Comprendere la Sclerosi Tuberosa Complessa

La sclerosi tuberosa complessa, spesso abbreviata in STC, è una malattia genetica rara che influisce sul modo in cui le cellule crescono e si dividono nel corpo. Quando qualcuno ha questa condizione, le sue cellule non sempre sanno quando smettere di crescere, il che porta alla formazione di tumori—crescite anomale di tessuto. La buona notizia è che questi tumori sono quasi sempre non cancerosi, il che significa che non si diffondono in tutto il corpo come fa il cancro. Tuttavia, anche se non sono cancerosi, queste crescite possono comunque causare gravi problemi di salute a seconda di dove si sviluppano e di quanto diventano grandi.^[1]

Il nome “sclerosi tuberosa” deriva dai rigonfiamenti simili a patate, chiamati tuberi, che possono formarsi nel cervello. Questi tuberi sono in realtà ammassi di cellule che sono cresciute troppo rapidamente e sono finite in una posizione leggermente sbagliata o in uno schema disorganizzato. Pensatelo come una fabbrica che produce troppe parti—non c’è posto dove metterle tutte, quindi si accumulano e creano problemi.^[3]

La STC può colpire praticamente qualsiasi organo del corpo, ma prende di mira più comunemente il cervello, la pelle, i reni, il cuore e i polmoni. Meno frequentemente, può anche colpire gli occhi, il fegato e altri organi. La natura imprevedibile di questa condizione significa che due persone con STC—persino fratelli o gemelli identici—possono avere esperienze completamente diverse. Una persona potrebbe avere sintomi così lievi da non essere mai diagnosticata, mentre un’altra potrebbe affrontare sfide mediche significative fin dall’infanzia.^[4]

Quanto è Comune la Sclerosi Tuberosa Complessa?

La sclerosi tuberosa complessa è considerata una malattia rara, che colpisce approssimativamente una persona su 6.000-10.000 nate. Solo negli Stati Uniti, ci sono circa 50.000 persone che vivono con la STC, mentre le stime mondiali suggeriscono che circa un milione di persone abbia questa condizione. Questo significa che almeno due bambini nascono con la STC ogni giorno negli Stati Uniti.^[4]

La condizione colpisce le persone in modo uguale indipendentemente dal sesso, dalla razza o dall’etnia—non favorisce un gruppo rispetto a un altro. La STC è presente dalla nascita, anche se i sintomi potrebbero non apparire immediatamente. Gli operatori sanitari sono in grado di diagnosticare circa la metà di tutti i casi di STC entro il momento in cui un bambino raggiunge i sette mesi di età, spesso perché sintomi come convulsioni o cambiamenti cutanei distintivi diventano evidenti durante questo periodo.^[3]

Tuttavia, i casi più lievi di STC a volte passano inosservati per anni, o persino decenni. Alcune persone non vengono diagnosticate fino all’età adulta quando si sviluppano nuovi sintomi o quando l’imaging medico rivela tumori cerebrali o renali che erano passati inosservati prima nella vita. In alcuni casi, la condizione è così lieve che non viene mai diagnosticata durante la vita di una persona.^[2]

Quali Sono le Cause della Sclerosi Tuberosa Complessa?

La STC è causata da cambiamenti, chiamati mutazioni o varianti, in uno di due geni specifici: TSC1 o TSC2. I geni sono come manuali di istruzioni che dicono alle nostre cellule come produrre proteine, che sono i mattoni e i lavoratori del nostro corpo. Il gene TSC1 fornisce istruzioni per produrre una proteina chiamata amartina, mentre il gene TSC2 istruisce le cellule a produrre una proteina chiamata tuberina.^[1]

Queste due proteine lavorano insieme come una squadra per aiutare a regolare la crescita e la divisione cellulare. Agiscono come un pedale del freno, fermando le cellule dal crescere e dividersi quando hanno raggiunto la dimensione o il numero giusto. Nello specifico, l’amartina e la tuberina aiutano a controllare un’altra proteina chiamata mTOR, che svolge un ruolo centrale nel dire alle cellule di crescere. Quando il sistema frenante non funziona correttamente a causa di mutazioni in TSC1 o TSC2, la proteina mTOR diventa iperattiva e le cellule continuano a crescere e dividersi quando dovrebbero fermarsi. Questa crescita incontrollata porta alla formazione dei tumori e di altre anomalie osservate nella STC.^[1]

Ci sono due modi principali in cui qualcuno può sviluppare la STC. In circa due terzi dei casi, la mutazione genetica avviene spontaneamente—è un cambiamento casuale che si verifica durante lo sviluppo precoce dell’embrione. In queste situazioni, nessuno dei genitori ha la STC e non c’è storia familiare della condizione. Il restante terzo dei casi è ereditato, il che significa che un genitore con STC trasmette il gene mutato al proprio figlio. La STC segue un modello di ereditarietà autosomica dominante, il che significa che una persona con STC ha una probabilità del 50 percento di trasmettere la condizione a ciascuno dei suoi figli.^[9]

Fattori di Rischio per Sviluppare la Sclerosi Tuberosa Complessa

Poiché la STC è una condizione genetica con cui si nasce, i tradizionali fattori di rischio come le scelte di vita o le esposizioni ambientali non aumentano le probabilità di svilupparla. Il principale fattore di rischio è avere un genitore con la STC. Se un genitore ha la condizione, ciascuno dei loro figli ha una probabilità del 50 percento di ereditare il gene mutato e sviluppare la STC.^[9]

Tuttavia, poiché la maggior parte dei casi di STC si verifica spontaneamente senza alcuna storia familiare, la maggioranza delle persone con STC proviene da famiglie senza casi precedenti della condizione. Questa occorrenza casuale significa che qualsiasi coppia, indipendentemente dalla propria storia personale o familiare di salute, potrebbe potenzialmente avere un bambino con STC, sebbene le probabilità siano piuttosto basse data la rarità della condizione.^[15]

Riconoscere i Sintomi della Sclerosi Tuberosa Complessa

I sintomi della STC variano enormemente da una persona all’altra, a seconda di quali organi sono colpiti e di quanto grandi o numerosi diventano i tumori. Per molte persone, i sintomi iniziano ad apparire durante l’infanzia o la fanciullezza, ma per altri, i sintomi possono richiedere anni o persino decenni per svilupparsi. Alcuni individui sperimentano sintomi così lievi che conducono vite del tutto normali con un intervento medico minimo, mentre altri richiedono cure e supporto continui per complicazioni gravi.^[1]

Sintomi Cerebrali e Neurologici

Il cervello è uno degli organi più comunemente colpiti nella STC. Tre tipi principali di strutture anomale possono svilupparsi nel cervello. I tuberi corticali sono le formazioni simili a tumori che danno alla condizione il suo nome—appaiono come rigonfiamenti simili a patate sulla superficie esterna del cervello. I noduli subependimali sono piccoli ammassi di cellule lungo le pareti degli spazi pieni di liquido del cervello, chiamati ventricoli. A volte questi noduli crescono più grandi e diventano astrocitomi subependimali a cellule giganti, o SEGA, che possono bloccare il flusso di liquido nel cervello e causare un pericoloso accumulo di pressione.^[1]

Le convulsioni sono uno dei problemi più comuni e significativi causati dai tumori cerebrali nella STC, colpendo circa l’85 percento delle persone con la condizione. I neonati sviluppano spesso un tipo specifico di convulsione chiamato spasmi infantili, che coinvolgono contrazioni muscolari brevi e ripetitive nella testa, nel tronco, nelle braccia e nelle gambe. Questi possono talvolta essere scambiati per coliche o problemi di stomaco. Man mano che i bambini crescono, possono sperimentare altri tipi di convulsioni, incluse convulsioni focali che colpiscono solo una parte del cervello o convulsioni tonico-cloniche che coinvolgono l’intero cervello e causano perdita di coscienza e irrigidimento del corpo seguito da movimenti a scatti. Molte persone con STC sviluppano epilessia che non risponde bene ai farmaci standard.^[5]

La STC può anche causare ritardi nello sviluppo e disabilità intellettive, anche se non tutti con STC sperimentano questi problemi. Molte persone con STC hanno un’intelligenza normale e vivono vite indipendenti. La condizione è associata a ciò che i medici chiamano disturbi neuropsichiatrici associati alla STC, o TAND, che è un termine ombrello che copre un’ampia gamma di problemi cognitivi, comportamentali e psichiatrici. Questi possono includere disturbo dello spettro autistico, disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), ansia, aggressività, disturbo ossessivo-compulsivo, difficoltà di apprendimento e altre sfide.^[1]

Cambiamenti della Pelle

Le anomalie della pelle sono estremamente comuni nella STC, si verificano in circa il 90 percento delle persone con la condizione. In effetti, i cambiamenti cutanei distintivi sono spesso il primo indizio che qualcuno ha la STC. Uno dei segni più precoci e caratteristici sono macchie di pelle bianche o molto chiare chiamate macule ipomelanotiche o “macchie a foglia di frassino” perché sono spesso a forma di foglia. Queste macchie mancano di normale pigmento cutaneo e possono apparire ovunque sul corpo. Sono talvolta presenti alla nascita o appaiono durante l’infanzia.^[5]

Man mano che i bambini con STC crescono, possono sviluppare altri cambiamenti cutanei. Gli angiofibromi facciali sono piccoli rigonfiamenti rialzati e rossastri che appaiono tipicamente sul naso e sulle guance, spesso assomigliando all’acne. Questi di solito si sviluppano durante l’infanzia. Le placche shagreen sono aree di pelle spessa, rialzata e granulosa che sembrano buccia d’arancia o cuoio, più comunemente trovate sulla parte bassa della schiena o sul collo. Piccole escrescenze chiamate fibromi ungueali possono svilupparsi sotto o intorno alle unghie delle mani o dei piedi, in particolare durante l’adolescenza o l’età adulta.^[1]

Problemi Renali

Più dell’80 percento delle persone con STC sviluppa qualche tipo di problema renale ad un certo punto della loro vita. Il problema più comune sono gli angiomiolipomi renali—tumori benigni costituiti da tessuto adiposo, cellule muscolari e vasi sanguigni anomali. Queste escrescenze sono solitamente innocue e non causano sintomi, ma possono diventare abbastanza grandi. Quando lo fanno, possono causare dolore al fianco o alla schiena. Più seriamente, i vasi sanguigni anomali in questi tumori possono essere deboli e inclini alla rottura, portando a emorragie interne che possono essere pericolose per la vita. Circa la metà delle persone con STC sviluppa anche sacche piene di liquido nei reni chiamate cisti renali, che sono generalmente innocue ma possono occasionalmente contribuire ai problemi renali.^[1]

In rari casi, le persone con STC possono sviluppare tumori renali cancerosi chiamati carcinomi a cellule renali, anche se questo è molto meno comune rispetto alle escrescenze benigne. Quando i problemi renali diventano gravi, possono portare a insufficienza renale, che può richiedere dialisi o trapianto di rene.^[5]

Coinvolgimento Cardiaco

Circa la metà delle persone con STC ha tumori non cancerosi nel cuore chiamati rabdomiomi cardiaci. Questi sono più comuni nei bambini e nei bambini piccoli e vengono spesso rilevati durante ecografie prenatali di routine prima della nascita. La cosa interessante dei tumori cardiaci nella STC è che tipicamente non crescono dopo la nascita—infatti, di solito si restringono nel tempo e possono scomparire completamente. Mentre sono presenti, però, possono causare problemi bloccando il flusso sanguigno attraverso il cuore o creando ritmi cardiaci anomali. In casi gravi, possono portare a insufficienza cardiaca, anche se questo è raro.^[5]

Malattia Polmonare

Una condizione polmonare chiamata linfangioleiomiomatosi, o LAM, colpisce alcune persone con STC, in particolare le donne in età fertile o più anziane. La LAM comporta la crescita anomala eccessiva di tessuto simile a muscolo liscio nei polmoni, che crea cisti e danneggia il tessuto polmonare nel tempo. Molte persone con LAM non hanno sintomi e non sanno nemmeno di averla, mentre altri sperimentano mancanza di respiro che peggiora gradualmente, dolore toracico o tosse. In casi gravi, il polmone può collassare. La LAM tende a progredire lentamente e i sintomi potrebbero non apparire fino all’età adulta.^[1]

Anomalie Oculari

La STC può causare escrescenze nell’occhio, in particolare sulla retina—il tessuto sensibile alla luce sul retro dell’occhio. Questi tumori benigni di solito non influenzano la vista e spesso non causano alcun sintomo. Vengono tipicamente scoperti durante esami oculistici di routine. Tuttavia, in rari casi, i tumori vicino ad aree importanti della retina possono influenzare la vista.^[5]

Prevenire la Sclerosi Tuberosa Complessa

Poiché la STC è una condizione genetica causata da mutazioni che si verificano sia casualmente durante lo sviluppo precoce sia ereditati da un genitore, attualmente non c’è modo di prevenire il verificarsi della condizione. Le mutazioni spontanee che rappresentano la maggior parte dei casi avvengono per caso e non sono influenzate da nulla che i genitori facciano o non facciano durante la gravidanza o prima del concepimento.^[9]

Per le famiglie che hanno già la STC, la consulenza genetica può essere utile. Un consulente genetico può spiegare i modelli di ereditarietà, discutere la probabilità del 50 percento di trasmettere la STC ai figli ed esplorare le opzioni di pianificazione familiare. Alcune famiglie possono scegliere di utilizzare tecnologie di riproduzione assistita che consentono il test genetico degli embrioni prima della gravidanza, anche se questa è una decisione personale che ogni famiglia deve prendere in base ai propri valori e circostanze.^[10]

Mentre la condizione stessa non può essere prevenuta, la diagnosi precoce e l’intervento possono aiutare a prevenire o minimizzare molte complicazioni della STC. Questo è il motivo per cui la sorveglianza medica regolare è così importante per le persone con STC—individuare i problemi precocemente spesso significa che possono essere affrontati prima che diventino gravi.^[4]

Come il Corpo Cambia con la Sclerosi Tuberosa Complessa

Alla sua base, la STC è un disturbo della regolazione della crescita cellulare. Le cellule normali hanno meccanismi integrati che dicono loro quando crescere, quando dividersi e quando fermarsi. Questi meccanismi assicurano che gli organi si sviluppino alla dimensione giusta e che i tessuti si mantengano correttamente senza crescere eccessivamente. Nella STC, la perdita di proteine amartina o tuberina funzionali disturba questo delicato equilibrio, specificamente consentendo alla proteina mTOR di rimanere troppo attiva.^[1]

La proteina mTOR è come un interruttore principale che controlla il metabolismo cellulare, la crescita e la divisione. Quando funziona normalmente, l’mTOR risponde a segnali sulla disponibilità di nutrienti, fattori di crescita e livelli di energia per decidere se una cellula dovrebbe crescere o riposare. Nella STC, senza amartina e tuberina a tenerla sotto controllo, l’mTOR rimane in posizione “accesa” troppo spesso. Questo porta a diverse conseguenze: le cellule crescono più grandi di quanto dovrebbero, si dividono più frequentemente del necessario e non muoiono quando normalmente lo farebbero. Il risultato è la formazione di tumori—raccolte di troppe cellule che non dovrebbero esserci.^[14]

Diversi tipi di cellule rispondono a questa attivazione incontrollata dell’mTOR in modi diversi, il che spiega perché la STC causa problemi così diversi in tutto il corpo. Nel cervello, la crescita cellulare eccessiva durante lo sviluppo porta a tuberi corticali—aree in cui i neuroni e altre cellule cerebrali sono presenti nei numeri sbagliati o nelle posizioni sbagliate. Queste aree disorganizzate di tessuto cerebrale possono diventare fonti di attività elettrica anomala, scatenando convulsioni. Possono anche interferire con lo sviluppo e la funzione cerebrale normale, contribuendo a disabilità intellettive e problemi comportamentali in alcune persone con STC.^[8]

Nei reni, la crescita cellulare iperattiva crea angiomiolipomi, che contengono un misto di vasi sanguigni, muscolo liscio e cellule adipose che crescono tutti in modo disorganizzato. I vasi sanguigni in questi tumori sono particolarmente problematici perché sono strutturalmente anomali—mancano degli strati normali che danno forza ai vasi sanguigni. Questo li rende inclini a sviluppare punti deboli, chiamati aneurismi, che possono scoppiare e causare emorragie pericolose.^[5]

Nella pelle, la STC colpisce le cellule produttrici di pigmento chiamate melanociti così come altre cellule cutanee. Le macchie bianche a foglia di frassino si verificano perché i melanociti in quelle aree non producono quantità normali di pigmento. Gli angiofibromi facciali e altre escrescenze cutanee si sviluppano perché le cellule della pelle proliferano eccessivamente, creando piccoli tumori benigni. Questi cambiamenti cutanei, sebbene talvolta fastidiosi dal punto di vista cosmetico, di solito non sono medicalmente pericolosi, ma servono come importanti marker visibili della condizione.^[7]

I tumori cardiaci nella STC si formano tipicamente durante lo sviluppo fetale quando il cuore sta crescendo rapidamente. Consistono di cellule muscolari cardiache anomale che sono cresciute troppo grandi e in schemi disorganizzati. Il motivo per cui questi tumori spesso si restringono dopo la nascita non è del tutto chiaro, ma potrebbe essere correlato a cambiamenti nei segnali di crescita che si verificano dopo il parto quando un bambino passa dall’essere nutrito attraverso la placenta al respirare e mangiare indipendentemente.^[8]

Nei polmoni, la LAM comporta la proliferazione di cellule anomale simili a muscolo liscio che distruggono gradualmente la normale architettura polmonare e creano cisti. La natura progressiva della LAM significa che la funzione polmonare può diminuire nel tempo, rendendo la respirazione sempre più difficile. Il motivo per cui la LAM colpisce prevalentemente le donne e spesso peggiora durante la gravidanza o con l’esposizione agli estrogeni suggerisce che gli ormoni femminili in qualche modo interagiscono con i problemi sottostanti di crescita cellulare legati alla STC, anche se il meccanismo esatto non è completamente compreso.^[9]