I tumori neuroectodermici primitivi periferici che colpiscono i tessuti molli sono tumori rari e altamente aggressivi che richiedono un’attenta pianificazione del trattamento e un approccio coordinato che coinvolge molteplici specialità mediche. Questi tumori si sviluppano al di fuori del sistema nervoso centrale, più spesso nel torace, nell’addome e nella pelvi, e rappresentano uno dei tumori più difficili da gestire a causa della loro tendenza a diffondersi rapidamente e del loro complesso comportamento biologico.

Obiettivi del trattamento per questo tumore raro

Quando i medici trattano il tumore neuroectodermico primitivo periferico del tessuto molle, il loro obiettivo principale è rimuovere o distruggere il tumore preservando il più possibile il tessuto sano e la normale funzione corporea. La strategia terapeutica dipende fortemente dalla localizzazione del tumore, dalle sue dimensioni, dal fatto che si sia diffuso ad altre parti del corpo e dalla salute generale del paziente.^[2] Poiché questo tumore è così raro, con solo circa 0,2-0,4 casi per 100.000 persone all’anno, i medici hanno adattato gli approcci terapeutici da un gruppo correlato di tumori chiamato famiglia dei tumori di Ewing.^[5]

La malattia colpisce più comunemente bambini, adolescenti e giovani adulti, con un’età media alla diagnosi di circa 25 anni.^[2] Questo significa che il trattamento deve considerare non solo la guarigione dal tumore, ma anche la riduzione degli effetti a lungo termine sulla crescita, sullo sviluppo, sulla fertilità e sulla qualità della vita. I trattamenti standard sono stati sviluppati sulla base di decenni di esperienza con tumori simili, ma i ricercatori continuano ad esplorare nuove terapie attraverso studi clinici per migliorare i risultati per i pazienti che affrontano questa malattia aggressiva.

Poiché i tumori neuroectodermici primitivi periferici crescono e si diffondono rapidamente, sono classificati come tumori di grado 4, la categoria più aggressiva.^[3] Questa natura aggressiva significa che il trattamento di solito inizia non appena la diagnosi viene confermata e tipicamente coinvolge più di un tipo di terapia. Il coordinamento tra chirurghi, oncologi specializzati in chemioterapia e specialisti in radioterapia è essenziale per dare ai pazienti la migliore possibilità di controllare o eliminare il tumore.

Approcci terapeutici standard

Il fondamento del trattamento per il tumore neuroectodermico primitivo periferico del tessuto molle è un approccio combinato, spesso chiamato terapia multimodale. Questo significa utilizzare insieme più di un metodo di trattamento piuttosto che affidarsi a un singolo approccio.^[5] La ricerca ha costantemente dimostrato che i pazienti che ricevono un trattamento combinato hanno tassi di sopravvivenza migliori rispetto a quelli che ricevono solo una forma di terapia. In studi che hanno coinvolto 161 pazienti provenienti da più centri medici, coloro che hanno ricevuto un trattamento multimodale hanno avuto risultati significativamente migliori.^[5]

La chemioterapia come primo passo

La chemioterapia si riferisce a farmaci potenti che uccidono le cellule tumorali o ne impediscono la crescita e la divisione. Per i tumori neuroectodermici primitivi periferici, la chemioterapia viene tipicamente somministrata prima dell’intervento chirurgico in quella che i medici chiamano terapia neoadiuvante. Lo scopo di somministrare prima la chemioterapia è ridurre le dimensioni del tumore, rendendolo più facile da rimuovere chirurgicamente, e iniziare ad attaccare le cellule tumorali che potrebbero essersi già diffuse ad altre parti del corpo anche se non sono visibili alle scansioni.^[3]

La combinazione di chemioterapia più comunemente utilizzata è conosciuta come regime VAC/IE. Questa sigla indica vincristina, doxorubicina e ciclofosfamide alternate con ifosfamide ed etoposide.^[5] Questi sono i nomi di specifici farmaci chemioterapici che funzionano in modi diversi per danneggiare le cellule tumorali. Gli studi hanno dimostrato che i pazienti che ricevono più di 10 cicli di chemioterapia hanno tassi di sopravvivenza migliori rispetto a quelli che ricevono meno cicli.^[5] Un ciclo si riferisce tipicamente a un periodo di trattamento seguito da un periodo di riposo per consentire al corpo di recuperare prima del ciclo successivo.

La chemioterapia colpisce non solo le cellule tumorali ma anche alcune cellule sane che si dividono rapidamente, come quelle nei follicoli piliferi, nel rivestimento del tratto digestivo e nel midollo osseo dove vengono prodotte le cellule del sangue. Questo è il motivo per cui i pazienti spesso sperimentano effetti collaterali tra cui perdita di capelli, nausea e vomito, aumento del rischio di infezioni a causa del basso numero di globuli bianchi, affaticamento e ulcere della bocca. I moderni farmaci di supporto possono aiutare a ridurre molti di questi effetti collaterali, rendendo il trattamento più tollerabile. Durante la chemioterapia vengono eseguiti regolarmente esami del sangue per monitorare il numero di cellule del sangue e la funzione degli organi, in particolare dei reni e del fegato.

Rimozione chirurgica del tumore

Dopo che la chemioterapia ha ridotto le dimensioni del tumore, il passo successivo è solitamente l’intervento chirurgico per rimuovere il più possibile del tumore. L’obiettivo è ciò che i chirurghi chiamano resezione R0, che significa rimozione completa del tumore con margini puliti—il che significa che non sono visibili cellule tumorali ai bordi del tessuto rimosso quando viene esaminato al microscopio.^[5] Il raggiungimento della resezione R0 è uno dei fattori più importanti per la sopravvivenza a lungo termine.

Il tipo di intervento chirurgico dipende interamente dalla localizzazione del tumore. Per i tumori nella parete toracica, i chirurghi potrebbero dover rimuovere parti di costole o altre strutture. Per i tumori addominali o pelvici, l’intervento può essere piuttosto complesso e può comportare la rimozione di porzioni di organi o tessuti vicino al tumore.^[2] I chirurghi cercano sempre di preservare il più possibile la funzione normale, ma a volte la localizzazione e le dimensioni del tumore rendono questo difficile. Negli studi, i pazienti che hanno subito una rimozione chirurgica completa hanno avuto tassi di sopravvivenza molto migliori rispetto a quelli i cui tumori non hanno potuto essere completamente rimossi.^[5]

Il recupero dall’intervento chirurgico varia a seconda di quanto estesa sia stata l’operazione. I pazienti potrebbero aver bisogno di diverse settimane per guarire prima di poter continuare con il trattamento aggiuntivo. La fisioterapia è spesso raccomandata per aiutare a ripristinare la forza e la mobilità, specialmente se l’intervento ha coinvolto muscoli o strutture importanti per il movimento.

Radioterapia

La radioterapia utilizza raggi ad alta energia, simili ai raggi X ma molto più potenti, per uccidere le cellule tumorali. Per i tumori neuroectodermici primitivi periferici, la radioterapia può essere somministrata dopo l’intervento chirurgico per distruggere eventuali cellule tumorali che potrebbero rimanere nell’area in cui si trovava il tumore. Questa è chiamata radioterapia adiuvante.^[3] La radioterapia può anche essere utilizzata se il tumore non può essere completamente rimosso chirurgicamente o se si trova in un punto in cui l’intervento causerebbe troppi danni a strutture importanti.

Il trattamento con radioterapia è pianificato attentamente utilizzando scansioni di imaging per colpire l’area esatta in cui si trovava il tumore evitando il più possibile il tessuto sano. Il trattamento viene solitamente somministrato cinque giorni alla settimana per diverse settimane. Ogni sessione dura solo pochi minuti ed è indolore, anche se i pazienti devono rimanere molto fermi durante il trattamento. Gli effetti collaterali dipendono dall’area trattata e possono includere irritazione della pelle simile a una scottatura solare, affaticamento ed effetti temporanei sugli organi vicini. La maggior parte degli effetti collaterali migliora gradualmente dopo la fine del trattamento, anche se alcuni pazienti possono sperimentare cambiamenti a lungo termine nell’area trattata.

Trattamenti innovativi studiati negli studi clinici

Poiché i trattamenti standard non curano tutti i pazienti con tumori neuroectodermici primitivi periferici, i ricercatori in tutto il mondo stanno testando nuovi approcci attraverso studi clinici. Gli studi clinici sono studi di ricerca attentamente progettati che testano se i nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci. I pazienti che partecipano agli studi clinici ottengono accesso a terapie promettenti che non sono ancora disponibili come trattamento standard e contribuiscono anche con informazioni preziose che possono aiutare i pazienti futuri.

Comprendere le fasi degli studi clinici

Gli studi clinici progrediscono attraverso fasi, ciascuna con uno scopo specifico. Gli studi di Fase I testano principalmente se un nuovo trattamento è sicuro e determinano la migliore dose da utilizzare. Questi studi coinvolgono un numero limitato di pazienti e si concentrano sulla comprensione degli effetti collaterali. Gli studi di Fase II arruolano più pazienti e mirano a vedere se il trattamento mostra segni di funzionare contro il tumore—per esempio, riducendo i tumori o rallentandone la crescita. Gli studi di Fase III sono studi ampi che confrontano il nuovo trattamento direttamente con il trattamento standard attuale per vedere se il nuovo approccio è migliore, altrettanto buono ma con meno effetti collaterali, o non altrettanto efficace.^[3]

Per i tumori neuroectodermici primitivi periferici, molti studi clinici si concentrano sul testare nuove combinazioni di farmaci chemioterapici, dosi più alte o più basse di farmaci esistenti, tempistiche diverse dei trattamenti o tipi completamente nuovi di terapia che funzionano attraverso meccanismi innovativi.

Terapie molecolari mirate

Gli scienziati hanno scoperto che i tumori neuroectodermici primitivi periferici hanno anomalie genetiche specifiche, più comunemente una traslocazione in cui parti del cromosoma 11 e del cromosoma 22 si scambiano di posto. Questo crea un gene di fusione anomalo chiamato EWSR1-FLI1 che guida la crescita del tumore.^[1] I ricercatori stanno sviluppando farmaci che colpiscono specificamente questa proteina anomala o le vie che essa attiva, con l’obiettivo di uccidere le cellule tumorali causando meno danni alle cellule normali rispetto alla chemioterapia tradizionale.

Queste terapie mirate sono progettate per interferire con molecole specifiche coinvolte nella crescita e nella sopravvivenza del tumore. Concentrandosi sulle caratteristiche uniche delle cellule tumorali, questi trattamenti possono essere più efficaci e causare meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia convenzionale. Alcune terapie mirate in fase di studio funzionano bloccando i segnali che dicono alle cellule tumorali di dividersi, mentre altre interferiscono con la capacità delle cellule tumorali di riparare il loro DNA o di formare nuovi vasi sanguigni necessari per la crescita del tumore.

Approcci di immunoterapia

L’immunoterapia è un approccio rivoluzionario che aiuta il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Il sistema immunitario normalmente ci protegge da infezioni e malattie, ma le cellule tumorali a volte possono nascondersi dalla sorveglianza immunitaria o disattivare la risposta immunitaria. I farmaci immunoterapici funzionano rimuovendo questi freni sul sistema immunitario o addestrando le cellule immunitarie a riconoscere bersagli specifici del tumore.

Diversi tipi di immunoterapia sono in fase di studio per i tumori della famiglia di Ewing, che includono i tumori neuroectodermici primitivi periferici. Questi includono gli inibitori dei checkpoint, che rilasciano i freni sulle cellule immunitarie, e la terapia con cellule CAR-T, in cui le cellule immunitarie di un paziente vengono raccolte, modificate in laboratorio per colpire le cellule tumorali e poi restituite al corpo del paziente. Mentre questi approcci hanno mostrato successi drammatici in alcuni altri tumori, la loro efficacia contro i tumori neuroectodermici primitivi periferici è ancora in fase di valutazione negli studi clinici.

Nuove combinazioni di farmaci e schemi di trattamento

I ricercatori stanno anche testando se l’aggiunta di nuovi farmaci ai regimi chemioterapici standard può migliorare i risultati. Alcuni studi stanno indagando se l’intensificazione della chemioterapia—somministrando dosi più elevate o trattamenti più frequenti—può eliminare più cellule tumorali. Altri studi stanno esplorando se prolungare la durata del trattamento o somministrare una terapia di mantenimento dopo il completamento del trattamento iniziale può prevenire il ritorno del tumore.

Gli studi clinici sono condotti presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. L’idoneità per questi studi dipende da fattori come l’età del paziente, la salute generale, lo stadio della malattia, se il tumore è di nuova diagnosi o è ritornato dopo un trattamento precedente e le caratteristiche specifiche del tumore. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro team oncologico, che può aiutare a determinare quali studi potrebbero essere appropriati e assistere con il processo di arruolamento.

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia
  • Regime VAC/IE: combinazione di vincristina, doxorubicina e ciclofosfamide alternate con ifosfamide ed etoposide
  • Tipicamente somministrata prima dell’intervento chirurgico per ridurre i tumori (chemioterapia neoadiuvante)
  • Più di 10 cicli associati a risultati di sopravvivenza migliori
  • Può continuare dopo l’intervento chirurgico per eliminare le cellule tumorali rimanenti
• Trattamento chirurgico
  • Rimozione completa del tumore con margini puliti (resezione R0) quando possibile
  • Il tipo di intervento dipende dalla localizzazione del tumore (torace, addome, pelvi o estremità)
  • Può richiedere la rimozione di porzioni di tessuto o organi circostanti
  • L’obiettivo è la rimozione completa preservando la massima funzionalità
• Radioterapia
  • Raggi ad alta energia diretti sul sito del tumore dopo l’intervento chirurgico
  • Utilizzata per distruggere le cellule tumorali rimanenti nell’area di trattamento
  • Può essere il trattamento primario se l’intervento chirurgico non è possibile
  • Tipicamente somministrata cinque giorni alla settimana per diverse settimane
• Terapia multimodale combinata
  • Integrazione di chemioterapia, chirurgia e radioterapia
  • Risultati significativamente migliori rispetto all’approccio con un singolo trattamento
  • Sequenza di trattamento individualizzata in base alle caratteristiche del tumore
  • Richiede coordinamento tra più specialisti
• Terapie in studi clinici
  • Terapie molecolari mirate alla proteina di fusione EWSR1-FLI1
  • Approcci di immunoterapia inclusi gli inibitori dei checkpoint
  • Nuove combinazioni di chemioterapia e regimi intensificati
  • Trattamenti sperimentali disponibili presso centri oncologici specializzati