Assenza congenita dei dotti biliari

L’assenza congenita dei dotti biliari, conosciuta anche come atresia biliare, è una condizione epatica rara e grave che colpisce i neonati, in cui i tubicini che trasportano il liquido digestivo dal fegato si bloccano o sono assenti, causando un accumulo di bile che danneggia rapidamente il fegato nei primi mesi di vita.

Indice dei contenuti

• Epidemiologia
• Cause
• Fattori di rischio
• Sintomi
• Prevenzione
• Fisiopatologia
• Diagnosi
• Prognosi e sopravvivenza
• Trattamento
• Vivere con la malattia
• Studi clinici in corso

Epidemiologia

L’atresia biliare è una condizione rara, ma rimane una delle più importanti malattie epatiche che colpiscono i neonati. Comprendere con quale frequenza si verifica aiuta i medici e le famiglie a riconoscere l’importanza della diagnosi precoce e del trattamento tempestivo.

L’incidenza mondiale dell’atresia biliare varia in modo significativo a seconda della posizione geografica. Negli Stati Uniti, circa 1 bambino su 12.000 nasce con questa condizione ogni anno, il che si traduce in circa 400-500 neonati diagnosticati annualmente^[1][2]. Tuttavia, la condizione è più comune in alcune parti del mondo, in particolare in Asia. Ad esempio, a Taiwan, l’atresia biliare si verifica in circa 1 nascita su 6.000, rendendola quasi due volte più comune rispetto agli Stati Uniti^[1]. I ricercatori continuano a indagare il motivo di queste differenze geografiche, anche se non è stata ancora trovata una spiegazione definitiva.

Utilizzando i dati delle nascite del Minnesota tra il 2014 e il 2020, circa 15 bambini sono nati con atresia biliare durante quel periodo, risultando in un tasso di 0,5 bambini ogni 10.000 nascite, ovvero circa 3 bambini all’anno solo in quello stato^[3].

Esaminando quali bambini sono maggiormente colpiti, emergono alcuni schemi. L’atresia biliare è leggermente più comune nelle bambine rispetto ai maschi^[3][4]. La condizione appare anche più frequentemente nei neonati asiatici e afroamericani rispetto ad altri gruppi etnici^[3][5]. I bambini prematuri affrontano un rischio maggiore di sviluppare l’atresia biliare rispetto ai neonati a termine^[5][6].

L’atresia biliare detiene la sfortunata distinzione di essere la ragione più comune per cui i neonati e i bambini piccoli necessitano di trapianti di fegato negli Stati Uniti^[1][7]. Questo sottolinea la gravità della condizione e l’importanza critica della diagnosi precoce e del trattamento per dare ai bambini colpiti le migliori possibilità di sopravvivenza e qualità della vita.

Cause

La causa esatta dell’atresia biliare rimane uno dei misteri della medicina. Nonostante ricerche approfondite, i medici e gli scienziati non hanno identificato una singola ragione chiara del perché questa condizione si sviluppi in alcuni bambini. Quello che sanno è che la condizione non è ereditata dai genitori e non si trasmette nelle famiglie. Solo un numero molto limitato di casi familiari è stato mai documentato, e non c’è un aumento dell’incidenza nei gemelli^[7].

I ricercatori ritengono che l’atresia biliare si sviluppi probabilmente attraverso molteplici meccanismi, il che significa che fattori diversi possono causare la condizione in bambini diversi. Diverse teorie sono state proposte sulla base di indagini scientifiche in corso.

Una teoria importante coinvolge infezioni virali o batteriche che potrebbero scatenare la malattia. Diversi organismi infettivi sono stati implicati nel corso degli anni, tra cui il citomegalovirus (un virus comune che di solito causa una malattia lieve), il virus di Epstein-Barr, il reovirus (un tipo di virus che infetta il sistema respiratorio e intestinale) e il rotavirus (che tipicamente causa diarrea)^[2][8]. Tuttavia, nonostante queste associazioni, non è stato dimostrato alcun legame definitivo. Alcune ricerche suggeriscono che l’infezione da rotavirus materno durante la gravidanza, seguita dalla trasmissione al bambino e dalla successiva infezione delle cellule che rivestono i dotti biliari, potrebbe giocare un ruolo nello sviluppo della malattia^[8].

Un’altra teoria si concentra sui problemi del sistema immunitario. In questo scenario, il sistema immunitario del corpo, che normalmente protegge dalle malattie, attacca erroneamente i dotti biliari dopo la nascita. Questa risposta autoimmune potrebbe essere scatenata da un’infezione virale o verificarsi per ragioni sconosciute^[9][8].

Anche i fattori genetici sembrano giocare un ruolo, in particolare in alcune forme della malattia. Tra il 3% e il 20% dei bambini con atresia biliare presenta anche altre anomalie congenite, come problemi al cuore, alla milza o all’intestino, suggerendo che componenti genetiche potrebbero essere coinvolte nello sviluppo della malattia^[7][2]. Quando i bambini hanno l’atresia biliare insieme a queste altre condizioni, una condizione chiamata sindrome da atresia biliare con malformazione splenica (BASM), la genetica sembra svolgere un ruolo significativo^[10]. Diversi geni sono stati implicati negli studi di ricerca, anche se nessun singolo gene è stato definitivamente identificato come causa.

I problemi di sviluppo durante la gravidanza rappresentano un’altra possibile spiegazione. I dotti biliari iniziano a formarsi molto presto nella gravidanza, con i dotti esterni che appaiono intorno ai 20 giorni di gestazione e i dotti interni a 45 giorni^[7]. Il punto in cui questi dotti si incontrano, chiamato porta-hepatis, è fondamentale per lo sviluppo di un sistema di dotti biliari funzionante. Se qualcosa va storto durante questo processo di sviluppo, come un rimodellamento difettoso nell’ilo epatico, potrebbe risultarne l’atresia biliare.

Anche i fattori ambientali, inclusa l’esposizione a sostanze tossiche, sono stati considerati come possibili cause^[9][5]. Negli animali, le tossine vegetali hanno dimostrato di causare atresia biliare, anche se connessioni simili non sono state definitivamente stabilite negli esseri umani^[8].

Fattori di rischio

Sebbene l’atresia biliare possa verificarsi in qualsiasi bambino, alcuni fattori sembrano aumentare la probabilità di sviluppare questa condizione. Comprendere questi fattori di rischio aiuta gli operatori sanitari a identificare i bambini che potrebbero aver bisogno di un monitoraggio più attento e di una valutazione più precoce.

La prematurità si distingue come un fattore di rischio significativo. I bambini nati prima di completare una gravidanza a termine affrontano un rischio maggiore di sviluppare l’atresia biliare rispetto ai bambini nati a termine^[5][6]. Questo rischio aumentato potrebbe essere correlato allo sviluppo incompleto del sistema dei dotti biliari quando i bambini nascono presto.

Il sesso gioca un ruolo, con le bambine che sperimentano tassi leggermente più alti di atresia biliare rispetto ai maschi^[3][4]. La ragione di questa differenza di genere rimane poco chiara.

L’etnia e la posizione geografica influenzano significativamente il rischio. I bambini asiatici e afroamericani affrontano tassi sostanzialmente più alti di atresia biliare rispetto ad altri gruppi etnici^[3][5]. Allo stesso modo, i bambini nati in alcune regioni, in particolare in Asia, hanno tassi molto più alti della condizione. Questi schemi geografici ed etnici suggeriscono che sia i fattori genetici che quelli ambientali possano contribuire allo sviluppo della malattia, anche se i meccanismi specifici rimangono sotto indagine.

Anche i bambini nati con alcune altre anomalie congenite affrontano un rischio aumentato. Circa il 10%-35% dei bambini con atresia biliare ha quella che i medici chiamano la forma embrionale o fetale, e questi neonati hanno frequentemente difetti congeniti associati che colpiscono il cuore, i vasi sanguigni principali, la milza e l’intestino^[8]. Circa il 50% dei bambini con atresia biliare ha polisplenia o asplenia (numero anomalo di milze), circa il 15% ha cardiopatia congenita, fino al 5% ha atresia intestinale, e alcuni hanno situs inversus (posizionamento invertito degli organi) o anomalie renali^[2][4].

Sintomi

I bambini con atresia biliare appaiono tipicamente completamente sani alla nascita, il che può rendere difficile il rilevamento precoce. I sintomi di solito iniziano a manifestarsi nelle prime settimane fino ai due mesi di vita, man mano che la bile si accumula nel fegato e causa danni progressivi.

Il primo e più evidente segno è l’ittero, che fa diventare gialla la pelle del bambino e la parte bianca degli occhi. Questo ingiallimento si verifica perché la bilirubina (una sostanza prodotta quando il fegato scompone i vecchi globuli rossi) si accumula nel flusso sanguigno quando non può essere correttamente escreta attraverso i dotti biliari^[1][11]. Sebbene l’ittero sia molto comune nei neonati e di solito innocuo, durando solo una o due settimane, l’ittero causato dall’atresia biliare persiste e peggiora oltre le due settimane di età.

I cambiamenti nei movimenti intestinali forniscono un altro segnale di allarme critico. I bambini con atresia biliare sviluppano feci pallide, beige chiare o quasi bianche, che i medici chiamano feci acoliche^[1][11]. Queste feci appaiono anormalmente chiare perché la bile, che normalmente conferisce alle feci il loro caratteristico colore giallo, marrone o verde, non può raggiungere l’intestino. I genitori potrebbero notare che i pannolini del loro bambino contengono feci insolitamente pallide che sembrano quasi gessose.

L’urina del bambino diventa notevolmente più scura, apparendo gialla scura, ambrata o addirittura marrone^[1][2]. Questo accade perché parte della bilirubina che si accumula nel sangue viene filtrata dai reni e passa nell’urina. I genitori potrebbero osservare macchie gialle sui pannolini.

Man mano che la condizione progredisce, tipicamente quando i bambini raggiungono le 6-10 settimane di età, emergono sintomi aggiuntivi. La pelle del bambino può diventare pruriginosa, causando irritabilità e nervosismo evidenti^[1][11]. L’aumento di peso rallenta o si ferma completamente, una condizione che i medici chiamano mancata crescita, perché l’intestino del bambino non può assorbire correttamente i nutrienti senza bile. La pancia del bambino diventa gonfia e dura a causa dell’epatomegalia (ingrossamento del fegato) e dell’accumulo di liquidi^[1][2].

Se non trattata, la condizione porta a complicazioni gravi. Il fegato sviluppa cicatrici estese chiamate cirrosi, che può verificarsi già a 2 mesi di età^[2]. Questa cicatrizzazione causa ipertensione portale (aumento della pressione nei vasi sanguigni che servono il fegato), portando a distensione addominale da ascite (accumulo di liquido nell’addome), vene addominali dilatate e sanguinamento potenzialmente pericoloso per la vita da varici esofagee (vene ingrossate nel tubo di deglutizione)^[2].

Prevenzione

Attualmente, non esistono metodi conosciuti per prevenire l’atresia biliare. Poiché la causa esatta della condizione rimane sconosciuta e non sembra essere ereditaria, i medici non possono raccomandare misure preventive specifiche che impedirebbero in modo affidabile lo sviluppo della condizione.

La condizione non è contagiosa, non è prevenibile e non è ereditaria^[3]. La ricerca non ha trovato alcuna connessione tra i farmaci assunti durante la gravidanza e lo sviluppo dell’atresia biliare^[4]. Pertanto, le donne in gravidanza non possono intraprendere azioni specifiche per impedire ai loro bambini di sviluppare questa condizione.

Quello che i genitori e gli operatori sanitari possono fare, tuttavia, è concentrarsi sul rilevamento precoce e sull’intervento rapido. Poiché il trattamento chirurgico tempestivo offre ai bambini la migliore possibilità di sopravvivenza con il proprio fegato, l’enfasi deve essere sul riconoscere rapidamente i segnali di allarme piuttosto che sulla prevenzione.

I genitori dovrebbero essere educati sull’importanza di monitorare il loro neonato per ittero persistente oltre le due settimane di età, feci pallide e urina scura. Gli operatori sanitari dovrebbero mantenere un alto indice di sospetto per l’atresia biliare in qualsiasi neonato che presenti ittero prolungato, e dovrebbero eseguire appropriati esami del sangue per misurare i livelli di bilirubina diretta o coniugata quando l’ittero persiste^[4].

Tutti i bambini che rimangono itterici dopo un mese di età dovrebbero essere valutati per l’atresia biliare attraverso esami del sangue^[3]. Alcune ricerche hanno esplorato programmi di screening neonatale utilizzando misurazioni di bilirubina diretta o coniugata per identificare i bambini con atresia biliare prima, potenzialmente prima che i sintomi visibili diventino evidenti^[2].

I controlli regolari del bambino sano durante i primi mesi di vita offrono opportunità agli operatori sanitari di valutare i segni di atresia biliare e altre condizioni. I genitori dovrebbero mantenere tutti gli appuntamenti programmati e segnalare immediatamente eventuali sintomi preoccupanti, in particolare cambiamenti nel colore delle feci, ingiallimento persistente della pelle o degli occhi, o scarso aumento di peso.

Fisiopatologia

Comprendere cosa accade all’interno del corpo quando si sviluppa l’atresia biliare aiuta a spiegare perché questa condizione è così grave e perché il trattamento rapido è essenziale.

Nei bambini sani, il fegato produce bile, un fluido giallo-verdastro che svolge due funzioni critiche. In primo luogo, aiuta a digerire i grassi e ad assorbire le vitamine liposolubili come la vitamina K. In secondo luogo, trasporta i prodotti di scarto dal fegato all’intestino per l’eliminazione dal corpo^[4]. Una rete di tubicini chiamati dotti biliari trasporta questa bile dal fegato, attraverso la cistifellea per la conservazione, e infine nell’intestino tenue dove partecipa alla digestione.

Nell’atresia biliare, questi dotti biliari si bloccano, si danneggiano o sono completamente assenti^[1]. La condizione coinvolge sia i dotti biliari extraepatici (tubicini esterni al fegato) sia spesso i dotti biliari intraepatici (tubicini all’interno del fegato)^[7]. Invece di fluire liberamente nell’intestino, la bile risale e rimane intrappolata all’interno del fegato.

Questo ristagno di bile crea una condizione chiamata colestasi, che significa che il normale flusso di bile è rallentato o fermato^[1]. La bile accumulata è tossica per le cellule del fegato e inizia rapidamente a causare danni. Man mano che la bile si accumula nel fegato, innesca infiammazione e cicatrizzazione del tessuto epatico, un processo chiamato fibrosi^[10].

La progressione dal blocco iniziale al danno epatico grave si verifica con una velocità allarmante nei neonati. A differenza degli adulti con malattie epatiche che possono impiegare anni o decenni per sviluppare la cirrosi, i bambini con atresia biliare possono sviluppare una cirrosi estesa in poche settimane o mesi^[10]. A 2 mesi di età, i bambini non trattati potrebbero già avere una cirrosi significativa^[2].

La cirrosi rappresenta la sostituzione del tessuto epatico normale e funzionale con tessuto cicatriziale. Questa cicatrizzazione impedisce al fegato di svolgere le sue molte funzioni vitali, tra cui la produzione di proteine necessarie per la coagulazione del sangue, l’elaborazione dei nutrienti e la rimozione delle tossine dal sangue. La cicatrizzazione blocca anche il flusso sanguigno attraverso il fegato, portando all’ipertensione portale.

L’ipertensione portale fa sì che il sangue si accumuli nei vasi che alimentano il fegato. Questa pressione aumentata forza il liquido a fuoriuscire nella cavità addominale, causando ascite e pancia gonfia. La pressione fa anche deviare il sangue attraverso vasi alternativi, creando vene ingrossate e fragili nell’esofago e nello stomaco chiamate varici che possono rompersi e causare sanguinamento pericoloso per la vita^[2].

Nel frattempo, l’intestino soffre per la mancanza di bile. Senza bile, l’intestino non può scomporre e assorbire correttamente i grassi e le vitamine liposolubili. Questo porta a malnutrizione e mancata crescita poiché il bambino non può estrarre i nutrienti dal cibo. La carenza di vitamina K, che richiede la bile per l’assorbimento, causa problemi con la coagulazione del sangue, portando potenzialmente a sanguinamento eccessivo^[8].

La bilirubina accumulata che non può essere escreta attraverso i dotti biliari bloccati si riversa nel flusso sanguigno, causando ittero. A differenza della bilirubina non coniugata che causa ittero nei neonati tipici, i bambini con atresia biliare hanno elevata bilirubina coniugata (bilirubina che è stata elaborata dal fegato)^[2]. Curiosamente, la bilirubina coniugata non può attraversare la barriera emato-encefalica, quindi i bambini con atresia biliare tipicamente non sviluppano kernittero (un tipo di danno cerebrale causato da livelli di bilirubina molto alti) nonostante il loro grave ittero^[8].

Senza trattamento, il danno epatico progressivo porta a insufficienza epatica completa. I dati storici mostrano che l’atresia biliare non trattata porta alla morte, con meno del 10% dei bambini colpiti che sopravvivono oltre i 3 anni di età^[7]. Questa prognosi cupa sottolinea perché l’intervento chirurgico precoce è così critico.

I dotti biliari nei neonati sono straordinariamente minuscoli, misurando solo 1 millimetro di larghezza, più sottili di un singolo filo di spaghetti^[10]. Questa piccola dimensione rende sia il processo della malattia che la correzione chirurgica estremamente impegnativi. Quando l’infiammazione e la cicatrizzazione colpiscono strutture così delicate, il danno progredisce rapidamente e diventa difficile da invertire.

Diagnosi

Qualsiasi neonato che mostri un ingiallimento della pelle o degli occhi, noto come ittero, oltre le due settimane dopo la nascita dovrebbe essere valutato immediatamente da un medico. Sebbene l’ittero sia comune nei neonati sani e tipicamente scompaia entro la prima o seconda settimana di vita, un ittero che persiste o peggiora può segnalare un grave problema al fegato come l’atresia biliare^[1].

I genitori dovrebbero anche prestare attenzione ad altri segnali d’allarme che compaiono nelle prime settimane fino ai due mesi di vita. Questi includono feci pallide, quasi bianche, che sembrano argilla o beige invece del normale colore giallo, marrone o verde. L’urina scura che macchia i pannolini di giallo o ambra è un altro campanello d’allarme. Se un neonato ha la pancia gonfia, sembra irritabile o non sta aumentando di peso correttamente, questi sintomi combinati con l’ittero richiedono attenzione medica immediata^[11].

Il momento della diagnosi è estremamente importante. I neonati con questa condizione possono sviluppare un grave danno epatico, chiamato cirrosi, già a soli due mesi di età se l’ostruzione non viene trattata. La cirrosi significa cicatrizzazione permanente del tessuto epatico, che impedisce all’organo di funzionare normalmente. Prima viene fatta la diagnosi, idealmente prima dei 45-60 giorni di vita, maggiori sono le possibilità che l’intervento chirurgico possa aiutare il bambino a evitare la necessità di un trapianto di fegato in seguito^[2].

Esami del sangue iniziali

Quando un neonato mostra segni di possibili problemi ai dotti biliari, i medici iniziano con esami del sangue per misurare diverse sostanze nel flusso sanguigno. L’esame iniziale più importante controlla i livelli di bilirubina totale e diretta (chiamata anche coniugata). La bilirubina è una sostanza gialla creata quando il fegato degrada i vecchi globuli rossi. Normalmente, il fegato elabora la bilirubina e la invia attraverso la bile nell’intestino. Quando i dotti biliari sono ostruiti, la bilirubina si accumula nel sangue e causa l’ittero. Livelli elevati di bilirubina diretta suggeriscono che il flusso della bile è bloccato o che c’è un problema nel modo in cui il fegato elabora la bile^[2].

I medici controllano anche i livelli degli enzimi epatici nel sangue. Quando il fegato è danneggiato o lesionato, gli enzimi fuoriescono dalle cellule epatiche nel flusso sanguigno. Gli enzimi epatici elevati avvertono i medici che qualcosa sta danneggiando il fegato. Ulteriori esami del sangue misurano le proteine prodotte dal fegato, come l’albumina e le proteine totali. Livelli inferiori alla norma di queste proteine possono indicare problemi epatici di lunga durata^[12].

Gli studi della coagulazione del sangue sono un’altra parte importante del processo diagnostico. Questi esami, chiamati tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT), misurano quanto tempo impiega il sangue a coagulare. La normale coagulazione del sangue richiede vitamina K e alcune proteine che il fegato produce. Quando il flusso biliare è bloccato, il corpo non può assorbire correttamente la vitamina K dal cibo perché la bile è necessaria per digerire i grassi e le vitamine liposolubili. Questo può portare a problemi di sanguinamento nei neonati colpiti^[13].

Gli operatori sanitari possono anche eseguire test per altre condizioni che possono causare sintomi simili. Ad esempio, gli esami del sangue possono controllare la carenza di alfa-1 antitripsina, un’altra malattia del fegato che compare nei lattanti. Il test per virus nel flusso sanguigno, inclusi epatite e HIV, aiuta a escludere infezioni che potrebbero causare problemi epatici. Un’emocoltura può identificare infezioni batteriche che colpiscono il fegato^[12].

Studi di imaging

Dopo che gli esami del sangue suggeriscono un problema ai dotti biliari, i medici utilizzano esami di imaging per osservare la struttura del fegato, della cistifellea e dei dotti biliari. Un’ecografia addominale è solitamente il primo esame di imaging eseguito. Questo esame utilizza onde sonore ad alta frequenza per creare immagini degli organi interni. L’apparecchio ecografico invia onde sonore attraverso la pelle, e queste onde rimbalzano in modo diverso a seconda del tipo di tessuto che incontrano. Un computer trasforma questi echi in immagini che i medici possono esaminare. L’ecografia è indolore e non utilizza radiazioni, rendendola sicura per i neonati^[9].

Durante un’ecografia, i medici cercano segni come una cistifellea assente o anormalmente piccola, che può suggerire l’atresia biliare. Tuttavia, l’ecografia da sola non può diagnosticare definitivamente la condizione perché le anomalie dei dotti biliari potrebbero non essere sempre visibili in questo tipo di scansione^[14].

Una scansione specializzata chiamata scintigrafia epatobiliare, nota anche come scansione HIDA, fornisce informazioni più specifiche sul flusso biliare. Per questo esame, un operatore sanitario inietta una piccola quantità di materiale radioattivo nella vena del bambino. Questa sostanza è progettata per essere assorbita dal fegato e poi rilasciata nella bile. Una telecamera speciale segue il tracciante radioattivo mentre si muove attraverso il fegato e i dotti biliari. Se il tracciante passa dal fegato all’intestino, significa che i dotti biliari sono aperti e il bambino non ha l’atresia biliare. Se il tracciante rimane intrappolato nel fegato e non raggiunge l’intestino, questo suggerisce fortemente che i dotti biliari sono ostruiti^[2].

Biopsia epatica

Una biopsia epatica comporta la rimozione di un piccolo campione di tessuto epatico in modo che possa essere esaminato al microscopio. Questo può essere fatto con un ago inserito attraverso la pelle o durante un intervento chirurgico. Il campione di tessuto permette ai medici di vedere se ci sono cambiamenti specifici nelle cellule epatiche e nei dotti biliari che sono caratteristici dell’atresia biliare. La biopsia può aiutare a distinguere l’atresia biliare da altre cause di malattia epatica infantile. Mostra anche l’entità del danno già presente nel fegato, come cicatrici o infiammazione^[9].

Diagnosi definitiva attraverso la chirurgia

In molti casi, il modo più sicuro per diagnosticare l’assenza congenita dei dotti biliari è attraverso la chirurgia diagnostica e una procedura chiamata colangiografia intraoperatoria. Durante questa operazione, il chirurgo pratica piccole incisioni per esaminare direttamente i dotti biliari. Un colorante speciale viene iniettato nel sistema biliare e vengono scattate immagini radiografiche per vedere se la bile può fluire attraverso i dotti. Questa procedura, eseguita mentre il bambino è sotto anestesia, permette al chirurgo di vedere esattamente quali dotti biliari sono ostruiti o mancanti^[14].

Se l’atresia biliare viene confermata durante l’intervento, il chirurgo può procedere immediatamente con l’intervento correttivo piuttosto che attendere un’altra operazione in seguito. Questo approccio fa risparmiare tempo e riduce il numero di volte in cui il bambino deve sottoporsi ad anestesia e chirurgia^[15].

Distinguere da altre condizioni

Poiché diverse malattie possono causare ittero e problemi epatici nei neonati, i medici devono escludere altre possibilità. I test per la fibrosi cistica, come il test del cloruro nel sudore, aiutano a determinare se il muco denso sta bloccando i dotti biliari piuttosto che i dotti essere assenti o danneggiati. Il test per la carenza di alfa-1 antitripsina verifica se una condizione genetica che colpisce la produzione di proteine sta causando la malattia epatica. Infezioni come il citomegalovirus o altri virus possono anche danneggiare il fegato e i dotti biliari nei neonati, quindi il test virale è importante^[2].

Alcuni neonati con atresia biliare nascono con altre anomalie che possono fornire indizi per la diagnosi. Circa il 16 percento dei neonati con atresia biliare presenta anche complicazioni che colpiscono il cuore, la milza o l’intestino. Quando sono presenti questi difetti congeniti aggiuntivi, i medici parlano di atresia biliare sindromica, che può avere una componente genetica. Controllare queste condizioni associate può aiutare a confermare la diagnosi^[10].

Prognosi e sopravvivenza

Apprendere che il vostro bambino ha ricevuto una diagnosi di assenza congenita dei dotti biliari può essere travolgente, ed è naturale avere preoccupazioni su ciò che vi aspetta. Le prospettive per i bambini con questa condizione sono migliorate significativamente grazie ai progressi nella cura medica, e molti bambini continuano a vivere vite piene e attive con il trattamento appropriato^[1].

Quando non trattata, questa condizione è fatale, con una sopravvivenza riportata inferiore al 10% entro i tre anni di età^[7]. Tuttavia, con una diagnosi precoce e un trattamento chirurgico appropriato, la prognosi diventa molto più promettente. Con cure specialistiche, tra l’80% e il 90% dei bambini con questa condizione sopravvivono fino all’età adulta^[10]. Il fattore chiave che influenza i risultati è la rapidità con cui la condizione viene identificata e trattata.

L’intervento chirurgico precoce, in particolare quando eseguito prima che il bambino raggiunga i 45-60 giorni di vita, offre al neonato le migliori possibilità di sopravvivenza con il proprio fegato^[2]. Quando l’intervento viene effettuato in questo momento ottimale, il bambino ha maggiori opportunità di evitare o ritardare la necessità di un trapianto di fegato più avanti nella vita. Prima inizia il trattamento, minore è il danno che il fegato subisce dalla bile accumulata.

È importante comprendere che anche con un intervento chirurgico iniziale riuscito, molti bambini con questa condizione avranno eventualmente bisogno di un trapianto di fegato. Infatti, l’assenza congenita dei dotti biliari è la ragione più comune per cui i bambini richiedono un trapianto di fegato negli Stati Uniti^[1]. Tuttavia, la tecnologia del trapianto di fegato è progredita notevolmente, e i risultati dei trapianti continuano a migliorare anno dopo anno.

Trattamento

Quando a un neonato viene diagnosticata l’assenza congenita dei dotti biliari, l’obiettivo principale del trattamento è ripristinare il flusso della bile, che è un liquido digestivo prodotto dal fegato. La bile normalmente viaggia attraverso piccoli tubi chiamati dotti biliari dal fegato all’intestino, dove aiuta a digerire il cibo e trasporta via i prodotti di scarto. Quando questi dotti sono ostruiti o assenti, la bile rimane intrappolata nel fegato, causando danni che possono progredire rapidamente. Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile per prevenire che il fegato diventi permanentemente cicatrizzato e per dare al bambino le migliori possibilità di sopravvivenza^[1].

L’approccio al trattamento di questa condizione dipende dal momento della diagnosi, da quanto danno epatico si è già verificato e dall’anatomia specifica del sistema dei dotti biliari del bambino. Esistono due percorsi terapeutici principali: procedure chirurgiche per ripristinare il flusso biliare e, se queste procedure non hanno successo, il trapianto di fegato. Entrambe le opzioni di trattamento sono state perfezionate nel corso di molti anni e sono ora offerte in ospedali pediatrici specializzati in tutto il mondo^[16].

Procedura di Kasai

Il trattamento standard principale per l’assenza congenita dei dotti biliari è una procedura chirurgica chiamata procedura di Kasai, nota anche come epatoportoenterostomia. Questa operazione fu descritta per la prima volta dal Dr. Morio Kasai negli anni ’50 ed è da allora diventata il gold standard per la correzione chirurgica iniziale di questa condizione. L’obiettivo della procedura di Kasai è creare una nuova via per la bile affinché possa fluire dal fegato all’intestino, aggirando i dotti biliari ostruiti o assenti^[17].

Durante la procedura di Kasai, il chirurgo rimuove i dotti biliari danneggiati o ostruiti all’esterno del fegato e collega un’ansa dell’intestino tenue del bambino direttamente al fegato nel punto in cui la bile normalmente drena. Questa ansa è chiamata ansa a Y secondo Roux. Creando questa nuova connessione, la bile può drenare dal fegato nell’intestino, riducendo l’accumulo di bile che causa il danno epatico. L’intervento è complesso e delicato perché i dotti biliari in un neonato sono estremamente piccoli, misurano meno di un millimetro di larghezza—più sottili di un pezzo di spaghetti^[18].

Il momento in cui viene eseguita la procedura di Kasai è cruciale. Gli studi hanno dimostrato che quando l’intervento viene eseguito prima che il bambino raggiunga i 45-60 giorni di età, le possibilità di successo sono significativamente più alte. In questa fase precoce, il danno epatico può essere ancora limitato e il ripristino del flusso biliare può prevenire ulteriori cicatrici. Se l’intervento viene ritardato oltre questa finestra temporale, il fegato può sviluppare cirrosi, che è una cicatrizzazione permanente che impedisce al fegato di funzionare correttamente. Per questo motivo, qualsiasi bambino che presenti ingiallimento della pelle e degli occhi (ittero) che persiste oltre le due settimane dopo la nascita dovrebbe essere valutato urgentemente da uno specialista^[19].

Il tasso di successo della procedura di Kasai varia. In molti casi, l’intervento ripristina con successo il flusso biliare e l’ittero del bambino migliora. Tuttavia, possono verificarsi complicazioni. Alcuni bambini sviluppano infezioni dei dotti biliari, una condizione chiamata colangite, che richiede il trattamento con antibiotici. Altri possono sperimentare una cicatrizzazione continua del fegato nonostante l’intervento. Anche quando la procedura di Kasai ha inizialmente successo, molti bambini avranno eventualmente bisogno di un trapianto di fegato man mano che crescono, perché il danno epatico sottostante può continuare a progredire nel tempo^[20].

Dopo la procedura di Kasai, i bambini richiedono un monitoraggio attento e cure di follow-up a lungo termine. Vengono tipicamente somministrati farmaci per aiutare la bile a fluire più facilmente, come l’acido ursodesossicolico, che è un tipo di acido biliare che aiuta a proteggere il fegato e migliorare il drenaggio biliare. Le vitamine liposolubili (vitamine A, D, E e K) sono anche somministrate come integratori perché la capacità del bambino di assorbire queste vitamine dal cibo è ridotta quando il flusso biliare è compromesso. Queste vitamine sono essenziali per la crescita e lo sviluppo normali, e la loro carenza può portare a problemi come disturbi della coagulazione, debolezza ossea e problemi di vista^[21].

Trapianto di fegato

Il trapianto di fegato è il trattamento definitivo per i bambini con assenza congenita dei dotti biliari quando la procedura di Kasai non riesce a ripristinare il flusso biliare o quando il danno epatico progredisce nonostante l’intervento. L’assenza congenita dei dotti biliari è la ragione più comune per cui i neonati e i bambini piccoli hanno bisogno di trapianti di fegato negli Stati Uniti e in molti altri paesi. I progressi nella chirurgia del trapianto e nei farmaci immunosoppressori negli ultimi decenni hanno migliorato drasticamente i tassi di sopravvivenza per i bambini che ricevono trapianti di fegato^[22].

Un trapianto di fegato comporta la rimozione del fegato danneggiato e la sua sostituzione con un fegato sano proveniente da un donatore. Il fegato del donatore può provenire da una persona deceduta o, in alcuni casi, da un donatore vivente che dona una parte del proprio fegato. I trapianti da donatore vivente sono spesso preferiti per i bambini perché un genitore o un parente stretto può donare parte del proprio fegato, che poi cresce fino alle dimensioni complete sia nel donatore che nel ricevente nel tempo. Questa opzione può anche ridurre il tempo di attesa per un trapianto, che è importante perché i bambini con gravi danni epatici potrebbero non sopravvivere a una lunga attesa nella lista dei trapianti^[23].

Prima che un trapianto di fegato possa essere eseguito, il team medico conduce una valutazione approfondita per assicurarsi che il bambino sia abbastanza sano per l’intervento chirurgico e per identificare il miglior donatore compatibile. Vengono eseguiti esami del sangue per controllare la funzionalità epatica, la capacità di coagulazione e la salute generale. Test di imaging come ecografie o TAC possono essere utilizzati per valutare le dimensioni e le condizioni del fegato e degli organi circostanti. Lo stato nutrizionale del bambino viene anche attentamente monitorato e ottimizzato, poiché una buona nutrizione è essenziale per il successo dell’intervento chirurgico e il recupero^[24].

L’intervento chirurgico di trapianto di fegato stesso è un’operazione importante che può richiedere molte ore. Dopo il trapianto, il bambino deve assumere farmaci chiamati immunosoppressori per il resto della vita per impedire al sistema immunitario del corpo di rigettare il nuovo fegato. I farmaci immunosoppressori comuni includono il tacrolimus e il prednisone. Questi farmaci devono essere assunti esattamente come prescritto e sono necessari esami del sangue regolari per monitorare i livelli dei farmaci e la funzionalità epatica. Sebbene gli immunosoppressori siano altamente efficaci nel prevenire il rigetto, aumentano anche il rischio di infezioni e altre complicazioni, quindi i bambini che hanno avuto trapianti di fegato richiedono un follow-up medico per tutta la vita^[25].

Le prospettive a lungo termine per i bambini che ricevono trapianti di fegato per assenza congenita dei dotti biliari sono migliorate significativamente negli ultimi anni. Con cure specialistiche e una gestione adeguata, l’80-90% dei bambini con questa condizione ora sopravvive fino all’età adulta. Molti bambini continuano a condurre vite attive e sane, frequentando la scuola, praticando sport e alla fine perseguendo carriere e famiglie proprie. Tuttavia, devono affrontare sfide continue, tra cui la necessità di farmaci quotidiani, controlli medici regolari e monitoraggio per complicazioni come il rigetto d’organo o gli effetti collaterali dei farmaci immunosoppressori^[26].

Cure di supporto e nutrizionali

Oltre alla chirurgia e al trapianto, le cure di supporto svolgono un ruolo critico nella gestione dell’assenza congenita dei dotti biliari. Poiché la bile è essenziale per digerire i grassi, i bambini con questa condizione hanno spesso difficoltà ad assorbire i nutrienti dal cibo. Questo può portare a scarso aumento di peso, malnutrizione e carenze di vitamine liposolubili. Per affrontare questi problemi, ai bambini vengono somministrate formule speciali che contengono trigliceridi a catena media (MCT), che sono un tipo di grasso che può essere assorbito più facilmente anche quando il flusso biliare è ridotto^[27].

L’integrazione vitaminica è essenziale. I bambini con dotti biliari ostruiti non possono assorbire le vitamine A, D, E e K dalla loro dieta, quindi queste vitamine devono essere somministrate come integratori, spesso in forme idrosolubili che sono più facili da assorbire. La vitamina K è particolarmente importante perché è necessaria per la normale coagulazione del sangue, e la carenza può portare a gravi problemi di sanguinamento. Vengono eseguiti esami del sangue regolari per monitorare i livelli vitaminici e regolare le dosi degli integratori secondo necessità^[28].

I bambini con assenza congenita dei dotti biliari sono anche a rischio di sviluppare complicazioni legate al danno epatico. Un problema comune è l’ipertensione portale, che è la pressione sanguigna alta nelle vene che portano il sangue al fegato. L’ipertensione portale può causare l’accumulo di liquido nell’addome (una condizione chiamata ascite) e può portare a vene ingrossate nell’esofago (varici esofagee) che possono sanguinare. Possono essere prescritti farmaci come i diuretici per ridurre l’accumulo di liquidi e, in alcuni casi, possono essere necessarie procedure per trattare o prevenire il sanguinamento dalle varici^[29].

Il prurito è un altro sintomo comune e angosciante per i bambini con problemi ai dotti biliari. L’accumulo di acidi biliari nella pelle causa un prurito intenso che può interferire con il sonno e la qualità della vita. Possono essere prescritti farmaci come la colestiramina, che lega gli acidi biliari nell’intestino, o la rifampicina, un antibiotico che può aiutare a ridurre il prurito. Mantenere la pelle idratata ed evitare il surriscaldamento può anche aiutare a ridurre il prurito^[30].

Vivere con la malattia

L’assenza congenita dei dotti biliari influisce non solo sulla salute del bambino ma trasforma la vita quotidiana per l’intera famiglia. La condizione richiede attenzione costante, frequenti appuntamenti medici e un significativo adattamento emotivo mentre le famiglie affrontano questa diagnosi impegnativa.

Nelle prime settimane e mesi dopo la diagnosi, la vita quotidiana ruota attorno alle cure mediche. I bambini richiedono frequenti visite ospedaliere per esami del sangue, studi di imaging e controlli per monitorare la funzione epatica e la salute generale. Se viene eseguito un intervento chirurgico, c’è un periodo di recupero iniziale in cui il bambino necessita di attenta osservazione e cura della ferita. I genitori devono osservare segni di complicazioni come febbre, aumento dell’ittero, cambiamenti nel colore delle feci o vomito, che potrebbero segnalare problemi che richiedono attenzione medica immediata.

L’alimentazione diventa un’attenzione centrale e talvolta una fonte di stress. I bambini con questa condizione spesso necessitano di formule speciali più facili da digerire e contenenti trigliceridi a catena media, che non richiedono bile per l’assorbimento. Alcuni bambini hanno difficoltà con uno scarso appetito a causa del sentirsi male, rendendo ogni poppata uno sforzo attento per garantire un’alimentazione adeguata. I genitori potrebbero dover somministrare integratori vitaminici quotidianamente per prevenire carenze. Quando i bambini non aumentano di peso come previsto nonostante questi sforzi, può essere emotivamente difficile per i genitori che naturalmente vogliono vedere il loro bambino prosperare.

I sintomi visibili della condizione possono influenzare le interazioni sociali. Il colore giallo persistente dell’ittero è evidente, e amici, familiari o anche estranei ben intenzionati possono commentare o esprimere preoccupazione. La pancia gonfia del bambino da un fegato ingrossato o ascite può suscitare domande. I genitori spesso si trovano a dover spiegare ripetutamente la condizione del loro bambino, il che può essere emotivamente estenuante.

L’interruzione del sonno è comune nelle famiglie con bambini colpiti. Il prurito intenso causato dall’accumulo di bile rende i bambini scomodi e irritabili, particolarmente di notte. Possono piangere più di altri bambini ed essere difficili da consolare. Questo influisce non solo sul riposo del bambino ma anche sul sonno dei genitori, portando a stanchezza che rende ancora più difficile affrontare le esigenze mediche.

La gestione dei farmaci diventa parte della routine quotidiana. I bambini potrebbero aver bisogno di più farmaci in momenti specifici ogni giorno: farmaci per migliorare il flusso biliare, vitamine, farmaci per ridurre il prurito o antibiotici per prevenire le infezioni. Tenere traccia di cosa deve essere somministrato e quando, specialmente per genitori esausti, richiede organizzazione e diligenza.

Il pedaggio emotivo sulle famiglie non può essere sottovalutato. I genitori sperimentano una gamma di sentimenti tra cui shock per la diagnosi, paura per il futuro del loro bambino, senso di colpa (anche se questa condizione non è causata da nulla che i genitori abbiano fatto o non fatto) e dolore per aver perso l’esperienza di avere un neonato sano. Le relazioni tra i partner possono essere tese dallo stress, dai diversi stili di affrontamento o dai disaccordi sulle decisioni terapeutiche. I fratelli possono sentirsi trascurati poiché l’attenzione si concentra necessariamente sul bambino malato.

Gli impatti finanziari possono essere significativi. Anche con l’assicurazione, le spese mediche si accumulano rapidamente con frequenti visite ospedaliere, test, procedure, formule specializzate e farmaci. I genitori potrebbero dover prendere prolungate assenze dal lavoro, e un genitore potrebbe dover ridurre le ore lavorative o smettere completamente di lavorare per gestire la cura del bambino, influenzando il reddito familiare.

Se diventa necessario il trapianto di fegato, l’impatto sulla vita quotidiana si intensifica. La famiglia potrebbe dover trasferirsi temporaneamente per essere vicina a un centro trapianti. Il trapianto stesso richiede ospedalizzazione, e successivamente il bambino necessita di farmaci immunosoppressivi per tutta la vita per prevenire il rigetto del nuovo organo. Questi farmaci richiedono tempi attenti, monitoraggio degli effetti collaterali e precauzioni per evitare infezioni poiché il sistema immunitario è soppresso.

Man mano che i bambini crescono e la loro malattia epatica viene gestita, la vita può gradualmente normalizzarsi in una certa misura. Tuttavia, rimane necessario un monitoraggio medico continuo, e le famiglie devono bilanciare le normali attività infantili con le esigenze mediche. Alcuni genitori trovano utile connettersi con altre famiglie che affrontano sfide simili, poiché le esperienze condivise possono fornire sia consigli pratici che supporto emotivo.

Studi clinici in corso

I ricercatori in tutto il mondo stanno lavorando per sviluppare nuovi trattamenti per l’assenza congenita dei dotti biliari che potrebbero migliorare i risultati e potenzialmente ridurre la necessità di trapianto di fegato. Gli studi clinici sono ricerche in cui nuovi farmaci, procedure o altri interventi vengono testati per vedere se sono sicuri ed efficaci. La partecipazione agli studi clinici è volontaria e le famiglie ricevono informazioni dettagliate sui potenziali benefici e rischi prima di decidere se iscrivere il proprio figlio.

Attualmente sono disponibili 2 studi clinici per questa patologia, entrambi condotti in diversi paesi europei, inclusa l’Italia.

Studio sull’Acido Obeticolico

Questo studio clinico si concentra sull’acido obeticolico (noto anche con il codice INT-747), un farmaco che viene confrontato con un placebo per valutarne l’efficacia e la sicurezza nel trattamento dell’atresia biliare. Lo studio è rivolto specificamente a bambini che hanno già subito con successo l’intervento di Kasai.

L’obiettivo principale è valutare quanto bene funzioni l’acido obeticolico nel migliorare i risultati clinici per questi bambini. Lo studio monitorerà vari eventi sanitari importanti come la necessità di un trapianto di fegato, i cambiamenti nella gravità della malattia epatica e i ricoveri ospedalieri dovuti a complicazioni come sanguinamenti o infezioni. Verrà anche esaminato come l’organismo processa il farmaco e i suoi effetti sulla funzione epatica.

Il farmaco viene somministrato sotto forma di compressa orale. L’acido obeticolico agisce come agonista del recettore farnesoide X, un tipo di farmaco che agisce su specifici percorsi nel fegato per ridurre l’infiammazione e la fibrosi, migliorando così la funzione epatica. Lo studio dovrebbe concludersi entro il 29 febbraio 2028.

Criteri di inclusione principali:

• Bambini dalla nascita fino a 18 anni (i bambini sotto i 2 anni saranno inclusi solo dopo una revisione della sicurezza)
• Diagnosi di atresia biliare non sindromica
• Procedura di Kasai riuscita, dimostrata da un livello di bilirubina totale inferiore a 2 mg/dL almeno 3 mesi dopo l’intervento
• Consenso informato scritto da parte di un genitore o tutore

Studio sull’Odevixibat

Questo studio clinico si concentra sulla valutazione degli effetti a lungo termine dell’odevixibat (noto anche con il codice A4250) nei bambini con atresia biliare. Si tratta di uno studio di estensione, il che significa che continuerà a osservare i bambini che hanno già partecipato a uno studio precedente e che hanno già assunto odevixibat, per verificare se i benefici si mantengono nel tempo.

L’obiettivo principale è monitorare per quanto tempo i bambini riescono a mantenere la funzione epatica senza necessitare di un trapianto di fegato o senza sviluppare gravi problemi epatici. Lo studio valuterà anche i cambiamenti in specifici esami del sangue che indicano la salute del fegato, nonché la crescita e lo sviluppo dei bambini rispetto alle tabelle di crescita standard.

L’odevixibat viene somministrato per via orale sotto forma di capsula. Il farmaco funziona riducendo la quantità di acidi biliari nel fegato e nell’intestino, il che può aiutare a migliorare la funzione epatica. A livello molecolare, l’odevixibat agisce come inibitore del trasportatore degli acidi biliari ileali, riducendo il riassorbimento degli acidi biliari nell’intestino e diminuendo così l’accumulo di questi acidi nel fegato.

Il periodo di trattamento per questo studio è pianificato fino a 104 settimane. Durante questo periodo, i partecipanti saranno sottoposti a valutazioni regolari alle settimane 4, 13, 26, 39, 52, 78 e 104 per monitorare la salute del fegato, la crescita e altri indicatori sanitari.

Partecipazione agli studi clinici

Gli studi clinici svolgono un ruolo essenziale nel far progredire la nostra comprensione dell’assenza congenita dei dotti biliari e nel migliorare i trattamenti per i bambini colpiti. Come membro della famiglia, comprendere cosa sono gli studi clinici e come potrebbero beneficiare vostro figlio può aiutarvi a prendere decisioni informate su se la partecipazione potrebbe essere appropriata.

La partecipazione agli studi clinici è sempre volontaria, ed è importante comprendere che avete il diritto di rifiutare senza che ciò influisci in alcun modo sulle cure mediche regolari di vostro figlio. Tuttavia, ci possono essere benefici nella partecipazione. I bambini arruolati negli studi ricevono un monitoraggio attento e spesso hanno accesso a trattamenti all’avanguardia prima che diventino ampiamente disponibili. Le informazioni raccolte dai partecipanti allo studio aiutano i ricercatori a sviluppare terapie migliori che beneficeranno i futuri bambini con questa condizione.

Prima che vostro figlio possa partecipare a qualsiasi studio clinico, attraverserete un processo chiamato consenso informato. Questo significa che i ricercatori devono spiegare accuratamente lo scopo dello studio, quali procedure saranno coinvolte, eventuali rischi o disagi potenziali, benefici attesi e opzioni alternative disponibili. Dovreste ricevere informazioni scritte da rivedere attentamente, e dovreste sentirvi liberi di fare tutte le domande necessarie finché non comprendete completamente cosa comporterebbe la partecipazione.