Epidemiologia

L’osteosarcoma recidivante è purtroppo una sfida comune che molti pazienti affrontano dopo essere stati trattati per questo tipo di tumore osseo. Quando l’osteosarcoma ritorna dopo il trattamento iniziale o quando non risponde alla terapia, i medici lo classificano come malattia recidivante. I numeri dipingono un quadro preoccupante di quanto spesso questo accada e chi ne sia maggiormente colpito.^[4]

Tra i pazienti che inizialmente presentano un osteosarcoma che non si è diffuso oltre la sede ossea originale, tra 30 e 50 pazienti su 100 sperimenteranno una recidiva. Questo significa che anche quando il tumore appare confinato a un’area sola al momento della diagnosi, quasi la metà di questi pazienti potrebbe vedere il proprio cancro ritornare. La situazione è più preoccupante per coloro il cui cancro si è già diffuso ad altre parti del corpo al momento della prima diagnosi. In questi casi, circa 80 pazienti su 100 dovranno affrontare una recidiva.^[4]

I polmoni sono di gran lunga la sede più comune dove appare l’osteosarcoma recidivante. Questo è lo stesso organo verso cui l’osteosarcoma si diffonde più frequentemente quando inizia a muoversi oltre l’osso. Comprendere questo schema aiuta i medici a sapere dove guardare durante gli esami di controllo e perché l’imaging toracico diventa una parte così importante del monitoraggio dopo il trattamento.^[4]

L’osteosarcoma stesso è relativamente raro, con un tasso di incidenza stimato di circa 5,4 casi per milione di persone all’anno tra coloro di età compresa tra 0 e 19 anni, e 4 casi per milione all’anno nelle persone di età inferiore ai 40 anni. Questo significa che si verificano circa 440 nuovi casi ogni anno negli Stati Uniti tra bambini e adolescenti. La malattia colpisce prevalentemente adolescenti e giovani adulti, rendendo la malattia recidivante particolarmente devastante per questa fascia di età.^[5]

Il momento in cui si verifica la recidiva contiene informazioni importanti sulla prognosi del paziente. Quando passa un periodo di tempo più lungo tra la diagnosi iniziale e la comparsa della malattia recidivante, i medici generalmente considerano questo fatto associato a una prognosi migliore. Allo stesso modo, i pazienti il cui cancro ritorna nei polmoni tendono ad avere risultati migliori rispetto a quelli il cui cancro recidiva in altre sedi distanti. Questo è in parte dovuto al fatto che le metastasi polmonari possono talvolta essere completamente rimosse con la chirurgia, potenzialmente seguite da chemioterapia, offrendo una possibilità di cura in casi selezionati.^[4]

Cause

Il ritorno dell’osteosarcoma dopo il trattamento deriva dalla persistente presenza di cellule tumorali che non sono state eliminate durante la terapia iniziale. Comprendere perché questo accada richiede di guardare cosa succede a livello cellulare, anche quando i test standard suggeriscono che il cancro sia scomparso.

Quando l’osteosarcoma recidiva, la causa sottostante è spesso l’esistenza di micrometastasi, che sono piccoli gruppi di cellule tumorali che si sono diffuse oltre la sede del tumore originale ma sono troppo piccole per essere rilevate dalle attuali tecniche di imaging medico o dalle procedure di laboratorio. Queste colonie microscopiche di cancro possono rimanere nascoste nel corpo nonostante un trattamento apparentemente riuscito del tumore primario. Poiché non possono essere viste nelle scansioni o identificate attraverso gli esami del sangue, continuano a crescere silenziosamente finché non diventano abbastanza grandi da causare sintomi o apparire negli esami di controllo.^[4]

Prima degli anni ’70, quando la chemioterapia è diventata una parte standard del trattamento dell’osteosarcoma, i medici trattavano questo cancro principalmente solo con la chirurgia. I risultati di quell’epoca rivelarono la vera natura della malattia. Più dell’80 per cento dei pazienti che avevano avuto i loro tumori rimossi chirurgicamente sviluppavano ancora una malattia recidivante, tipicamente manifestandosi come metastasi nei polmoni. Infatti, più della metà di questi pazienti vedeva il proprio cancro ritornare entro soli sei mesi dalla diagnosi, e circa il 90 per cento sperimentava una recidiva entro due anni. Questi schemi storici dimostravano che anche quando la chirurgia rimuoveva con successo tutto il tumore visibile, la malattia si era quasi sempre già diffusa microscopicamente in tutto il corpo al momento della diagnosi.^[5][7]

Questo alto tasso di recidiva con la sola chirurgia indicava che la maggior parte dei pazienti con osteosarcoma presenta una malattia micrometastatica invisibile al momento della prima diagnosi. Le cellule tumorali hanno già iniziato il loro viaggio verso altre parti del corpo, in particolare i polmoni, anche se gli esami di imaging mostrano solo un tumore nell’osso. Questo è il motivo per cui il trattamento moderno ora include la terapia sistemica con chemioterapia oltre alla chirurgia: per attaccare queste cellule tumorali nascoste in tutto il corpo.^[7]

Alcune cellule tumorali possiedono o sviluppano resistenza ai farmaci chemioterapici. Alcune linee cellulari di osteosarcoma sono state trovate portatrici di codifica genetica per una glicoproteina legata alla membrana che aiuta a rendere queste cellule tumorali resistenti o “immuni” a molti agenti chemioterapici. Questo è il motivo per cui alcuni tumori non rispondono bene al trattamento iniziale, o perché il cancro può ritornare nonostante si riceva una terapia appropriata.^[7]

Fattori di rischio

Diversi fattori possono aumentare la probabilità che l’osteosarcoma ritorni dopo il trattamento. Comprendere questi fattori di rischio aiuta i pazienti e i medici ad anticipare le sfide e pianificare strategie di monitoraggio appropriate.

L’estensione della malattia alla diagnosi iniziale gioca un ruolo cruciale nel rischio di recidiva. I pazienti che si presentano con malattia metastatica al momento della prima diagnosi affrontano un rischio sostanzialmente più alto di recidiva, con circa l’80 per cento che sperimenta il ritorno del cancro. Al contrario, coloro con malattia localizzata confinata alla sede ossea originale hanno un rischio leggermente inferiore, anche se rimane comunque significativo tra il 30 e il 50 per cento.^[4]

La risposta del tumore alla chemioterapia iniziale fornisce indizi importanti sul rischio di recidiva. Quando i patologi esaminano il tumore rimosso dopo la chemioterapia preoperatoria, valutano qualcosa chiamato necrosi tumorale, che significa il grado di morte delle cellule tumorali causata dal trattamento. Una scarsa risposta alla chemioterapia neoadiuvante, indicata da una minore morte delle cellule tumorali, è associata a un rischio più alto di recidiva. Al contrario, una necrosi tumorale estesa suggerisce che il cancro era più sensibile al trattamento e può avere una prognosi migliore.^[5]

La posizione e le dimensioni del tumore primario possono influenzare il rischio di recidiva. Un altro fattore critico è se il tumore possa essere completamente rimosso chirurgicamente. Se i chirurghi non riescono a ottenere margini puliti, il che significa che non possono rimuovere tutto il tessuto tumorale con un bordo di tessuto sano intorno ad esso, il rischio di recidiva locale aumenta. Anche la sede anatomica dove il tumore ha avuto origine è importante, poiché alcune posizioni sono associate a risultati diversi.^[5]

L’età e il sesso del paziente possono giocare un ruolo nei modelli di recidiva, anche se questi fattori sono complessi e correlati con altri indicatori prognostici. Il tempo tra la diagnosi iniziale e qualsiasi recidiva fornisce anche informazioni prognostiche. Un intervallo più lungo libero da malattia prima che appaia la recidiva è generalmente associato a risultati migliori rispetto a una recidiva rapida poco dopo aver completato il trattamento.^[5]

I pazienti il cui trattamento iniziale consisteva solo di chirurgia, senza chemioterapia sistemica, affrontano tassi di recidiva drammaticamente più alti. I dati storici di prima che la chemioterapia diventasse standard mostravano che meno del 20 per cento dei pazienti trattati con la sola chirurgia sopravviveva senza ricadute. Questo sottolinea perché il trattamento multimodale che combina chirurgia e chemioterapia è ora l’approccio standard.^[5]

Sintomi

Riconoscere i sintomi dell’osteosarcoma recidivante è cruciale per una diagnosi precoce e un trattamento tempestivo. I sintomi variano a seconda di dove il cancro è ritornato nel corpo, e i pazienti che hanno completato il trattamento per l’osteosarcoma dovrebbero essere consapevoli dei segnali di avvertimento che potrebbero indicare una recidiva.

Quando l’osteosarcoma recidiva nei polmoni, che è la sede più comune di recidiva, i pazienti possono sperimentare sintomi respiratori. Questi possono includere tosse persistente che non passa, mancanza di respiro che si sviluppa gradualmente o improvvisamente, dolore o disagio al petto, o tosse con sangue. Alcuni pazienti notano di rimanere senza fiato più facilmente durante attività fisiche che precedentemente gestivano senza difficoltà. Tuttavia, è importante notare che le metastasi polmonari possono talvolta essere presenti senza causare sintomi evidenti, specialmente quando sono piccole, motivo per cui il controllo regolare con imaging è così importante.^[4]

Se il cancro recidiva nella sede ossea originale o nelle sue vicinanze, i sintomi possono assomigliare a quelli sperimentati alla diagnosi iniziale. Questo può includere dolore nell’osso o nell’articolazione che peggiora gradualmente nel tempo e non migliora con il riposo o con farmaci antidolorifici da banco. Può svilupparsi gonfiore sopra l’osso colpito o nell’area vicina. L’arto potrebbe sentirsi più debole, e i pazienti possono notare difficoltà nell’usarlo normalmente o un ritorno della zoppia se la gamba era colpita. In alcuni casi, l’osso indebolito può fratturarsi inaspettatamente, anche senza trauma significativo.^[5]

Quando l’osteosarcoma recidivante si diffonde ad altre sedi oltre ai polmoni o al sito originale, i sintomi dipendono dagli organi coinvolti. I sintomi generali potrebbero includere perdita di peso inspiegabile, affaticamento persistente che non migliora con il riposo, perdita di appetito o febbri senza una causa ovvia come un’infezione. Questi sintomi costituzionali riflettono la risposta del corpo al cancro che cresce da qualche parte nell’organismo.^[5]

Molti pazienti esprimono la sensazione che qualcosa non vada bene nel loro corpo anche prima che appaiano sintomi specifici. Questo senso intuitivo non dovrebbe essere ignorato. Chiunque sia stato trattato per osteosarcoma e sperimenti nuovi sintomi, specialmente se persistono o peggiorano, dovrebbe contattare prontamente il proprio team sanitario. La diagnosi precoce della recidiva può talvolta fornire più opzioni di trattamento e potenzialmente risultati migliori.

Prevenzione

Sebbene non ci sia un modo garantito per prevenire la recidiva dell’osteosarcoma, alcune strategie e approcci durante e dopo il trattamento possono aiutare a ridurre il rischio e garantire i migliori risultati possibili. La prevenzione della recidiva inizia con un trattamento iniziale ottimale e continua con un monitoraggio vigile a lungo termine.

La misura preventiva più importante è ricevere un trattamento multimodale completo fin dall’inizio. Questo significa combinare la chirurgia per rimuovere il tumore primario con la chemioterapia sistemica per affrontare le micrometastasi in tutto il corpo. Gli studi hanno chiaramente dimostrato che i pazienti trattati con la sola chirurgia hanno tassi di recidiva drammaticamente più alti rispetto a quelli che ricevono la chemioterapia come parte del loro piano di trattamento. La chemioterapia tipicamente inizia prima della chirurgia e continua dopo, creando un attacco su due fronti ai tumori visibili e alle cellule tumorali microscopiche.^[5][7]

La rimozione chirurgica completa del tumore con margini puliti è cruciale. Questo significa che il chirurgo deve rimuovere non solo tutto il tumore visibile ma anche un bordo di tessuto sano intorno ad esso per garantire che non rimangano cellule tumorali ai bordi. Quando la chirurgia non può raggiungere questo obiettivo, il rischio di recidiva locale aumenta. Lavorare con un chirurgo ortopedico specializzato in tumori ossei e con ampia esperienza nel trattamento dell’osteosarcoma può fare una differenza significativa nei risultati chirurgici.^[7]

Completare l’intero corso prescritto di chemioterapia è essenziale, anche quando gli effetti collaterali diventano difficili da gestire. Interrompere il trattamento precocemente o saltare dosi può lasciare cellule tumorali sopravvissute nel corpo che potrebbero successivamente crescere e causare recidiva. I pazienti dovrebbero comunicare apertamente con il loro team oncologico riguardo agli effetti collaterali in modo che possano essere fornite cure di supporto per aiutarli a completare il regime di trattamento completo.^[4]

Cercare cure presso un centro oncologico specializzato che tratta molti pazienti con osteosarcoma può migliorare i risultati. Questi centri hanno team multidisciplinari che possono includere chirurghi ortopedici esperti in tumori ossei, oncologi medici, oncologi radioterapisti, patologi, specialisti della riabilitazione, infermieri specializzati, assistenti sociali e altri. L’approccio coordinato garantisce che tutti gli aspetti del trattamento e delle cure di supporto siano ottimizzati. L’esperienza è importante quando si tratta di un cancro raro come l’osteosarcoma.^[4]

Partecipare a una sorveglianza di controllo regolare è forse la strategia preventiva continua più importante dopo aver completato il trattamento iniziale. Questo tipicamente comporta esami di imaging programmati, in particolare del torace dove le metastasi polmonari si verificano più comunemente, così come imaging del sito del tumore originale. Gli esami del sangue e le visite mediche fanno anche parte del monitoraggio di routine. La diagnosi precoce della recidiva, prima che si sviluppino sintomi, può fornire più opzioni di trattamento e risultati migliori.^[5]

Mantenere la salute generale attraverso una buona alimentazione, attività fisica appropriata come raccomandato dal team sanitario, sonno adeguato e gestione dello stress sostiene il sistema immunitario e il benessere generale durante e dopo il trattamento del cancro. Sebbene queste misure da sole non possano prevenire la recidiva, contribuiscono alla capacità del corpo di tollerare i trattamenti e riprendersi da essi.

Per i pazienti ad alto rischio di recidiva, partecipare a studi clinici che testano nuove terapie può valerne la pena. Questi studi spesso forniscono accesso a trattamenti innovativi che potrebbero migliorare i risultati oltre a quanto offre la terapia standard. I pazienti dovrebbero discutere con il loro team oncologico se ci sono studi clinici appropriati disponibili.^[4]

Fisiopatologia

Comprendere cosa accade nel corpo quando l’osteosarcoma recidiva comporta l’esame di come le cellule tumorali si comportano, si diffondono e resistono al trattamento a livello biologico. La fisiopatologia dell’osteosarcoma recidivante rivela perché questa malattia sia così difficile da curare completamente.

L’osteosarcoma inizia in cellule chiamate osteoblasti, che sono responsabili della formazione di nuovo tessuto osseo. Nell’osteosarcoma, queste cellule diventano cancerose e producono tessuto osseo anomalo chiamato osteoide. Quando la malattia recidiva, significa che nonostante il trattamento iniziale, alcune di queste cellule maligne sono sopravvissute e hanno continuato a crescere, sia nel sito originale che in sedi distanti dove avevano viaggiato prima che iniziasse il trattamento.^[5]

L’alto tasso di recidiva dell’osteosarcoma è correlato alla tendenza naturale della malattia a diffondersi precocemente nel suo decorso. Anche quando un tumore appare confinato a un osso negli studi di imaging, le cellule tumorali microscopiche sono spesso già entrate nel flusso sanguigno e hanno viaggiato verso altre parti del corpo, in particolare i polmoni. Queste micrometastasi stabiliscono piccole colonie di cellule tumorali in organi distanti. Essendo troppo piccole per essere rilevate con le attuali tecnologie di imaging, persistono silenziosamente durante e talvolta dopo il trattamento, diventando evidenti solo quando crescono abbastanza da essere visibili nelle scansioni o causare sintomi.^[4]

I polmoni sono la destinazione preferita in assoluto per le cellule di osteosarcoma che si staccano dal tumore primario. Questa preferenza per la metastasi polmonare è legata all’anatomia del flusso sanguigno. Il sangue venoso dalle ossa drena di nuovo verso il cuore e viene poi pompato attraverso i polmoni prima di essere distribuito al resto del corpo. Le cellule tumorali che viaggiano in questo flusso sanguigno vengono filtrate attraverso la fitta rete di minuscoli vasi sanguigni nei polmoni, dove possono depositarsi e iniziare a crescere. Questo spiega perché i polmoni sono sia la sede più comune di metastasi iniziale che la posizione più frequente di recidiva.^[4]

Alcune cellule di osteosarcoma possiedono o sviluppano meccanismi per resistere alla chemioterapia. La ricerca ha identificato che alcune linee cellulari tumorali portano informazioni genetiche per la produzione di una glicoproteina legata alla membrana che agisce come una pompa, spingendo attivamente i farmaci chemioterapici fuori dalla cellula prima che possano causare danni. Questa resistenza multifarmaco rende queste particolari cellule tumorali molto più difficili da uccidere con i regimi di chemioterapia standard. Quando il tumore di un paziente contiene una proporzione significativa di cellule resistenti, la probabilità di una risposta inadeguata al trattamento e di una successiva recidiva aumenta.^[7]

La risposta del tumore alla chemioterapia preoperatoria fornisce una finestra sulla sua biologia. Quando la chemioterapia uccide efficacemente le cellule tumorali, i patologi che esaminano il tumore rimosso trovano ampie aree di tessuto tumorale morto, chiamata necrosi. Una buona necrosi tumorale indica che il cancro era sensibile ai farmaci utilizzati. Al contrario, quando ampie porzioni di cellule tumorali vive rimangono nel campione nonostante la chemioterapia, segnala che il tumore ospitava cellule resistenti. Questa scarsa risposta predice un rischio più elevato di recidiva perché cellule resistenti simili probabilmente esistono nelle micrometastasi altrove nel corpo.^[5]

La recidiva locale nel sito del tumore originale o nelle sue vicinanze si verifica quando la chirurgia non riesce a rimuovere tutte le cellule tumorali da quell’area. Anche poche cellule rimanenti possono moltiplicarsi nel tempo e riformare un tumore. Questo è il motivo per cui ottenere margini chirurgici puliti, con tessuto sano che circonda il tumore rimosso, è così critico. Margini chirurgici inadeguati lasciano dietro cellule tumorali che causeranno quasi certamente recidiva locale.^[4]

Il sistema immunitario gioca un ruolo complesso nella recidiva dell’osteosarcoma. Mentre le cellule immunitarie lavorano per identificare e distruggere le cellule tumorali, l’osteosarcoma può eludere la sorveglianza immunitaria attraverso vari meccanismi. Le cellule tumorali possono nascondersi dal sistema immunitario, sopprimere le risposte immunitarie o creare un ambiente intorno a sé che le protegge dall’attacco immunitario. Quando il trattamento iniziale non riesce a eliminare tutte le cellule tumorali, queste strategie di evasione immunitaria permettono alle cellule sopravvissute di stabilire una malattia recidivante.

Il momento della recidiva riflette la biologia del tumore. Una recidiva rapida entro mesi dal completamento del trattamento suggerisce che il tumore era intrinsecamente aggressivo, con un gran numero di cellule resistenti e una diffusione micrometastatica estesa. La recidiva tardiva, che appare anni dopo il trattamento, indica una biologia più indolente, con cellule tumorali a crescita più lenta che hanno impiegato più tempo per stabilire tumori rilevabili. Questo spiega perché intervalli più lunghi liberi da malattia prima della recidiva sono correlati a risultati migliori.^[4]