Sindrome dell’artrite piogenica sterile, pioderma gangrenoso e acne

La sindrome dell’artrite piogenica sterile, pioderma gangrenoso e acne—conosciuta come sindrome PAPA—è una rara condizione ereditaria che causa infiammazione articolare dolorosa, gravi ulcere cutanee e acne problematica, spesso con esordio nella prima infanzia e con evoluzione nel corso della vita.

Indice dei contenuti

• Comprendere la Sindrome PAPA
• Quanto è Comune la Sindrome PAPA?
• Cause della Sindrome PAPA
• Come si Trasmette la Sindrome PAPA
• Sintomi Principali della Sindrome PAPA
• Epidemiologia della Sindrome PAPA
• Fattori di Rischio
• Strategie di Prevenzione
• Fisiopatologia: Come la Malattia Influenza il Corpo
• Diagnosi della Sindrome PAPA
• Trattamento della Sindrome PAPA
• Prognosi e Vita con la Sindrome PAPA
• Studi Clinici in Corso

Comprendere la Sindrome PAPA

La sindrome PAPA è una malattia genetica rara che colpisce principalmente le articolazioni e la pelle. Il nome deriva dalle tre caratteristiche principali della condizione: artrite piogenica (infiammazione articolare dolorosa che sembra essere infetta ma in realtà non contiene batteri), pioderma gangrenoso (grandi ulcere cutanee dolorose) e acne grave. Questa condizione è considerata una malattia autoinfiammatoria, il che significa che il sistema immunitario del corpo attacca erroneamente i propri tessuti sani, causando infiammazione senza che sia presente alcuna infezione.^[1]

La condizione inizia tipicamente nella prima infanzia con l’artrite, mentre i problemi cutanei di solito diventano più evidenti durante l’adolescenza e possono continuare nell’età adulta. Non tutte le persone con sindrome PAPA manifestano tutti e tre i sintomi contemporaneamente, e la gravità può variare significativamente da persona a persona, anche all’interno della stessa famiglia.^[2]

ORPHA:69126
M02.3
Sindrome PAPA

Quanto è Comune la Sindrome PAPA?

La sindrome PAPA è estremamente rara. Secondo la letteratura medica disponibile, solo 34 pazienti provenienti da cinque famiglie in tutto il mondo erano stati documentati fino ai rapporti più recenti. Queste famiglie erano localizzate negli Stati Uniti, in Italia, nei Paesi Bassi e in Nuova Zelanda.^[3] Tuttavia, gli esperti ritengono che il numero effettivo di casi possa essere più alto, poiché la condizione può essere difficile da diagnosticare e potrebbe essere sottostimata nella popolazione generale.^[2]

La sindrome colpisce maschi e femmine in modo uguale, non mostrando preferenze per nessuno dei due sessi. La malattia di solito compare durante l’infanzia, con i problemi articolari che tipicamente rappresentano il primo segno, seguiti dalle manifestazioni cutanee più avanti nella vita.^[2]

Cause della Sindrome PAPA

La sindrome PAPA è causata da mutazioni in un gene chiamato PSTPIP1, precedentemente conosciuto come gene CD2 binding protein 1. Questo gene fornisce le istruzioni per produrre una proteina che svolge un ruolo importante nella regolazione della risposta infiammatoria del corpo.^[2] Quando si verificano mutazioni in questo gene, la funzione della proteina cambia, portando a un’infiammazione anomala in tutto il corpo.

Il gene PSTPIP1 si trova sul cromosoma 15. Gli scienziati hanno identificato che solo due mutazioni specifiche in questo gene sono responsabili dei casi noti di sindrome PAPA. Ricerche recenti hanno dimostrato che la proteina PSTPIP1 si lega a un’altra proteina chiamata pirina, che è codificata dal gene MEFV. Le mutazioni nel gene MEFV causano una diversa condizione chiamata Febbre Mediterranea Familiare. Nella sindrome PAPA, la proteina PSTPIP1 mutata mostra un legame aumentato con la pirina, il che contribuisce all’infiammazione eccessiva osservata nella malattia.^[3]

Questo difetto genetico causa il malfunzionamento della proteina in modi che influenzano la regolazione dell’infiammazione. La proteina PSTPIP1 fa parte di una via infiammatoria che è coinvolta anche in altre condizioni autoinfiammatorie, il che spiega perché la sindrome PAPA condivide alcune caratteristiche con malattie come la febbre mediterranea familiare e altre sindromi febbrili periodiche.^[4]

Come si Trasmette la Sindrome PAPA

La sindrome PAPA segue un modello di ereditarietà autosomica dominante. Ciò significa che solo una copia del gene mutato—ereditata da un genitore—è sufficiente per causare la condizione. Il modello di ereditarietà non è legato al sesso, quindi sia maschi che femmine possono ereditare e trasmettere la condizione in modo uguale.^[2]

Nelle famiglie con sindrome PAPA, un genitore tipicamente mostra almeno alcuni sintomi della malattia. Di solito, più di un individuo affetto può essere osservato in una singola famiglia, con persone colpite che compaiono in ogni generazione. Quando qualcuno con sindrome PAPA pianifica di avere figli, c’è una probabilità del 50 percento ad ogni gravidanza che il bambino erediti il gene mutato e sviluppi la sindrome PAPA.^[2]

È importante comprendere che il genitore che porta la mutazione potrebbe non manifestare tutti i sintomi della malattia. Questo perché la sindrome PAPA mostra quella che i medici chiamano penetranza variabile ed espressività variabile. La penetranza variabile significa che non tutti coloro che ereditano la mutazione svilupperanno sintomi evidenti. L’espressività variabile significa che i sintomi possono variare ampiamente in gravità, anche tra membri della famiglia che portano la stessa mutazione genetica.^[2]

Un bambino eredita la malattia da un genitore che porta una mutazione nel gene PSTPIP1. La malattia non può essere prevenuta, ma i sintomi possono essere gestiti e trattati con cure mediche appropriate.^[2]

Sintomi Principali della Sindrome PAPA

I tre sintomi principali che caratterizzano la sindrome PAPA sono artrite, pioderma gangrenoso e acne. Tuttavia, è raro che tutti e tre siano presenti nello stesso paziente contemporaneamente. I sintomi tipicamente compaiono in diverse fasi della vita e possono cambiare nel tempo, di solito migliorando man mano che una persona invecchia.^[2]

Artrite

L’artrite è solitamente il primo sintomo a comparire ed è considerata la caratteristica predominante della sindrome PAPA. Il primo episodio si verifica tipicamente tra 1 e 10 anni di età, durante la prima infanzia. L’artrite di solito coinvolge un’articolazione alla volta, colpendo più comunemente articolazioni grandi come il gomito, il ginocchio o la caviglia.^[2]

L’articolazione colpita diventa gonfia, dolorosa e arrossata. L’aspetto clinico assomiglia molto all’artrite settica, che è un’infiammazione articolare causata dalla presenza di batteri. Infatti, il liquido all’interno dell’articolazione colpita appare purulento (contenente pus) con un accumulo significativo di neutrofili (un tipo di globuli bianchi), ma le colture sono invariabilmente negative, il che significa che non sono effettivamente presenti batteri. Questo è il motivo per cui la condizione è chiamata “artrite piogenica sterile”—sembra infetta ma non lo è.^[3]

Gli episodi di artrite si verificano spesso dopo un trauma minore all’articolazione, anche se possono verificarsi spontaneamente senza alcun fattore scatenante evidente. L’artrite nella sindrome PAPA può essere piuttosto distruttiva nel tempo. Senza un trattamento adeguato, episodi ripetuti possono causare danni alla cartilagine articolare e all’osso circostante. Nei casi gravi, possono essere necessarie sostituzioni articolari multiple. Fortunatamente, con le migliori opzioni di trattamento disponibili oggi, la speranza è che questo danno possa essere limitato o prevenuto nei casi diagnosticati di recente.^[4]

Pioderma Gangrenoso

Il pioderma gangrenoso consiste in grandi lesioni cutanee ulcerative che di solito hanno un’insorgenza più tardiva rispetto all’artrite. Queste lesioni appaiono spesso sulle gambe, anche se possono verificarsi altrove sul corpo. Le ulcere si presentano come piaghe che guariscono male con bordi distinti, sollevati e sottominati.^[2]

Una caratteristica importante del pioderma gangrenoso nella sindrome PAPA è un fenomeno chiamato patergia. La patergia si riferisce alla tendenza delle ulcere a svilupparsi nei siti di lesione. Ci sono rapporti documentati di lesioni che si sviluppano nel sito di una ferita da sostituzione articolare, dove è stata inserita una linea venosa centrale, o nei siti di inserimento di flebo endovenose. Ciò significa che anche lesioni minori o procedure mediche possono scatenare la formazione di queste ulcere dolorose.^[4]

Il pioderma gangrenoso è variabilmente espresso nella sindrome PAPA, il che significa che non è sempre presente in tutti gli individui con la malattia. Alcuni pazienti possono sperimentare ulcerazione grave, mentre altri possono avere ulcere cutanee minime o assenti.^[4]

Acne

L’acne colpisce la maggior parte degli individui con sindrome PAPA, anche se la gravità varia considerevolmente da persona a persona. L’acne di solito compare durante l’adolescenza e può persistere nell’età adulta. Tipicamente coinvolge il viso e il tronco, ed è caratterizzata come acne cistica grave o acne nodulo-cistica. Questo tipo di acne forma noduli profondi e dolorosi sotto la pelle piuttosto che semplici brufoli superficiali.^[2]

Se non trattata, l’acne cistica grave provoca cicatrici permanenti. Come gli altri sintomi della sindrome PAPA, gli episodi di acne sono spesso precipitati da lesioni minori alla pelle.^[2]

Caratteristiche Meno Comuni

Oltre ai tre sintomi principali, la sindrome PAPA è stata associata ad altre caratteristiche meno comuni. Queste includono diabete mellito insulino-dipendente ad esordio adulto, presenza di proteine nelle urine (proteinuria) e formazione di ascessi nei siti dove vengono effettuate le iniezioni. La formazione di ascessi è un altro esempio di patergia—la tendenza all’infiammazione nei siti di lesione.^[3]

• Articolazioni (gomiti, ginocchia, caviglie)
• Pelle (gambe, viso, tronco)
• Tessuto sinoviale

Epidemiologia della Sindrome PAPA

Come già menzionato, la sindrome PAPA è una delle malattie genetiche più rare conosciute. Con solo 34 pazienti documentati in cinque famiglie a livello mondiale, rappresenta un esempio estremo di condizione ultra-rara. La distribuzione geografica dei casi noti—Stati Uniti, Italia, Paesi Bassi e Nuova Zelanda—suggerisce che la malattia non è limitata a una specifica popolazione etnica o geografica, ma può verificarsi in diverse popolazioni.^[3]

Non ci sono differenze nella frequenza tra maschi e femmine, il che è coerente con il modello di ereditarietà autosomica dominante della condizione. Entrambi i sessi hanno la stessa probabilità di essere colpiti se ereditano la mutazione genetica. L’età di insorgenza dei primi sintomi è tipicamente nella prima infanzia, con la maggior parte dei pazienti che manifestano artrite prima dei 10 anni di età.^[2]

Gli esperti sospettano che il numero reale di casi possa essere maggiore di quello documentato, poiché molte persone con sintomi lievi o atipici potrebbero non ricevere mai una diagnosi corretta. La rarità della condizione, combinata con la variabilità dei sintomi e la somiglianza con altre malattie più comuni, rende probabile che alcuni casi rimangano non diagnosticati o vengano erroneamente diagnosticati come altre condizioni.^[2]

Fattori di Rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare la sindrome PAPA è avere un genitore che porta la mutazione nel gene PSTPIP1. Poiché la condizione segue un’ereditarietà autosomica dominante, ogni figlio di un genitore affetto ha una probabilità del 50 percento di ereditare la mutazione e potenzialmente sviluppare la malattia.^[2]

Una volta che una persona ha la sindrome PAPA, ci sono fattori che possono aumentare il rischio di riacutizzazioni o peggioramento dei sintomi. Il trauma fisico è il fattore di rischio più significativo per le riacutizzazioni, a causa del fenomeno della patergia. Anche lesioni minori alle articolazioni o alla pelle possono scatenare episodi di infiammazione. Questo significa che attività che comportano un rischio maggiore di lesioni—come sport di contatto, lavori fisici pesanti o anche procedure mediche invasive—possono aumentare la probabilità di riacutizzazioni della malattia.^[4]

Gli interventi chirurgici e le procedure mediche rappresentano un rischio particolare per i pazienti con sindrome PAPA. Ci sono casi documentati di pioderma gangrenoso che si sviluppa nei siti chirurgici, inclusi siti di sostituzione articolare e dove sono state inserite linee venose centrali. Questo significa che qualsiasi procedura che comporta tagli o punture della pelle deve essere attentamente considerata e i medici dovrebbero essere informati della diagnosi di PAPA del paziente prima di qualsiasi intervento.^[4]

È importante notare che, a causa della penetranza e dell’espressività variabili, non tutti coloro che ereditano la mutazione genetica svilupperanno sintomi gravi. Alcuni individui possono avere solo manifestazioni lievi della malattia, mentre altri nella stessa famiglia possono essere gravemente colpiti. I fattori che determinano questa variabilità non sono completamente compresi, ma probabilmente coinvolgono altri geni modificatori e fattori ambientali.^[2]

Strategie di Prevenzione

Poiché la sindrome PAPA è una condizione genetica causata da mutazioni presenti dalla nascita, la malattia stessa non può essere prevenuta. Tuttavia, comprendere la condizione e prendere precauzioni appropriate può aiutare a prevenire o minimizzare le riacutizzazioni dei sintomi e le complicazioni.^[2]

Una strategia preventiva chiave implica essere cauti riguardo alle attività che potrebbero causare traumi articolari o cutanei, poiché lesioni minori spesso scatenano episodi di artrite o ulcere cutanee a causa della patergia. Questo non significa evitare tutta l’attività fisica, ma piuttosto essere consapevoli e prendere precauzioni appropriate durante lo sport e le attività quotidiane. Ad esempio, utilizzare equipaggiamento protettivo durante lo sport, evitare attività ad alto rischio di lesioni quando possibile, e trattare prontamente eventuali tagli o abrasioni può aiutare a ridurre il rischio di riacutizzazioni.

Per gli individui con sindrome PAPA o quelli con una storia familiare della condizione che stanno pianificando di avere figli, la consulenza genetica può fornire informazioni preziose. Un consulente genetico può spiegare il modello di ereditarietà, discutere il rischio del 50 percento di trasmettere la condizione ai figli ed esplorare le opzioni disponibili. Tuttavia, è importante ricordare che anche se un bambino eredita la mutazione genetica, la gravità dei sintomi può variare notevolmente a causa dell’espressività e della penetranza variabili.^[2]

Prima di qualsiasi procedura medica, chirurgia o anche vaccinazioni di routine, è essenziale informare tutti gli operatori sanitari della diagnosi di PAPA. Questo permette loro di prendere precauzioni appropriate per minimizzare il rischio di patergia e pianificare la gestione di eventuali complicazioni che potrebbero sorgere. In alcuni casi, potrebbe essere necessario aumentare temporaneamente i farmaci anti-infiammatori prima e dopo le procedure per prevenire le riacutizzazioni.

Mentre la malattia non può essere prevenuta, la diagnosi precoce e il trattamento appropriato possono aiutare a gestire i sintomi, prevenire le complicazioni e migliorare la qualità della vita. Il follow-up regolare con operatori sanitari che hanno familiarità con la sindrome PAPA è importante per monitorare la condizione e adattare il trattamento secondo necessità. Riconoscere precocemente i segni di una riacutizzazione imminente e intervenire prontamente può aiutare a prevenire danni articolari permanenti e cicatrici cutanee gravi.

Fisiopatologia: Come la Malattia Influenza il Corpo

La sindrome PAPA causa risposte infiammatorie anomale nel corpo, colpendo principalmente le articolazioni e la pelle. Il problema sottostante coinvolge la regolazione dell’infiammazione da parte del sistema immunitario. In un sistema immunitario sano, l’infiammazione è una risposta controllata all’infezione o alla lesione che aiuta a proteggere il corpo. Nella sindrome PAPA, tuttavia, la mutazione genetica causa la disregolazione della risposta infiammatoria.^[2]

La proteina PSTPIP1 mutata non riesce a regolare adeguatamente l’infiammazione, portando a un accumulo eccessivo di neutrofili nei tessuti colpiti. I neutrofili sono un tipo di globuli bianchi che normalmente aiutano a combattere le infezioni rilasciando sostanze chimiche che uccidono i batteri. Nella sindrome PAPA, i neutrofili si accumulano nelle articolazioni e nella pelle anche quando non è presente alcuna infezione, causando infiammazione e danno tissutale.^[3]

Nelle articolazioni, questo accumulo di neutrofili crea un aspetto purulento (simile al pus) nel liquido sinoviale (il liquido che lubrifica le articolazioni). Il tessuto articolare colpito, chiamato sinovia, mostra un’infiammazione prominente con un gran numero di neutrofili quando esaminato al microscopio. Nonostante questo aspetto di infezione, le colture batteriche rimangono negative perché non ci sono batteri che causano effettivamente il problema. Nel tempo, episodi infiammatori ripetuti possono danneggiare la cartilagine che ammortizza le articolazioni e il tessuto osseo che circonda l’articolazione.^[3]

Nella pelle, le biopsie delle lesioni di pioderma gangrenoso mostrano ulcerazione superficiale con infiammazione neutrofila. Il tessuto cutaneo presenta un’infiammazione prominente con una predominanza di neutrofili. Le biopsie delle lesioni di acne mostrano modelli infiammatori simili. Il fenomeno della patergia—dove le lesioni scatenano nuove lesioni—riflette la risposta infiammatoria esagerata anche a traumi minori.^[4]

Ricerche recenti hanno rivelato che la proteina PSTPIP1 interagisce con la pirina, un’altra proteina coinvolta nella regolazione dell’infiammazione. Nella sindrome PAPA, la proteina PSTPIP1 mutata mostra un legame aumentato con la pirina. Si pensa che questa interazione anomala contribuisca all’infiammazione eccessiva caratteristica della malattia. La comprensione di questo meccanismo ha aiutato i ricercatori a sviluppare trattamenti mirati che affrontano aspetti specifici della via infiammatoria.^[3]

A livello molecolare, la proteina PSTPIP1 normalmente funziona come un regolatore che mantiene l’infiammazione sotto controllo. Quando la proteina è mutata, perde parte di questa capacità regolatrice, permettendo all’infiammazione di procedere senza controllo. Il legame aumentato con la pirina amplifica ulteriormente questa disregolazione, creando un ciclo di infiammazione eccessiva che caratterizza la sindrome PAPA.

La sindrome PAPA è considerata una malattia autolimitante, il che significa che in alcuni casi i sintomi possono migliorare nel tempo senza intervento. Tuttavia, anche se la malattia può eventualmente stabilizzarsi o migliorare, può portare a grave distruzione articolare e cicatrici prima che ciò accada, motivo per cui il trattamento appropriato è importante. La comprensione dei meccanismi fisiopatologici sottostanti ha permesso lo sviluppo di terapie più mirate che possono aiutare a controllare l’infiammazione e prevenire danni permanenti ai tessuti.^[3]

Diagnosi della Sindrome PAPA

La diagnosi della sindrome PAPA può essere difficile perché non esiste un singolo esame che confermi la condizione, e i suoi sintomi spesso assomigliano ad altre malattie. Questo raro disturbo genetico richiede un’attenta valutazione medica, l’analisi della storia familiare e talvolta test genetici per raggiungere una diagnosi corretta.

Chi dovrebbe sottoporsi agli accertamenti diagnostici

Se voi o vostro figlio avete episodi ripetuti di gonfiore articolare doloroso che sembrano un’infezione ma non rispondono agli antibiotici, è importante considerare la possibilità della sindrome PAPA e richiedere una valutazione medica specialistica. Questa condizione inizia tipicamente nella prima infanzia, con il primo episodio di artrite che si verifica tra 1 e 10 anni di età, anche se il quadro completo della malattia potrebbe non diventare chiaro fino a più tardi.^[1]

I genitori dovrebbero essere particolarmente attenti se il loro bambino sviluppa problemi articolari insieme a problemi cutanei insoliti, specialmente se c’è una storia familiare di sintomi simili. Poiché la sindrome PAPA viene ereditata con modalità autosomica dominante—il che significa che può essere trasmessa da un genitore al figlio con una probabilità del 50%—conoscere la storia medica della propria famiglia è fondamentale.^[2]

Metodi diagnostici

La diagnosi della sindrome PAPA richiede un approccio attento perché nessun singolo test può confermare definitivamente la condizione. Invece, i medici devono mettere insieme informazioni provenienti dai sintomi clinici, dalla storia familiare, dagli esami di laboratorio e talvolta dall’analisi genetica.

Il processo diagnostico inizia tipicamente con un esame medico approfondito e una discussione dettagliata dei sintomi. I medici cercano il pattern caratteristico della malattia: episodi ricorrenti di artrite che di solito colpiscono un’articolazione alla volta, con l’articolazione che diventa gonfia, dolorosa e rossa. Un indizio importante è che questi episodi si verificano spesso dopo lesioni minori all’articolazione, ma non migliorano con il trattamento antibiotico come farebbero le infezioni batteriche.^[2]

Quando un’articolazione diventa gonfia e infiammata, i medici possono prelevare un campione di liquido dall’interno dell’articolazione. Nella sindrome PAPA, questo liquido appare purulento e contiene un grande numero di neutrofili. Tuttavia, un reperto diagnostico cruciale è che quando questo liquido viene testato per i batteri attraverso colture, i risultati sono invariabilmente negativi—non crescono batteri. Questa combinazione di liquido infiammatorio senza infezione è un segno distintivo della sindrome PAPA.^[3]

Quando i pazienti sviluppano lesioni cutanee come il pioderma gangrenoso o l’acne cistica grave, i medici possono eseguire una biopsia cutanea—prelevando un piccolo campione di tessuto cutaneo colpito per esaminarlo al microscopio. Nella sindrome PAPA, queste biopsie mostrano un’infiammazione prominente con una predominanza di globuli bianchi neutrofili.^[4]

Il modo più definitivo per confermare la sindrome PAPA è attraverso il test genetico. La sindrome PAPA è causata da mutazioni nel gene PSTPIP1. È interessante notare che solo due mutazioni specifiche in questo gene rappresentano la maggior parte dei casi noti di sindrome PAPA. Il test genetico, quando disponibile presso centri specializzati, può identificare queste mutazioni e fornire una diagnosi definitiva.^[3]

Sebbene non siano diagnostici da soli, vari esami del sangue possono supportare la diagnosi e aiutare a monitorare l’attività della malattia. I pazienti con sindrome PAPA mostrano spesso marcatori elevati di infiammazione, inclusa la proteina C-reattiva (PCR) elevata e livelli elevati di alcune proteine immunitarie.^[5]

Diagnosi differenziale

Una parte critica della diagnosi della sindrome PAPA è distinguerla da altre condizioni che possono causare sintomi simili. Le principali condizioni che i medici devono escludere includono l’artrite idiopatica giovanile, le sindromi febbrili periodiche e le infezioni batteriche. Poiché l’artrite nella sindrome PAPA assomiglia molto all’artrite settica, i medici devono escludere attentamente infezioni batteriche o da altri microbi effettive attraverso risultati di colture ripetutamente negativi.^[3]

Trattamento della Sindrome PAPA

Quando a una persona viene diagnosticata la sindrome PAPA, l’obiettivo principale del trattamento è controllare i sintomi spesso dolorosi e invalidanti che colpiscono sia le articolazioni che la pelle. Gli obiettivi principali sono ridurre l’infiammazione, prevenire danni permanenti alle articolazioni, guarire le ulcere cutanee dolorose, gestire l’acne grave e, in definitiva, migliorare la capacità della persona di svolgere le attività quotidiane senza dolore e disagio costanti.^[1][2]

Approcci terapeutici standard

La pietra angolare tradizionale del trattamento per la sindrome PAPA è stata rappresentata dai farmaci chiamati glucocorticoidi, che sono potenti farmaci antinfiammatori. I glucocorticoidi, comunemente noti come steroidi, funzionano smorzando la risposta iperattiva del sistema immunitario che causa il gonfiore articolare doloroso e le ulcere cutanee. I medici hanno riportato che sia l’artrite che le lesioni cutanee nei pazienti con sindrome PAPA a volte rispondono bene al trattamento con glucocorticoidi.^[3]

Tuttavia, i glucocorticoidi comportano una serie di potenziali effetti collaterali, specialmente quando vengono utilizzati per lunghi periodi o ad alte dosi. Questi possono includere aumento di peso, aumento del rischio di infezioni perché il sistema immunitario è soppresso, indebolimento delle ossa (chiamato osteoporosi), livelli elevati di zucchero nel sangue, cambiamenti d’umore e problemi di crescita nei bambini.^[2]

Per l’acne cistica grave che spesso si sviluppa durante l’adolescenza nelle persone con sindrome PAPA, i dermatologi possono raccomandare trattamenti standard per l’acne. Un’opzione comune sono gli antibiotici tetraciclinici orali, come la doxiciclina o la minociclina. Un altro farmaco potente utilizzato per l’acne grave è l’isotretinoina, che è derivata dalla vitamina A. L’isotretinoina funziona riducendo le ghiandole sebacee nella pelle, riducendo la produzione di sebo e aiutando a prevenire i pori ostruiti che portano all’acne cistica.^[4]

I tradizionali farmaci immunosoppressori, che sono farmaci utilizzati per trattare altre condizioni autoimmuni e infiammatorie come l’artrite reumatoide e le malattie infiammatorie intestinali, possono anche essere provati nella sindrome PAPA. Questi includono farmaci come il metotrexato, l’azatioprina o la ciclosporina.^[4]

Trattamenti emergenti

Uno degli sviluppi più promettenti nel trattamento della sindrome PAPA è stato l’uso di farmaci chiamati modificatori della risposta biologica o biologici. Questi sono farmaci sofisticati progettati per colpire parti molto specifiche del sistema immunitario che sembrano essere iperattive nelle condizioni infiammatorie.^[4]

Un gruppo di biologici che ha mostrato successo nella sindrome PAPA prende di mira una molecola chiamata fattore di necrosi tumorale, spesso abbreviato come TNF. I farmaci che bloccano il TNF includono l’etanercept, l’infliximab e l’adalimumab. Ci sono stati case report che descrivono pazienti con sindrome PAPA la cui malattia ha subito un miglioramento rapido e sostenuto dopo aver iniziato il trattamento con etanercept, uno dei farmaci inibitori del TNF.^[4][6]

Un altro approccio terapeutico estremamente promettente riguarda il targeting di una diversa molecola infiammatoria chiamata interleuchina-1, o IL-1. Un farmaco chiamato anakinra funziona bloccando l’azione dell’IL-1. L’anakinra è una versione ricombinante (prodotta in laboratorio) di una proteina che si trova naturalmente nel corpo umano chiamata antagonista del recettore dell’IL-1, che normalmente aiuta a controllare l’infiammazione impedendo all’IL-1 di inviare i suoi segnali infiammatori.^[7]

I case report hanno descritto pazienti con sindrome PAPA che sono stati trattati con anakinra e hanno sperimentato miglioramenti notevoli. Un report ha dettagliato come un paziente con gravi ulcere da pioderma gangrenoso che non guarivano e che non avevano risposto ad altri trattamenti ha mostrato una guarigione significativa dopo aver iniziato l’anakinra. Il farmaco è sembrato efficace nel trattare le riacutizzazioni della malattia quando i sintomi peggioravano improvvisamente.^[7][3]

Prognosi e Vita con la Sindrome PAPA

Prognosi

Comprendere le prospettive per la sindrome PAPA richiede il riconoscimento che si tratta di una condizione permanente con un’evoluzione che cambia nel tempo. Per le famiglie che affrontano questa diagnosi, è importante sapere che, sebbene la malattia non possa essere curata, i suoi sintomi possono essere gestiti e molte persone vedono un miglioramento con la crescita.^[1]

La prognosi varia considerevolmente da persona a persona. La sindrome PAPA è descritta come una malattia autolimitante, il che significa che i sintomi possono eventualmente diminuire da soli senza trattamento. Tuttavia, questo non significa che il percorso sia privo di sfide. La condizione può portare a gravi danni articolari se non gestita adeguatamente, in particolare nei primi anni quando l’artrite è più attiva.^[1]

Un aspetto incoraggiante è che i sintomi spesso cambiano man mano che i bambini crescono, di solito migliorando nel tempo. Il modello tipico mostra che l’artrite inizia nella prima infanzia, è più problematica durante quegli anni e poi si attenua gradualmente con la pubertà. A quel punto, le manifestazioni cutanee come l’acne grave e il pioderma gangrenoso tendono a diventare più evidenti, continuando nell’età adulta.^[1]

La gravità del danno articolare dipende in gran parte dalla rapidità con cui viene diagnosticata la condizione e dall’efficacia del trattamento. Con ripetuti episodi di artrite, le articolazioni possono danneggiarsi al punto da richiedere sostituzioni articolari multiple. Tuttavia, gli esperti medici sperano che con le migliori opzioni di trattamento oggi disponibili, comprese le terapie biologiche più recenti, questo danno possa essere limitato nelle persone diagnosticate attualmente.^[1]

Progressione naturale

Se non trattata, la sindrome PAPA segue uno schema prevedibile che inizia nella prima infanzia e si evolve attraverso diverse fasi della vita. La malattia tipicamente si manifesta per la prima volta attraverso problemi articolari. L’artrite di solito compare tra uno e dieci anni di età. Questi primi episodi di artrite hanno una caratteristica distintiva: spesso si verificano dopo lesioni minori all’articolazione, anche se possono apparire spontaneamente senza alcun fattore scatenante evidente.^[1]

Senza trattamento, questi episodi di artrite si ripresentano ripetutamente. Ogni episodio può causare danni progressivi alla cartilagine articolare e al tessuto osseo che circonda l’articolazione. Nel tempo, questa infiammazione e danno ripetuti possono portare a una grave distruzione articolare che compromette permanentemente il movimento e la funzione.^[1]

Man mano che i bambini raggiungono l’adolescenza, il focus della malattia cambia. I sintomi articolari tipicamente iniziano a diminuire intorno alla pubertà, anche se potrebbero non scomparire completamente. In questa fase, le manifestazioni cutanee diventano la preoccupazione predominante. L’acne cistica, una forma grave di acne caratterizzata da protuberanze profonde e dolorose sotto la pelle, appare e può persistere fino all’età adulta.^[1]

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con la sindrome PAPA influenza quasi ogni aspetto della vita quotidiana, dalle attività fisiche al benessere emotivo, alle interazioni sociali e a considerazioni pratiche come scuola e lavoro. L’impatto varia a seconda di quali sintomi sono più attivi in un dato momento.^[1]

Durante l’infanzia, quando l’artrite è più attiva, le limitazioni fisiche possono essere significative. Un bambino che sperimenta una riacutizzazione dell’infiammazione articolare può trovare difficile o impossibile camminare normalmente, correre, praticare sport o partecipare alle lezioni di educazione fisica. Il dolore può essere abbastanza grave da interferire con il sonno, portando a stanchezza che influenza il funzionamento diurno.^[1]

Man mano che i bambini raggiungono l’adolescenza e la giovane età adulta, l’attenzione si sposta sulla gestione dell’acne grave e del pioderma gangrenoso. Queste condizioni cutanee visibili possono influenzare profondamente l’autostima e l’immagine corporea in un momento in cui l’aspetto spesso sembra particolarmente importante.^[1]

Studi Clinici in Corso

La sindrome PAPA è una malattia genetica rara caratterizzata da una combinazione di sintomi che includono artrite, lesioni cutanee e infiammazione. Il nome è un acronimo che sta per artrite piogenica, pioderma gangrenoso e acne, che rappresentano le principali manifestazioni della condizione. La sindrome tipicamente inizia nell’infanzia con episodi di infiammazione articolare che possono portare a danni articolari nel tempo. I sintomi cutanei possono includere ulcere dolorose e acne grave, che possono essere persistenti e difficili da gestire.

Attualmente è disponibile 1 studio clinico per i pazienti affetti da questa sindrome, condotto in Italia.

Studio su Canakinumab per pazienti con sindrome PAPA

Questo studio clinico si concentra sulla sindrome PAPA, una condizione infiammatoria potenzialmente grave che può causare dolore articolare, ulcere cutanee e acne severa. Lo studio indagherà gli effetti di un farmaco chiamato canakinumab, che è una soluzione per iniezione. Il canakinumab è progettato per bloccare una proteina specifica nell’organismo che svolge un ruolo nell’infiammazione, potenzialmente contribuendo a ridurre i sintomi della sindrome PAPA.^[8]

Lo scopo di questo studio è fornire evidenze sull’efficacia del canakinumab nel trattamento della sindrome PAPA. I partecipanti allo studio riceveranno canakinumab o un placebo, che assomiglia al farmaco ma non contiene il principio attivo. Lo studio è progettato per confrontare gli effetti del canakinumab con il placebo per verificare se il farmaco può prevenire le riacutizzazioni della malattia. Lo studio sarà condotto in modalità doppio cieco, il che significa che né i partecipanti né i ricercatori sapranno chi sta ricevendo il farmaco vero o il placebo.^[8]

Criteri di inclusione principali:

• Diagnosi clinica di sindrome PAPA con una riacutizzazione attiva al momento dell’ingresso nello studio
• Presenza di una mutazione nel gene PSTPIP1, identificabile attraverso test genetici
• Per i pazienti di età pari o superiore a 18 anni, è richiesto il consenso informato scritto
• Per i pazienti di età inferiore a 18 anni, è necessario il consenso informato scritto da parte di un genitore o tutore legale
• Possono partecipare pazienti di sesso sia maschile che femminile

Farmaco sperimentale: Il canakinumab è un anticorpo monoclonale che agisce bloccando l’interleuchina-1 (IL-1), una proteina che svolge un ruolo chiave nella risposta infiammatoria dell’organismo. Viene somministrato come iniezione sottocutanea alla dose di 150 mg/ml ogni 4 settimane.^[8]

La data stimata per la conclusione dello studio è il 31 luglio 2027. Questa ricerca è importante in quanto cerca di trovare un’opzione di trattamento affidabile per gli individui affetti da sindrome PAPA, migliorando potenzialmente la loro qualità di vita.^[8]