I tumori a cellule della granulosa dell’ovaio sono neoplasie rare che producono ormoni e spesso causano sanguinamenti anomali o pubertà precoce, ma quando vengono diagnosticati in fase iniziale, i risultati del trattamento sono generalmente favorevoli.

Come il trattamento aiuta le donne con tumori a cellule della granulosa

Quando una donna riceve una diagnosi di tumore a cellule della granulosa dell’ovaio, comprendere le opzioni terapeutiche diventa essenziale per prendere decisioni informate riguardo alla propria cura. Gli obiettivi principali del trattamento includono la rimozione completa del tumore, la gestione dei sintomi causati da alti livelli ormonali, la prevenzione della diffusione del cancro e la riduzione del rischio di recidiva^[1]. Poiché questi tumori crescono lentamente rispetto ad altri tumori ovarici, molte pazienti hanno tempo per discutere attentamente le opzioni con il proprio team medico.

Gli approcci terapeutici dipendono fortemente da diversi fattori unici per ciascuna paziente. Lo stadio del tumore—cioè quanto si è diffuso—gioca il ruolo più importante nel determinare la strategia di trattamento^[9]. L’età della donna e il suo desiderio di avere figli in futuro influenzano significativamente le decisioni terapeutiche. Per le donne più giovani che non hanno ancora completato la loro famiglia, i medici cercano di preservare la fertilità quando è possibile farlo in sicurezza. Le donne in menopausa o quelle che hanno terminato la fase riproduttiva ricevono tipicamente un trattamento chirurgico più esteso^[2].

La maggior parte dei tumori a cellule della granulosa viene diagnosticata in fase precoce, con circa il 78-91% dei casi rilevati quando il cancro è ancora confinato all’ovaio^[6]. Questa diagnosi precoce avviene perché questi tumori producono estrogeni, un ormone sessuale femminile, che causa sintomi evidenti come sanguinamento mestruale irregolare, sanguinamento dopo la menopausa o pubertà precoce nelle bambine^[1]. Questi sintomi correlati agli ormoni spesso spingono le donne a cercare assistenza medica prima che il tumore sia cresciuto molto o si sia diffuso oltre l’ovaio.

Trattamento chirurgico standard

La chirurgia rimane la pietra angolare del trattamento per i tumori a cellule della granulosa dell’ovaio. L’obiettivo principale durante l’intervento chirurgico è rimuovere quanto più tumore possibile mantenendo intatto il tessuto sano—un processo che i medici chiamano citoriduzione ottimale^[10]. Per la malattia in fase iniziale che non si è diffusa oltre l’ovaio, la chirurgia da sola può essere l’unico trattamento necessario.

L’approccio chirurgico specifico varia in base alle circostanze della paziente. Le donne giovani che desiderano preservare la loro capacità di avere figli possono sottoporsi a salpingo-ovariectomia unilaterale, che significa rimuovere solo l’ovaio colpito e la tuba di Falloppio da un lato^[9]. Il chirurgo esegue anche una stadiazione chirurgica durante la procedura, che comporta un esame accurato dell’addome e della pelvi, il prelievo di campioni di tessuto e la verifica di eventuali segni che il cancro si sia diffuso. Questo approccio che preserva la fertilità è adatto per le donne con malattia in fase iniziale che non hanno ancora completato la loro famiglia.

Per le donne in menopausa o quelle che hanno terminato la fase riproduttiva, i medici raccomandano tipicamente un intervento chirurgico più esteso. Questo di solito include isterectomia addominale totale (rimozione dell’utero) e salpingo-ovariectomia bilaterale (rimozione di entrambe le ovaie e le tube di Falloppio)^[2]. L’approccio più completo aiuta a ridurre il rischio di recidiva perché i tumori a cellule della granulosa possono talvolta svilupparsi nell’altro ovaio nel tempo, e gli alti livelli di estrogeni che questi tumori producono possono causare cambiamenti nel rivestimento uterino che potrebbero diventare cancerosi.

Durante l’intervento chirurgico, i medici utilizzano un sistema di stadiazione per determinare esattamente dove si trova il tumore e se si è diffuso. I tumori allo stadio 1 non si sono diffusi al di fuori delle ovaie. I tumori di stadio 2-4 si sono diffusi alle strutture pelviche vicine, ai linfonodi o agli organi distanti^[1]. Le informazioni sulla stadiazione sono cruciali perché aiutano i medici a decidere se è necessario un trattamento aggiuntivo oltre alla chirurgia.

Chemioterapia come trattamento aggiuntivo

Non tutte le pazienti con tumori a cellule della granulosa richiedono chemioterapia. Per le donne diagnosticate con malattia in fase iniziale confinata a un ovaio, spesso la sola chirurgia è un trattamento sufficiente. Tuttavia, la chemioterapia diventa una considerazione importante per le pazienti con malattia più avanzata o determinate caratteristiche ad alto rischio^[5].

I medici raccomandano la chemioterapia per le pazienti con tumori a cellule della granulosa di tipo giovanile se il cancro è allo stadio 1C o superiore. Per i tumori a cellule della granulosa di tipo adulto, la chemioterapia viene considerata quando la malattia è allo stadio 1C2 o più avanzato^[5]. Queste classificazioni di stadiazione indicano che il tumore ha determinate caratteristiche che suggeriscono un rischio più elevato, come la rottura prima dell’intervento chirurgico, cellule trovate nel liquido addominale o diffusione oltre la superficie dell’ovaio.

Quando viene utilizzata la chemioterapia, tipicamente segue regimi standard sviluppati per il cancro ovarico. L’approccio più comune utilizza una combinazione di farmaci tra cui agenti a base di platino e altri agenti antineoplastici—medicinali specificamente progettati per combattere le cellule tumorali^[10]. Questi farmaci funzionano interferendo con la capacità delle cellule tumorali di crescere e moltiplicarsi.

La ricerca che esamina l’efficacia della chemioterapia nei tumori a cellule della granulosa ha mostrato tassi di risposta moderati. Secondo gli studi, circa il 30% delle pazienti mostra un miglioramento obiettivo con la chemioterapia, mentre circa il 58% raggiunge il controllo della malattia, che include sia la riduzione del tumore che la prevenzione di ulteriore crescita^[12]. Sebbene questi numeri possano sembrare modesti, rappresentano tempo prezioso per le pazienti, ritardando potenzialmente la necessità di ulteriori interventi chirurgici e mantenendo la qualità della vita.

La chemioterapia comporta effetti collaterali che le pazienti devono comprendere prima di iniziare il trattamento. Gli effetti collaterali comuni possono includere nausea, affaticamento, perdita di capelli, aumento del rischio di infezioni dovuto alla riduzione dei globuli bianchi e neuropatia (formicolio o intorpidimento nelle mani e nei piedi). I medici prescrivono antiemetici (farmaci anti-nausea) per aiutare a gestire i sintomi digestivi e possono aggiustare le dosi di chemioterapia se gli effetti collaterali diventano gravi^[10].

Opzioni di trattamento anti-ormonale

Poiché i tumori a cellule della granulosa producono ormoni—in particolare estrogeni—i ricercatori hanno esplorato se i trattamenti ormonali potrebbero aiutare a controllare questi tumori. La terapia anti-ormonale rappresenta un approccio diverso dalla chemioterapia, mirando alle caratteristiche di produzione ormonale del tumore piuttosto che utilizzare farmaci tradizionali che uccidono il cancro.

I regimi anti-ormonali includono analoghi del GnRH (farmaci che influenzano la produzione ormonale) e inibitori dell’aromatasi (farmaci che bloccano la produzione di estrogeni)^[10]. Questi trattamenti funzionano riducendo i livelli di estrogeni nel corpo o bloccando gli effetti degli estrogeni sulle cellule. Poiché i tumori a cellule della granulosa dipendono dai segnali ormonali per la crescita, interferire con questi segnali può rallentare la progressione del tumore.

Gli studi che esaminano la terapia anti-ormonale hanno scoperto che circa l’11% delle pazienti mostra una risposta tumorale obiettiva a questi trattamenti, mentre circa il 66% raggiunge il controllo della malattia^[12]. Sebbene gli effetti di riduzione del tumore siano meno drammatici rispetto alla chemioterapia, il tasso di controllo della malattia è effettivamente più alto. Questo significa che mentre i trattamenti anti-ormonali potrebbero non far scomparire i tumori, possono mantenerli stabili per periodi prolungati.

Un vantaggio significativo della terapia anti-ormonale è che questi farmaci causano tipicamente effetti collaterali meno numerosi e meno gravi rispetto alla chemioterapia. Le pazienti possono sperimentare sintomi menopausali come vampate di calore, sudorazioni notturne e cambiamenti d’umore, ma generalmente non affrontano la nausea grave, la perdita di capelli o la soppressione immunitaria che la chemioterapia può causare. Questo rende il trattamento anti-ormonale un’opzione attraente, in particolare per le pazienti con malattia ricorrente che desiderano mantenere una migliore qualità della vita.

Radioterapia per casi selezionati

La radioterapia non viene utilizzata di routine per i tumori a cellule della granulosa, ma può avere un ruolo in situazioni specifiche, in particolare per le pazienti con malattia ricorrente limitata alla pelvi. La radioterapia utilizza raggi ad alta energia per danneggiare le cellule tumorali e impedire loro di crescere^[10].

Studi storici hanno esaminato la radioterapia per tumori a cellule della granulosa avanzati o ricorrenti con risultati contrastanti. In uno studio dell’MD Anderson Cancer Center, sei su 14 pazienti con malattia misurabile hanno ottenuto risposte cliniche complete alla radiazione pelvica, e tre pazienti sono rimaste libere da malattia per 10-21 anni dopo il trattamento radiante^[10]. Tuttavia, tre pazienti hanno sperimentato recidiva quattro-cinque anni dopo la radioterapia, e otto pazienti non hanno mostrato risposta al trattamento.

Ricerche più recenti hanno suggerito che la radioterapia potrebbe migliorare la sopravvivenza quando utilizzata come trattamento aggiuntivo dopo la chirurgia. Uno studio ha scoperto che le pazienti che ricevevano radiazioni avevano una migliore sopravvivenza libera da malattia—251 mesi rispetto ai 114 mesi per quelle che non ricevevano radiazioni^[10]. Tuttavia, interpretare questi risultati richiede cautela perché la maggior parte delle pazienti che hanno ricevuto radiazioni aveva una malattia in stadio più precoce fin dall’inizio.

Attualmente, i medici considerano la radioterapia un’opzione per le pazienti con malattia in stadio avanzato e per quelle con recidiva pelvica. Le risposte cliniche si verificano in circa la metà delle pazienti trattate con radioterapia per malattia ricorrente^[10]. Il trattamento viene tipicamente somministrato nell’arco di diverse settimane, con le pazienti che ricevono piccole dosi di radiazioni quotidianamente per ridurre al minimo i danni ai tessuti sani.

Trattamento negli studi clinici

Poiché i tumori a cellule della granulosa sono rari, rappresentando solo circa il 5% dei tumori ovarici, lo sviluppo di nuovi trattamenti è stato impegnativo^[1]. I regimi di chemioterapia standard presi in prestito da tumori ovarici più comuni forniscono solo un beneficio moderato, lasciando spazio per miglioramenti. Questo ha portato i ricercatori a esplorare approcci innovativi specificamente progettati per questi tumori produttori di ormoni.

Gli studi clinici rappresentano la frontiera dello sviluppo del trattamento, testando nuovi farmaci e approcci prima che diventino ampiamente disponibili. Comprendere come funzionano gli studi clinici aiuta le pazienti ad apprezzare cosa potrebbe comportare la partecipazione. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando quale dose di un nuovo farmaco può essere somministrata in sicurezza e identificando gli effetti collaterali. Gli studi di Fase II esaminano se il nuovo trattamento mostra segni di efficacia contro il cancro. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con i trattamenti standard attuali per vedere se funziona meglio.

Attualmente, un importante studio clinico chiamato NRG-GY033 sta specificamente reclutando pazienti con tumori a cellule della granulosa di tipo adulto ricorrenti dell’ovaio^[11]. Questo studio è significativo perché pochi studi si sono concentrati esclusivamente su questo tipo di cancro raro. Riunendo pazienti da più centri, i ricercatori sperano di raccogliere dati sufficienti per comprendere quali trattamenti funzionano meglio per la malattia ricorrente.

I ricercatori sono particolarmente interessati allo sviluppo di terapie mirate che affrontino le caratteristiche molecolari specifiche dei tumori a cellule della granulosa. Gli scienziati hanno scoperto che circa il 97% dei tumori a cellule della granulosa adulte contiene una mutazione identica nel gene FOXL2^[3]. Questa mutazione causa una sostituzione di amminoacidi nella proteina FOXL2, cambiando specificamente un elemento costitutivo (cisteina) in un altro (triptofano) alla posizione 134. Questo cambiamento genetico quasi universale fornisce un potenziale bersaglio per lo sviluppo di trattamenti specificamente progettati per questi tumori.

Oltre alla mutazione FOXL2, i ricercatori hanno identificato altri cambiamenti genetici nei tumori a cellule della granulosa che potrebbero servire come bersagli terapeutici. Circa il 41% di questi tumori ha mutazioni nel promotore TERT, e questa mutazione appare più frequentemente nei tumori ricorrenti che in quelli appena diagnosticati^[7]. Circa il 14% dei tumori ha mutazioni troncanti in KMT2D, un gene coinvolto nella regolazione di altri geni, e circa il 4% ha mutazioni in TP53, un gene tumorale ben noto^[7].

Per i tumori a cellule della granulosa di tipo giovanile, che si verificano in pazienti più giovani, gli scienziati hanno scoperto un diverso pattern genetico. Oltre il 60% dei tumori giovanili che si verificano nelle ragazze di età inferiore ai 15 anni ha duplicazioni nel gene AKT1^[3]. I tumori senza queste duplicazioni spesso portano mutazioni puntiformi che colpiscono parti altamente conservate della proteina AKT1. Le proteine AKT1 mutate mostrano una posizione anomala all’interno delle cellule e causano una forte attivazione dei segnali di crescita.

Comprendere questi cambiamenti molecolari ha importanti implicazioni per lo sviluppo di terapie mirate. I farmaci che inibiscono specificamente le vie attivate da queste mutazioni potrebbero potenzialmente fornire un trattamento più efficace con meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale. I ricercatori stanno esplorando vari approcci tra cui inibitori delle vie di segnalazione, farmaci che mirano ai recettori ormonali e agenti che interferiscono con i processi di cui i tumori hanno bisogno per crescere.

Una sfida nello sviluppo di terapie mirate per i tumori a cellule della granulosa è che questi tumori mostrano tipicamente un basso carico mutazionale tumorale—il che significa che hanno relativamente poche mutazioni genetiche in generale^[7]. Questa caratteristica li rende meno propensi a rispondere ai nuovi trattamenti immunoterapici che funzionano bene nei tumori con molte mutazioni. Tuttavia, significa anche che le poche mutazioni chiave presenti potrebbero essere particolarmente importanti per guidare la crescita tumorale, rendendole eccellenti potenziali bersagli.

La ricerca continua sulla comprensione delle vie di segnalazione coinvolte nello sviluppo del tumore a cellule della granulosa. Gli scienziati stanno esaminando come la mutazione FOXL2 e altri cambiamenti genetici influenzano i processi cellulari come la follicologenesi (lo sviluppo dei follicoli ovarici), la segnalazione ormonale e la divisione cellulare^[3]. Identificare quali fattori di trascrizione (proteine che controllano l’attività genica) e molecole di segnalazione sono disturbati in questi tumori può rivelare nuovi bersagli terapeutici.

Alcuni ricercatori stanno anche studiando se i farmaci esistenti sviluppati per altri scopi potrebbero essere riutilizzati per trattare i tumori a cellule della granulosa. Questo approccio può accelerare lo sviluppo del trattamento perché questi farmaci sono già stati testati per la sicurezza negli esseri umani. Se gli studi di laboratorio mostrano che tali farmaci possono rallentare la crescita del tumore a cellule della granulosa, potrebbero entrare negli studi clinici più rapidamente rispetto ai farmaci completamente nuovi.

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • Salpingo-ovariectomia unilaterale per la preservazione della fertilità nelle donne giovani con malattia in fase iniziale
  • Isterectomia addominale totale e salpingo-ovariectomia bilaterale per le donne in menopausa o quelle che hanno completato la fase riproduttiva
  • Stadiazione chirurgica per determinare la diffusione del cancro e guidare le decisioni terapeutiche successive
  • Citoriduzione ottimale per rimuovere quanto più tumore possibile preservando il tessuto sano
• Chemioterapia
  • Regimi di chemioterapia a base di platino per la malattia in stadio avanzato
  • Agenti antineoplastici che interferiscono con la crescita e la divisione delle cellule tumorali
  • Utilizzata per tumori giovanili di stadio 1C o superiore e tumori adulti di stadio 1C2 o superiore
  • Circa il 30% di tasso di risposta obiettiva con il 58% di tasso di controllo della malattia
• Terapia anti-ormonale
  • Analoghi del GnRH che influenzano le vie di produzione ormonale
  • Inibitori dell’aromatasi che bloccano la produzione di estrogeni
  • Circa l’11% di tasso di risposta obiettiva con il 66% di tasso di controllo della malattia
  • Generalmente meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale
• Radioterapia
  • Radiazione pelvica per pazienti selezionate con malattia ricorrente
  • Risposta clinica completa ottenuta in alcune pazienti con malattia misurabile
  • Considerata un’opzione per le pazienti in stadio avanzato e quelle con recidiva pelvica
  • Le risposte cliniche si verificano in circa la metà delle pazienti trattate

Cure di follow-up e monitoraggio a lungo termine

Dopo aver completato il trattamento iniziale, le pazienti entrano in una fase di sorveglianza che continua per il resto della loro vita. Questo monitoraggio a lungo termine è essenziale perché i tumori a cellule della granulosa hanno una tendenza ben documentata a recidivare anni o addirittura decenni dopo un trattamento apparentemente riuscito^[2]. Alcune pazienti sperimentano recidive 20 o 30 anni dopo la loro diagnosi iniziale, rendendo il follow-up a vita critico.

Le visite di follow-up regolari includono tipicamente esami fisici, in particolare esami pelvici per controllare i segni di recidiva. I medici monitorano anche i marcatori tumorali negli esami del sangue. Il marcatore più utile per i tumori a cellule della granulosa è l’inibina, un ormone prodotto da questi tumori^[1]. L’aumento dei livelli di inibina in qualcuno precedentemente trattato per tumore a cellule della granulosa può segnalare una recidiva prima che appaiano sintomi o che i tumori diventino visibili agli studi di imaging.

Altri marcatori che possono essere monitorati includono il CA-125, una proteina spesso elevata in vari tumori ovarici, e l’ormone anti-mülleriano (AMH), un’altra sostanza prodotta dalle cellule della granulosa^[5]. Gli esami del sangue regolari che controllano questi marcatori consentono ai medici di monitorare se la malattia rimane controllata o mostra segni di ritorno.

Quando gli esami del sangue o gli esami fisici suggeriscono una possibile recidiva, i medici tipicamente ordinano studi di imaging. Le scansioni TC (tomografia computerizzata) dell’addome e della pelvi sono comunemente utilizzate per cercare tumori ricorrenti^[10]. La risonanza magnetica (RM) fornisce immagini dettagliate dei tessuti molli e può essere utilizzata in alcuni casi. Le scansioni PET (tomografia a emissione di positroni), che mostrano aree metabolicamente attive, possono talvolta rilevare la malattia ricorrente^[5].

La frequenza delle visite di follow-up dipende tipicamente dal tempo trascorso dal trattamento e dai fattori di rischio individuali. Le pazienti possono avere appuntamenti ogni tre-quattro mesi inizialmente, estendendosi a ogni sei mesi dopo diversi anni senza recidiva. Tuttavia, poiché la recidiva tardiva è comune con questi tumori, non si verifica mai una completa dimissione dalla sorveglianza. Le pazienti necessitano di monitoraggio regolare per tutta la vita per individuare qualsiasi recidiva il più presto possibile.

Vivere con e dopo il trattamento

Gestire la vita dopo il trattamento per il tumore a cellule della granulosa comporta affrontare sfide sia fisiche che emotive. Le donne che si sottopongono a un intervento chirurgico che rimuove entrambe le ovaie prima della menopausa naturale sperimenteranno una menopausa chirurgica improvvisa, con sintomi tra cui vampate di calore, sudorazioni notturne, cambiamenti d’umore e secchezza vaginale. I medici possono raccomandare la terapia ormonale sostitutiva per queste donne, sebbene questa decisione richieda un’attenta considerazione data la natura di produzione ormonale del tumore originale.

Per le donne giovani che hanno avuto un intervento chirurgico che preserva la fertilità, sorgono domande sulla futura gravidanza. In generale, le donne che hanno ancora un ovaio possono concepire e portare avanti le gravidanze con successo. Tuttavia, i medici raccomandano tipicamente di aspettare fino a quando la sorveglianza confermi una malattia stabile per almeno uno o due anni prima di tentare una gravidanza. Alcune donne possono beneficiare di una consultazione con specialisti della fertilità, in particolare se pianificano di ritardare significativamente la maternità e vogliono considerare opzioni come il congelamento degli ovociti.

Le pazienti che hanno avuto tumori a cellule della granulosa affrontano un aumento del rischio di altri tumori, in particolare il cancro dell’endometrio (cancro del rivestimento uterino) e il cancro al seno^[1]. Gli alti livelli di estrogeni prodotti dai tumori a cellule della granulosa possono causare l’ispessimento anomalo del rivestimento endometriale, una condizione chiamata iperplasia endometriale, che può progredire verso il cancro. Le donne che hanno mantenuto il loro utero dopo il trattamento necessitano di un monitoraggio regolare dell’endometrio, talvolta includendo biopsie endometriali. Anche le mammografie regolari per lo screening del cancro al seno sono importanti.

L’impatto psicologico di vivere con un cancro raro non dovrebbe essere sottovalutato. Molte donne si sentono isolate perché il loro cancro è raro e anche i loro medici possono avere esperienza limitata con esso. I gruppi di supporto, in particolare le comunità online che collegano le pazienti in tutto il mondo, possono fornire un supporto emotivo e informazioni pratiche inestimabili. Uno di questi gruppi, GCT Survivor Sisters, ha riunito pazienti a livello globale, condividendo esperienze e contribuendo agli sforzi di ricerca^[15].

Mantenere la salute generale attraverso un’alimentazione equilibrata, un’attività fisica regolare e la gestione dello stress supporta il recupero e il benessere a lungo termine. Sebbene nessuna dieta specifica prevenga la recidiva dei tumori a cellule della granulosa, i modelli alimentari sani generali che supportano la funzione immunitaria e la salute generale sono benefici. L’esercizio fisico regolare aiuta a gestire il peso, riduce lo stress e migliora l’umore—tutti fattori importanti nel recupero e nella sopravvivenza a lungo termine.

Comprendere la prognosi aiuta le pazienti a stabilire aspettative realistiche. Per la malattia in fase iniziale, i risultati sono generalmente favorevoli, con tassi di sopravvivenza globale a cinque anni di circa l’85% e tassi di sopravvivenza a dieci anni intorno al 73%^[9]. Lo stadio avanzato alla diagnosi è il predittore più importante del risultato, con lo stadio che è un fattore prognostico indipendente significativo sia per la sopravvivenza globale che per la sopravvivenza libera da eventi^[9].

Tuttavia, anche le pazienti con malattia avanzata o recidiva possono vivere per molti anni con un trattamento appropriato. La natura a crescita lenta di questi tumori significa che anche la malattia ricorrente può spesso essere gestita per periodi prolungati attraverso chirurgia, chemioterapia o terapia anti-ormonale. Alcune pazienti si sottopongono a più trattamenti nel corso di anni o decenni, ottenendo una buona qualità della vita tra i periodi di trattamento.