale che dà alla pelle la sua forza ed elasticità. Senza un collagene che funziona correttamente, la pelle diventa sottile, traslucida e facilmente danneggiabile. Quando si verificano lesioni, il processo di guarigione anomalo produce cicatrici atipiche^[1].

La membrana che circonda il cervello e il midollo spinale, chiamata dura, può anche essere colpita dal tessuto connettivo indebolito. In alcuni individui, questa membrana si allunga e si allarga, creando l’ectasia durale^[1]. Allo stesso modo, i punti deboli nei muscoli della parete addominale possono consentire agli organi di spingere attraverso, formando ernie^[5].

I problemi del sistema immunitario associati alla sindrome di Loeys-Dietz sembrano anche essere collegati alla segnalazione anomala di TGF-β. Questa via svolge ruoli importanti nella regolazione delle risposte immunitarie, e quando funziona in modo anomalo, gli individui diventano più inclini alle reazioni allergiche e alle condizioni infiammatorie^[5]. Questo spiega perché molte persone con la sindrome sviluppano allergie alimentari, asma, eczema e malattia infiammatoria intestinale.

La gravità di questi cambiamenti fisiopatologici varia enormemente tra gli individui, anche tra i membri della famiglia che portano la stessa mutazione genetica^[5]. Gli scienziati non comprendono ancora completamente perché alcune persone sviluppino complicazioni gravi mentre altre con la stessa mutazione abbiano sintomi lievi. Questa variabilità suggerisce che altri fattori genetici o influenze ambientali potrebbero modificare il modo in cui la mutazione primaria influisce sul corpo, anche se questi fattori modificanti non sono stati ancora chiaramente identificati.

Trattamento

Gli obiettivi della cura nella sindrome di Loeys-Dietz

Quando una persona riceve una diagnosi di sindrome di Loeys-Dietz, l’attenzione delle cure si concentra immediatamente sulla gestione di una condizione che può colpire molte parti del corpo in modi imprevedibili. Gli obiettivi principali del trattamento si focalizzano sulla prevenzione delle complicanze potenzialmente mortali, in particolare quelle che coinvolgono il cuore e i vasi sanguigni, affrontando anche i problemi scheletrici, gestendo il dolore e sostenendo la qualità di vita complessiva. Poiché questa sindrome può manifestarsi in modo diverso anche tra membri della stessa famiglia, i piani di trattamento devono essere altamente personalizzati e adattati alle esigenze e ai sintomi specifici di ciascuna persona.^[1]^[5]

L’assistenza medica per la sindrome di Loeys-Dietz dipende fortemente dallo stadio della malattia, dalla gravità dei sintomi e dagli organi particolarmente colpiti. Alcune persone possono avere caratteristiche lievi che richiedono solo un monitoraggio regolare, mentre altre affrontano una malattia vascolare aggressiva che richiede un intervento chirurgico precoce. La natura imprevedibile di questa condizione significa che ciò che funziona per un paziente potrebbe non essere appropriato per un altro, anche quando entrambi presentano mutazioni nello stesso gene.^[3]

⚠️ Importante

La preoccupazione più grave con la sindrome di Loeys-Dietz riguarda i vasi sanguigni, in particolare il rischio di dissecazione aortica, che può verificarsi con diametri vascolari più piccoli e in età più giovane rispetto a condizioni correlate come la sindrome di Marfan. Questo rende la diagnosi precoce e il monitoraggio medico costante assolutamente essenziali per prevenire complicanze potenzialmente fatali.

Farmaci per proteggere i vasi sanguigni

Il fondamento del trattamento medico per la sindrome di Loeys-Dietz prevede farmaci progettati per abbassare la pressione sanguigna e ridurre la frequenza cardiaca, diminuendo così lo stress posto sulle arterie e sull’aorta. Vengono comunemente prescritte due classi principali di farmaci: i bloccanti dei recettori dell’angiotensina (conosciuti come ARB) e i beta-bloccanti. Questi farmaci non curano la condizione, ma svolgono un ruolo cruciale nel rallentare la progressione della malattia vascolare e nel ridurre il rischio di rottura dell’aneurisma.^[11]^[12]

I bloccanti dei recettori dell’angiotensina includono farmaci come losartan, candesartan e irbesartan. Studi di ricerca su topi con sindrome di Loeys-Dietz hanno dimostrato che gli ARB possono diminuire il tasso di crescita degli aneurismi, il che ha portato al loro uso diffuso nei pazienti umani. Questi farmaci funzionano bloccando l’azione di un ormone che causa il restringimento dei vasi sanguigni, riducendo così la pressione sanguigna e lo stress meccanico sulle pareti vascolari.^[11]^[14]

I beta-bloccanti, tra cui atenololo, propranololo e metoprololo, rallentano la frequenza cardiaca e riducono la forza delle contrazioni del cuore. In questo modo, abbassano le onde di pressione che viaggiano attraverso le arterie con ogni battito cardiaco, fornendo una protezione aggiuntiva contro il danno vascolare. Tuttavia, una considerazione importante è che i beta-bloccanti possono peggiorare i sintomi dell’asma, cosa particolarmente rilevante poiché molte persone con sindrome di Loeys-Dietz sperimentano anche condizioni allergiche e infiammatorie.^[11]

L’obiettivo della terapia farmacologica è raggiungere quella che i medici chiamano “titolazione ottimale”—una dose personalizzata che massimizza gli effetti benefici minimizzando gli effetti collaterali. Questo richiede un’attenta regolazione e monitoraggio da parte dei professionisti sanitari. È importante notare che questi farmaci dovrebbero generalmente essere continuati anche dopo la chirurgia vascolare, poiché forniscono una protezione continua per tutte le arterie in tutto il corpo, non solo per quelle che sono state riparate.^[14]

Durante la gravidanza si applicano considerazioni speciali. I bloccanti dei recettori dell’angiotensina possono causare complicanze gravi per il feto in via di sviluppo e devono essere sospesi. Le donne incinte o che pianificano una gravidanza vengono tipicamente passate ai beta-bloccanti. Il momento di questa transizione dovrebbe essere una decisione individualizzata presa con il team medico, avvenendo durante il periodo preconcezionale o una volta confermata la gravidanza.^[11]

Farmaci da evitare

Alcuni farmaci dovrebbero generalmente essere evitati nelle persone con sindrome di Loeys-Dietz perché possono aumentare lo stress sui vasi sanguigni. I vasocostrittori—farmaci che causano il restringimento dei vasi sanguigni—possono aumentare la pressione sanguigna pericolosamente. Stimolanti e decongestionanti rientrano in questa categoria e dovrebbero essere usati con estrema cautela o per niente. Gli antibiotici fluorochinolonici sono stati associati a un aumentato rischio di problemi aortici e vengono tipicamente evitati quando sono disponibili antibiotici alternativi.^[11]

Sorveglianza imaging regolare

Uno dei componenti più critici nella gestione della sindrome di Loeys-Dietz è l’imaging regolare per rilevare e monitorare aneurismi e dissecazioni. Poiché gli aneurismi spesso non causano sintomi finché non si rompono, l’imaging funge da sistema di allerta precoce che consente ai medici di intervenire prima che si verifichino complicanze catastrofiche.^[14]

L’aorta dovrebbe essere visualizzata annualmente utilizzando l’ecocardiografia, un tipo di ecografia che crea immagini del cuore e del principale vaso sanguigno ad esso collegato. Per una visualizzazione più dettagliata delle arterie in tutto il corpo, dalla testa al bacino, i medici tipicamente utilizzano l’angiografia a risonanza magnetica (angio-RM) o l’angiografia tomografica computerizzata (angio-TC). Queste tecniche di imaging avanzate permettono la misurazione delle dimensioni delle arterie e la rilevazione di torsioni o tortuosità anomale, caratteristiche della sindrome di Loeys-Dietz.^[14]

Interventi chirurgici

La chirurgia svolge un ruolo vitale nella prevenzione delle complicanze potenzialmente mortali della sindrome di Loeys-Dietz. La procedura chirurgica più comune prevede la riparazione o la sostituzione della radice aortica—la sezione dell’aorta che si collega al cuore. Una considerazione importante specifica per la sindrome di Loeys-Dietz è che la dissecazione aortica può verificarsi con diametri aortici più piccoli rispetto a condizioni correlate come la sindrome di Marfan, il che spesso porta a raccomandazioni chirurgiche più precoci e aggressive.^[5]^[12]

Oltre alla chirurgia vascolare, potrebbero essere necessari interventi ortopedici per affrontare problemi scheletrici. La chirurgia di fusione spinale può correggere la scoliosi grave, mentre la fissazione chirurgica dell’instabilità della colonna cervicale può essere necessaria per prevenire danni al midollo spinale. Altre procedure comuni includono la riparazione delle deformità della parete toracica (petto escavato o carenato), il trattamento del piede torto e la stabilizzazione delle articolazioni instabili. Tuttavia, le ernie tendono a recidivare dopo la riparazione chirurgica nelle persone con sindrome di Loeys-Dietz, quindi i chirurghi spesso utilizzano una rete di supporto durante le operazioni per le ernie per minimizzare il rischio di recidiva.^[5]^[13]

Gestione di altre manifestazioni

Il trattamento per le caratteristiche craniofacciali come la palatoschisi e la craniosinostosi (fusione precoce delle ossa del cranio) è gestito al meglio da un team craniofacciale specializzato. Gli oftalmologi gestiscono i problemi oculari tra cui la miopia, i disturbi dei muscoli oculari e il distacco della retina, che richiede un trattamento tempestivo per prevenire la perdita permanente della vista.^[5]

Le manifestazioni allergiche e infiammatorie sono comuni nella sindrome di Loeys-Dietz, tra cui allergie alimentari, allergie ambientali, asma, eczema e malattie infiammatorie intestinali. Vengono utilizzati trattamenti standard per queste condizioni, con la considerazione del rinvio ad allergologi o gastroenterologi quando i sintomi sono gravi. Gli antistaminici possono far parte del regime farmacologico regolare per molti pazienti.^[5]^[11]

La gestione del dolore merita un’attenzione speciale perché il dolore cronico influisce significativamente sulla qualità della vita. Una corretta gestione del dolore comporta l’identificazione della fonte del dolore, la costruzione di un team multidisciplinare e l’implementazione di una combinazione di strategie tra cui educazione del paziente, terapia fisica, psicoterapia e terapia farmacologica. I fisioterapisti e i terapisti occupazionali aiutano i pazienti a proteggere le loro articolazioni ed esercitarsi correttamente, cosa particolarmente importante per coloro con ipermobilità.^[16]

Diagnostica

Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica

Se voi o un vostro familiare presentate determinate caratteristiche fisiche o sintomi che potrebbero indicare la sindrome di Loeys-Dietz, è importante cercare una valutazione medica anche se i sintomi sembrano lievi. Poiché questa condizione può portare a complicazioni gravi e potenzialmente fatali, in particolare a carico dei vasi sanguigni, la diagnosi precoce consente di adottare misure preventive e un monitoraggio appropriato che possono fare una differenza significativa sui risultati.^[1]

Diversi segni dovrebbero spingervi a prendere in considerazione una valutazione per la sindrome di Loeys-Dietz. Questi includono occhi molto distanziati, un’ugola divisa o insolitamente larga (il piccolo pezzo di tessuto che pende nella parte posteriore della gola), flessibilità insolita delle articolazioni, oppure una storia familiare di problemi cardiaci o vascolari inspiegabili. I bambini nati con determinati difetti cardiaci, piede torto o fusione precoce delle ossa del cranio potrebbero anche beneficiare di una valutazione.^[2]^[3]

⚠️ Importante

Le preoccupazioni più serie con la sindrome di Loeys-Dietz sono i problemi vascolari come gli aneurismi e le dissecazioni arteriose, che possono verificarsi anche in individui che non hanno evidenti caratteristiche fisiche esterne. Alcune persone con la condizione possono apparire completamente indenni nonostante portino la mutazione genetica, eppure richiedono ancora un monitoraggio continuo perché caratteristiche importanti come l’ingrossamento aortico possono comparire più tardi nella vita.^[15]

Metodi diagnostici

Diagnosticare la sindrome di Loeys-Dietz può essere impegnativo perché i sintomi variano ampiamente e la condizione condivide caratteristiche con diversi altri disturbi del tessuto connettivo, in particolare la sindrome di Marfan. Prima che la sindrome di Loeys-Dietz fosse identificata e caratterizzata dai dottori Bart Loeys e Hal Dietz nel 2005, molte persone con questa condizione erano erroneamente diagnosticate con la sindrome di Marfan. Oggi, i medici utilizzano una combinazione di esame clinico, test di imaging e analisi genetica per raggiungere una diagnosi accurata.^[3]^[4]

Il processo diagnostico inizia tipicamente con un esame fisico completo e una revisione della storia medica. Il vostro medico cercherà le quattro caratteristiche principali che suggeriscono la sindrome di Loeys-Dietz: aneurismi (allargamento o stiramento delle arterie), tortuosità arteriosa (vasi sanguigni che si attorcigliano o si avvolgono a spirale), ipertelorismo (occhi molto distanziati) e un’ugola divisa o larga.^[4]^[8]

Gli studi di imaging svolgono un ruolo cruciale nella diagnosi. Un ecocardiogramma, che è un tipo di ecografia del cuore, è comunemente utilizzato per esaminare la radice aortica e cercare l’ingrossamento. Imaging più dettagliato dei vasi sanguigni in tutto il corpo può essere eseguito utilizzando la risonanza magnetica (RM) o la tomografia computerizzata (TC). Questi test possono rivelare aneurismi in varie arterie e mostrare il caratteristico schema di torsione dei vasi sanguigni spesso visto nella sindrome di Loeys-Dietz.^[12]^[14]

Il test genetico è il modo più definitivo per confermare una diagnosi di sindrome di Loeys-Dietz. Questo comporta l’analisi di un campione di sangue per cercare mutazioni in geni specifici noti per causare la condizione: TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2, TGFB3, SMAD2 e IPO8. Trovare una mutazione genetica è particolarmente utile perché conferma la diagnosi anche nelle persone che hanno caratteristiche fisiche lievi o poche.^[1]^[5]

Prognosi e vita con la malattia

Comprendere la prognosi

La prognosi per le persone con sindrome di Loeys-Dietz è migliorata significativamente nel corso degli anni, in particolare grazie ai progressi nella gestione medica e nelle tecniche chirurgiche. In passato si riteneva che l’aspettativa di vita per le persone con sindrome di Loeys-Dietz fosse di circa 30-40 anni. Tuttavia, con i trattamenti progressivi che includono farmaci come il losartan e interventi chirurgici tempestivi, gli individui possono ora raggiungere un’aspettativa di vita completa con un’adeguata attenzione medica e un monitoraggio regolare attraverso esami di imaging.^[6]

La preoccupazione più critica nella sindrome di Loeys-Dietz riguarda il sistema cardiovascolare, in particolare l’aorta. L’aorta può indebolirsi e dilatarsi, formando un rigonfiamento noto come aneurisma. In alcuni casi, gli strati della parete arteriosa possono lacerarsi improvvisamente, un evento potenzialmente fatale chiamato dissecazione aortica. Queste complicazioni possono verificarsi in età più giovane e con diametri arteriosi più piccoli rispetto a condizioni simili come la sindrome di Marfan, rendendo la diagnosi precoce e la gestione proattiva particolarmente importanti.^[5]

La chiave per un esito favorevole risiede in diversi fattori: ricevere una diagnosi accurata il prima possibile, stabilire un rapporto di cura con un team medico multidisciplinare esperto in disturbi del tessuto connettivo, mantenere una sorveglianza regolare del sistema cardiovascolare attraverso l’imaging, assumere i farmaci prescritti in modo costante e sottoporsi a riparazione chirurgica quando raccomandato dagli specialisti.^[5]

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con la sindrome di Loeys-Dietz influenza molti aspetti della vita quotidiana, dalle attività fisiche al benessere emotivo, alle relazioni sociali, al lavoro e al tempo libero. L’attività fisica richiede un’attenta considerazione. Sebbene l’esercizio sia generalmente benefico per la salute cardiovascolare e il benessere generale, le persone con sindrome di Loeys-Dietz devono evitare attività che creano picchi improvvisi della pressione sanguigna o mettono eccessivo sforzo sull’aorta e altre arterie. Gli sport di contatto come il calcio, il rugby o le arti marziali sono tipicamente vietati a causa del rischio di trauma. Il sollevamento pesi e le attività che comportano sforzo possono aumentare pericolosamente la pressione all’interno delle arterie.^[12]

Molti medici raccomandano attività aerobiche di intensità bassa o moderata come camminare, nuotare o andare in bicicletta, che possono essere praticate in sicurezza con le appropriate precauzioni. Alcune persone con sindrome di Loeys-Dietz hanno viaggiato con successo in tutto il mondo e mantenuto stili di vita attivi, dimostrando che la condizione, pur richiedendo modifiche, non significa necessariamente una vita sedentaria.^[21]

Il dolore è un problema significativo per molte persone con sindrome di Loeys-Dietz e può influenzare profondamente la qualità della vita. Il dolore cronico può derivare da problemi articolari, anomalie scheletriche o altri problemi muscoloscheletrici. Una gestione efficace del dolore spesso richiede un approccio multidisciplinare che coinvolge fisioterapia, terapia occupazionale, supporto psicologico e talvolta farmaci.^[16]

L’impatto emotivo e psicologico di vivere con una condizione genetica grave non può essere sottovalutato. Molte persone sperimentano ansia riguardo alle potenziali complicazioni, in particolare la possibilità di dissecazione aortica. Il supporto per la salute mentale dovrebbe essere considerato una parte integrante della cura per la sindrome di Loeys-Dietz. Connettersi con altri che hanno la condizione attraverso gruppi di supporto può aiutare a ridurre i sentimenti di isolamento.^[16]^[20]

Studi clinici

Attualmente è in corso uno studio clinico che valuta l’efficacia del valsartan nel rallentare la dilatazione aortica nei pazienti giovani con sindrome di Loeys-Dietz e altre sindromi correlate. Lo studio si concentra sugli effetti del farmaco valsartan in bambini e giovani adulti che presentano determinate condizioni genetiche che colpiscono l’aorta.^[29]

Lo scopo dello studio è valutare se il valsartan possa aiutare a rallentare l’ingrandimento dell’aorta in questi pazienti. I partecipanti riceveranno valsartan o un placebo per un periodo fino a 36 mesi. Il valsartan è un farmaco appartenente alla classe degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARB), comunemente utilizzato per trattare l’ipertensione arteriosa e l’insufficienza cardiaca.^[29]

I criteri di inclusione principali includono età compresa tra 1 e 39 anni, diagnosi di una sindrome classificata nel gruppo HTAD (malattie ereditarie dell’aorta toracica) che include la sindrome di Loeys-Dietz, e dilatazione della radice aortica. Lo studio è previsto per durare fino al 31 maggio 2027 e mira a fornire informazioni preziose sul fatto che il valsartan possa essere un’opzione terapeutica efficace per gestire l’ingrossamento aortico in queste condizioni genetiche.^[29]

Per i pazienti e le famiglie interessate, è importante consultare il proprio medico specialista per valutare l’idoneità alla partecipazione e discutere i potenziali benefici e rischi associati allo studio clinico. La Loeys-Dietz Syndrome Foundation mantiene informazioni sugli studi di ricerca che cercano partecipanti e fornisce risorse per le famiglie interessate alla partecipazione alla ricerca.^[10]