Il sarcoma a cellule di Langerhans è una forma estremamente rara e aggressiva di cancro che si sviluppa dalle cellule immunitarie chiamate cellule di Langerhans, che normalmente aiutano l’organismo a combattere le infezioni. Questa malattia può colpire molteplici parti del corpo, più spesso la pelle e i linfonodi, e richiede diagnosi e trattamento specializzati. Comprendere questa condizione è fondamentale per le persone colpite e le loro famiglie.

Epidemiologia

Il sarcoma a cellule di Langerhans è considerato una delle forme più rare di cancro che colpisce gli esseri umani. Il numero esatto di nuovi casi ogni anno rimane sconosciuto a causa di quanto sia effettivamente rara questa malattia. Per dare un’idea, la condizione correlata ma meno aggressiva chiamata istiocitosi a cellule di Langerhans (un accumulo non canceroso dello stesso tipo di cellule) si verifica in circa 5 casi per milione di persone all’anno. Il sarcoma a cellule di Langerhans è ancora più raro di questa condizione già poco comune.^[1]

La malattia colpisce persone di età diverse, e l’età media riportata al momento della diagnosi varia tra i diversi studi. In una revisione di pazienti giapponesi, l’età mediana alla diagnosi era di 41 anni, il che significa che metà dei pazienti erano più giovani e metà più anziani di questa età. Interessante notare che, in questo particolare studio, le donne avevano il doppio delle probabilità rispetto agli uomini di sviluppare la malattia.^[1]

Tuttavia, un’altra revisione completa ha riscontrato uno schema leggermente diverso. In quell’analisi, l’età mediana alla diagnosi era di 50 anni, con una leggera tendenza della malattia a manifestarsi più spesso negli uomini che nelle donne. In uno studio dettagliato su 52 pazienti con sarcoma a cellule di Langerhans, l’età media alla diagnosi era di 62 anni, con casi che spaziavano da persone giovani di 19 anni fino a quelle di 90 anni.^[3][12]

Queste differenze nei modelli di età e genere tra gli studi potrebbero riflettere l’estrema rarità della malattia e il piccolo numero di casi disponibili per la ricerca. È anche possibile che la malattia colpisca popolazioni diverse in modi leggermente differenti, sebbene sarebbero necessarie ulteriori ricerche per confermarlo.

Cause

Il sarcoma a cellule di Langerhans si sviluppa quando qualcosa va storto con le cellule chiamate cellule di Langerhans. Queste cellule sono un tipo speciale di cellula del sistema immunitario che esiste in tutto il corpo. Il loro compito normale è quello di agire come guardie di sorveglianza, vigilando su invasori stranieri come batteri o virus. Quando rilevano qualcosa di dannoso, lo catturano e lo presentano ad altre cellule immunitarie, in particolare ai linfociti T (un altro tipo di globuli bianchi), che possono quindi organizzare una difesa contro la minaccia.^[1]

Le cellule di Langerhans si trovano in molte posizioni in tutto il corpo, inclusa la pelle, le mucose (i rivestimenti umidi delle aperture del corpo), i linfonodi, il timo (un organo coinvolto nella funzione immunitaria) e la milza. Poiché queste cellule sono distribuite così ampiamente, il sarcoma a cellule di Langerhans può potenzialmente svilupparsi in molte parti diverse del corpo.^[1]

La malattia si verifica quando queste cellule di Langerhans iniziano a moltiplicarsi in modo incontrollato. Questa crescita incontrollata è ciò che la definisce come condizione cancerosa. Gli scienziati hanno scoperto che le mutazioni, o cambiamenti, in alcuni geni sembrano svolgere un ruolo in questo processo. Questi cambiamenti genetici influenzano importanti vie cellulari, inclusa quella chiamata via MAPK (una serie di segnali chimici all’interno delle cellule che controllano la crescita e la divisione).^[3]

Una mutazione specifica che è stata identificata in alcuni casi è la mutazione BRAF V600E. Questa stessa mutazione è stata trovata in molti casi di istiocitosi a cellule di Langerhans, il parente meno aggressivo del sarcoma a cellule di Langerhans. Alcuni ricercatori hanno anche suggerito che un virus chiamato poliomavirus delle cellule di Merkel potrebbe svolgere un ruolo almeno in alcuni casi sia di istiocitosi a cellule di Langerhans che di sarcoma a cellule di Langerhans, anche se questa connessione non è ancora completamente compresa.^[3]

Il sarcoma a cellule di Langerhans può manifestarsi in due modi diversi. Può comparire “de novo”, il che significa che si sviluppa da solo senza alcuna malattia precedente. In alternativa, può svilupparsi come trasformazione maligna dell’istiocitosi a cellule di Langerhans, il che significa che qualcuno che aveva precedentemente la forma meno aggressiva della malattia sviluppa la forma cancerosa più pericolosa. Sono stati documentati casi in cui pazienti inizialmente diagnosticati con istiocitosi a cellule di Langerhans hanno successivamente sviluppato sarcoma a cellule di Langerhans.^[1][2]

Fattori di Rischio

Poiché il sarcoma a cellule di Langerhans è così raro, gli scienziati non sono stati in grado di identificare chiaramente fattori di rischio specifici che aumentano la possibilità di una persona di sviluppare questa malattia. La maggior parte di ciò che sappiamo sui potenziali fattori di rischio proviene da studi sulla condizione correlata, l’istiocitosi a cellule di Langerhans, che è in qualche modo più comune ed è stata studiata in modo più estensivo.

Un chiaro fattore di rischio è stato identificato per l’istiocitosi a cellule di Langerhans che colpisce i polmoni: il fumo di sigaretta. Le persone che fumano hanno un rischio significativamente più alto di sviluppare questa forma polmonare specifica della malattia. Non è definitivamente noto se il fumo aumenti anche il rischio di sviluppare sarcoma a cellule di Langerhans nei polmoni o in altre sedi, ma la connessione con la condizione correlata suggerisce che potrebbe svolgere un ruolo.^[13]

Alcune ricerche sull’istiocitosi a cellule di Langerhans hanno suggerito altri potenziali fattori di rischio, anche se non è chiaro se questi si applichino anche al sarcoma a cellule di Langerhans. Questi includono avere un genitore che è stato esposto a determinati solventi chimici o a polveri di metallo, granito o legno sul posto di lavoro. Avere una storia familiare di cancro o di istiocitosi a cellule di Langerhans stessa potrebbe anche aumentare il rischio, così come avere una storia personale o familiare di malattie della tiroide.^[11]

Interessante notare che sembra esserci un’associazione tra il sarcoma a cellule di Langerhans e altri tumori del sangue o linfomi (tumori del sistema linfatico). Alcuni pazienti con sarcoma a cellule di Langerhans hanno una storia di altri tumori correlati al sangue, come la leucemia linfatica cronica. In alcuni casi, ci sono prove che il sarcoma a cellule di Langerhans possa effettivamente essersi trasformato da questi altri tumori, un processo che i ricercatori chiamano “transdifferenziazione”. Ciò significa che le cellule tumorali originali hanno in qualche modo cambiato la loro identità e sono diventate cellule di sarcoma a cellule di Langerhans.^[3]

Sintomi

I sintomi del sarcoma a cellule di Langerhans variano notevolmente a seconda di quali parti del corpo sono colpite dalla malattia. Poiché le cellule di Langerhans esistono in tutto il corpo, questo cancro può potenzialmente coinvolgere molti organi diversi, e ogni sede colpita produce il proprio insieme di sintomi.

Molti pazienti con sarcoma a cellule di Langerhans sperimentano sintomi generali che colpiscono tutto il corpo. Questi sono spesso chiamati “sintomi B” dai medici e includono febbre persistente che non può essere spiegata da altre cause, perdita di peso involontaria significativa e sudorazioni notturne abbondanti. Questi sintomi si verificano perché il cancro influisce sul funzionamento generale e sul metabolismo del corpo.^[1]

Quando vengono eseguiti esami del sangue su pazienti con sarcoma a cellule di Langerhans, mostrano spesso una condizione chiamata pancitopenia, il che significa che tutti i tipi di cellule del sangue sono ridotti in numero. Ciò può portare a stanchezza dovuta a bassi globuli rossi, aumento del rischio di infezioni dovuto a bassi globuli bianchi e facilità a sviluppare lividi o sanguinamenti dovuti a basse piastrine.^[1]

Le sedi più comuni in cui si sviluppa il sarcoma a cellule di Langerhans sono la pelle e il tessuto linfatico. Quando la pelle è colpita, i pazienti possono notare chiazze di arrossamento, noduli (piccoli rigonfiamenti sotto la pelle) o aree di ulcerazione dove la pelle si rompe. Queste lesioni cutanee compaiono più comunemente sul tronco del corpo, sul cuoio capelluto e sulle gambe. In alcuni casi, la pelle può mostrare chiazze che assomigliano ad altre condizioni cutanee, rendendo la diagnosi impegnativa.^[1]

Quando i linfonodi sono coinvolti, i pazienti possono notare linfonodi ingrossati in varie parti del corpo, una condizione chiamata linfoadenopatia. Questi linfonodi ingrossati possono essere percepiti come noduli sotto la pelle nel collo, nelle ascelle o nell’inguine, oppure possono essere rilevati con scansioni di imaging se si trovano più in profondità nel corpo, come nel torace o nell’addome.

Se il fegato e la milza sono colpiti, i pazienti possono sviluppare epatomegalia e splenomegalia, il che significa ingrossamento di questi organi. Ciò può causare gonfiore dell’addome e può portare a sensazioni di pienezza o disagio. In alcuni casi, questo ingrossamento può essere abbastanza grave da far apparire l’addome visibilmente disteso.^[1]

Il coinvolgimento osseo può causare dolore nelle sedi colpite, gonfiore sopra le ossa o noduli visibili. Le ossa che sono comunemente colpite includono il cranio, le costole, la colonna vertebrale, il bacino e le ossa lunghe delle braccia e delle gambe. Nei casi gravi, la malattia può indebolire le ossa abbastanza da causare fratture.^[1]

Quando i polmoni sono coinvolti, i pazienti possono sperimentare tosse cronica, difficoltà respiratorie o disagio toracico. Un caso documentato ha coinvolto un paziente che ha sviluppato una massa polmonare che ha causato significativi sintomi respiratori.^[2]

Meno comunemente, il sarcoma a cellule di Langerhans può colpire la bocca e la gola. I pazienti con coinvolgimento in queste aree hanno riportato difficoltà a deglutire, mal di gola persistente o una sensazione di pienezza nella gola. In un caso riportato, un paziente ha sviluppato un tumore alla base della lingua, che ha causato disagio significativo e difficoltà di deglutizione.^[5]

In casi molto rari, la malattia può diffondersi al cervello o al midollo spinale. Un caso particolarmente drammatico ha coinvolto una bambina di 7 anni che ha sviluppato una grave compressione del midollo spinale da un tumore sulle sue vertebre, causando intorpidimento in entrambe le gambe, difficoltà a camminare e dolore toracico durante la notte. Senza trattamento di emergenza, questo avrebbe portato a paralisi permanente.^[15]

Prevenzione

Data l’estrema rarità del sarcoma a cellule di Langerhans e la limitata comprensione delle sue cause, non esistono strategie di prevenzione stabilite specificamente per questa malattia. A differenza di alcuni tumori in cui modifiche dello stile di vita o programmi di screening possono ridurre il rischio, non sono state identificate tali misure preventive per il sarcoma a cellule di Langerhans.

Tuttavia, in base a ciò che è noto sulla condizione correlata, l’istiocitosi a cellule di Langerhans, c’è un’azione chiara che le persone possono intraprendere: evitare o smettere di fumare. Il fumo è fortemente associato allo sviluppo dell’istiocitosi a cellule di Langerhans polmonare. In un caso documentato, un paziente con coinvolgimento polmonare era stato fumatore ed è stato consigliato di smettere di fumare come parte dell’approccio terapeutico. Sebbene non sia definitivamente provato che il fumo causi il sarcoma a cellule di Langerhans, la connessione con la condizione correlata suggerisce che evitare il tabacco sia una precauzione sensata.^[2]

Per le persone che sono già state diagnosticate con istiocitosi a cellule di Langerhans, mantenere un attento follow-up con i medici può essere importante. Poiché il sarcoma a cellule di Langerhans può talvolta svilupparsi come trasformazione dalla forma meno aggressiva di istiocitosi, il monitoraggio regolare potrebbe potenzialmente consentire un rilevamento più precoce se questa trasformazione si verifica. Un caso documentato ha mostrato che un paziente inizialmente diagnosticato con istiocitosi a cellule di Langerhans ha sviluppato sarcoma a cellule di Langerhans un anno dopo, evidenziando l’importanza della sorveglianza continua.^[2]

Le persone con una storia di altri tumori del sangue o linfomi dovrebbero anche mantenere un follow-up regolare, poiché sembra esserci qualche associazione tra queste condizioni e lo sviluppo del sarcoma a cellule di Langerhans. Sebbene ciò non significhi che questi tumori causino il sarcoma a cellule di Langerhans, la connessione osservata suggerisce che una maggiore consapevolezza possa essere benefica.

Oltre a queste raccomandazioni limitate, il miglior approccio per le persone preoccupate per questa malattia è mantenere una buona salute generale attraverso uno stile di vita equilibrato, inclusa una dieta sana, esercizio fisico regolare, sonno adeguato e gestione dello stress. Sebbene queste misure non siano state dimostrate per prevenire specificamente il sarcoma a cellule di Langerhans, supportano la funzione generale del sistema immunitario e il benessere generale.

Fisiopatologia

Comprendere come si sviluppa il sarcoma a cellule di Langerhans e colpisce il corpo richiede prima di comprendere il ruolo normale delle cellule di Langerhans. Queste cellule specializzate appartengono a una famiglia chiamata cellule dendritiche, che fanno parte della prima linea di difesa del sistema immunitario. Il nome “dendritiche” deriva dal loro aspetto ramificato, simile ad un albero, al microscopio.

Negli individui sani, le cellule di Langerhans sono dislocate in tutto il corpo, in particolare nelle aree che entrano in contatto con il mondo esterno. Queste includono lo strato esterno della pelle, le mucose che rivestono la bocca e i passaggi respiratori, e gli organi del sistema immunitario come i linfonodi, il timo e la milza. Il loro compito è monitorare costantemente l’ambiente circostante, cercando segni di invasori stranieri come batteri, virus o altre sostanze dannose.^[1]

Quando una cellula di Langerhans incontra una sostanza estranea, cattura quella sostanza e la elabora, quindi viaggia verso un linfonodo dove presenta frammenti del materiale estraneo ai linfociti T. Questa presentazione attiva i linfociti T, che poi organizzano una risposta immunitaria mirata contro l’invasore. Questo processo è cruciale per la capacità del corpo di combattere le infezioni e rispondere alle minacce.

Nel sarcoma a cellule di Langerhans, qualcosa va fondamentalmente storto con questo processo normale. Invece di funzionare come cellule di sorveglianza controllate, le cellule di Langerhans iniziano a moltiplicarsi in modo incontrollato. Questa proliferazione incontrollata è guidata da mutazioni genetiche che influenzano i sistemi di regolazione della crescita delle cellule. La ricerca ha dimostrato che le mutazioni nei geni coinvolti nella via di segnalazione MAPK/ERK sono comunemente presenti in queste cellule cancerose.^[3]

La via MAPK è come una catena di interruttori molecolari all’interno delle cellule che controllano quando le cellule dovrebbero crescere, dividersi o morire. Quando questa via funziona correttamente, le cellule si dividono solo quando appropriato e muoiono quando sono danneggiate o non più necessarie. Ma quando le mutazioni attivano questa via in modo inappropriato, le cellule possono crescere e dividersi senza i normali controlli, portando al cancro.

Poiché le cellule di Langerhans si trovano più comunemente nella pelle e nelle mucose, i ricercatori credono che il sarcoma a cellule di Langerhans tipicamente inizi in queste sedi. Da lì, le cellule cancerose possono diffondersi ad altre parti del corpo attraverso il sistema linfatico, la rete di vasi e linfonodi che normalmente aiuta a combattere le infezioni. Questo spiega perché la malattia spesso coinvolge i linfonodi anche quando inizia altrove.^[1]

Quando esaminati al microscopio, i tumori del sarcoma a cellule di Langerhans mostrano caratteristiche distintive. Le cellule cancerose sono grandi e hanno un aspetto insolito, con scanalature a forma di chicco di caffè nei loro nuclei (i centri di controllo delle cellule). Queste cellule mostrano molta più variazione in dimensione e forma rispetto alle normali cellule di Langerhans, una caratteristica chiamata pleomorfismo. Si dividono anche molto più frequentemente, come evidenziato dalla presenza di molte figure mitotiche (cellule colte nell’atto di dividersi). Nei casi aggressivi, possono esserci più di 50 cellule in divisione visibili in una piccola area quando esaminate ad alto ingrandimento.^[3]

I tumori contengono tipicamente anche altri tipi di cellule mescolate con le cellule di Langerhans cancerose, inclusi eosinofili (un tipo di globulo bianco spesso associato a reazioni allergiche), normali globuli bianchi e talvolta grandi cellule con più nuclei. Aree di necrosi, dove il tessuto è morto, possono anche essere presenti nei tumori aggressivi.

Quando i tumori sono analizzati utilizzando tecniche di colorazione speciali, le cellule cancerose mostrano marcatori specifici che aiutano i medici a confermare la diagnosi. Queste cellule tipicamente risultano positive per proteine chiamate S100, CD1a e talvolta langerina, tutte normalmente presenti sulle cellule di Langerhans. Tuttavia, il pattern e l’intensità di questi marcatori possono variare nel sarcoma a cellule di Langerhans, rendendo talvolta la diagnosi impegnativa.^[1][3]

I tumori stessi possono variare notevolmente in dimensioni e aspetto. Possono variare da 1 a 6 centimetri di diametro, anche se alcuni possono crescere molto più grandi. Sulla pelle, appaiono spesso come aree di arrossamento con noduli e talvolta ulcerazione. Quando si verificano negli organi interni, possono formare masse distinte che sono visibili alle scansioni di imaging.

Un aspetto particolarmente interessante del sarcoma a cellule di Langerhans è la sua relazione con l’istiocitosi a cellule di Langerhans. Mentre l’istiocitosi coinvolge lo stesso tipo di cellule, è considerata una condizione meno aggressiva senza le caratteristiche palesemente maligne viste nel sarcoma. Tuttavia, sono stati documentati casi in cui l’istiocitosi si è trasformata in sarcoma nel tempo, suggerendo che queste condizioni potrebbero rappresentare punti diversi su uno spettro di malattia piuttosto che entità completamente separate.^[2]