Le mutazioni del gene EGFR sono un tipo specifico di alterazione genetica riscontrata nelle cellule del tumore polmonare che permette ai medici di utilizzare terapie mirate progettate per bloccare la crescita del cancro alla sua origine.

Come Funzionano i Trattamenti per il Cancro al Polmone con Mutazione EGFR

Quando una persona riceve una diagnosi di cancro al polmone con una mutazione EGFR (una modifica nel gene del recettore del fattore di crescita epidermico), il percorso terapeutico diventa altamente personalizzato. L’obiettivo principale del trattamento è controllare la crescita e la diffusione delle cellule tumorali, ridurre i sintomi e aiutare le persone a mantenere la migliore qualità di vita possibile. Le decisioni terapeutiche dipendono in larga misura dallo stadio della malattia, dal tipo specifico di mutazione EGFR presente e dalle condizioni generali di salute e dalle circostanze personali di ciascun paziente.

EGFR è una proteina naturalmente presente sulla superficie delle cellule che le aiuta a crescere e dividersi in modo controllato. Quando si verifica una mutazione nel gene che crea questa proteina, l’EGFR rimane bloccato nella posizione “acceso”, inviando costantemente segnali alle cellule di moltiplicarsi senza i normali controlli. Questa divisione cellulare incontrollata è ciò che porta alla crescita e alla diffusione del cancro. La comprensione di questo meccanismo biologico ha rivoluzionato gli approcci terapeutici per questo specifico tipo di cancro al polmone.^[1][2]

Le società mediche e le linee guida per il trattamento del cancro ora raccomandano che chiunque riceva una diagnosi di cancro polmonare non a piccole cellule, specialmente il tipo chiamato adenocarcinoma, si sottoponga a un test completo dei biomarcatori. Questo test cerca le mutazioni EGFR e altri cambiamenti genetici nelle cellule tumorali. I risultati guidano i medici verso i trattamenti con maggiori probabilità di funzionare per ogni singolo paziente. Oltre ai trattamenti standard approvati, i ricercatori stanno indagando attivamente nuove terapie negli studi clinici, offrendo speranza per risultati ancora migliori in futuro.^[3][6]

Opzioni di Trattamento Standard per il Cancro al Polmone EGFR-Positivo

L’approccio terapeutico principale per il cancro al polmone EGFR-positivo prevede farmaci chiamati inibitori della tirosin-chinasi, o TKI in breve. Si tratta di farmaci di terapia mirata progettati per bloccare la proteina EGFR iperattiva che guida la crescita delle cellule tumorali. A differenza della chemioterapia tradizionale che colpisce tutte le cellule che si dividono rapidamente nel corpo, i TKI prendono di mira specificamente le cellule tumorali con mutazioni EGFR, il che spesso significa meno effetti collaterali e risultati migliori.

Diverse generazioni di TKI EGFR sono state sviluppate e approvate per l’uso clinico. I TKI di prima generazione includono gefitinib (Iressa), erlotinib (Tarceva) e icotinib. Questi farmaci sono stati rivoluzionari quando sono diventati disponibili per la prima volta, offrendo ai pazienti con mutazioni EGFR risposte molto migliori rispetto alla chemioterapia tradizionale. I TKI di seconda generazione, come afatinib (Gilotrif) e dacomitinib (Vizimpro), sono stati progettati per legarsi più fortemente alla proteina EGFR. I TKI di terza generazione, in particolare osimertinib (Tagrisso), rappresentano il progresso più recente e sono ora raccomandati come trattamento standard di prima linea per il cancro polmonare avanzato con mutazione EGFR.^[5][6][8]

Osimertinib è diventato il trattamento iniziale preferito a seguito dello studio clinico storico FLAURA, che ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto ai TKI di generazioni precedenti. Questo farmaco è particolarmente efficace perché colpisce sia le mutazioni EGFR comuni che la mutazione di resistenza T790M che spesso si sviluppa quando il cancro diventa resistente ai trattamenti precedenti. Inoltre, osimertinib penetra la barriera emato-encefalica più efficacemente rispetto ad altri TKI, rendendolo utile per controllare il cancro che si è diffuso al cervello.^[11][16]

Le mutazioni EGFR più comuni che rispondono bene al trattamento con TKI sono chiamate delezioni dell’esone 19 e mutazioni puntiformi L858R. Questi due tipi rappresentano circa il 90% di tutte le mutazioni EGFR riscontrate nel cancro al polmone. La maggior parte dei pazienti con queste mutazioni assumerà una compressa di TKI al giorno, che può controllare il loro cancro per molti mesi o addirittura anni. Il tempo mediano fino alla progressione del cancro con TKI di prima o seconda generazione varia da 9 a 14 mesi, mentre osimertinib spesso fornisce periodi ancora più lunghi di controllo della malattia.^[6][8][15]

Per i pazienti con un tipo meno comune di mutazione EGFR chiamato inserzioni dell’esone 20, le opzioni di trattamento sono state storicamente limitate perché queste mutazioni non rispondono bene ai TKI EGFR standard. Tuttavia, sono stati sviluppati nuovi farmaci specificamente progettati per le inserzioni dell’esone 20, tra cui mobocertinib (Exkivity) e sunvozertinib (Zegfrovy). Questi farmaci offrono speranza ai pazienti con questo tipo di mutazione precedentemente difficile da trattare.^[6][25]

Sebbene i TKI siano altamente efficaci, causano effetti collaterali che devono essere gestiti. Gli effetti collaterali più comuni includono eruzioni cutanee (simili all’acne), diarrea, pelle secca e alterazioni nella crescita delle unghie. La maggior parte dei pazienti trova questi effetti collaterali gestibili con un adeguato supporto medico, inclusa la cura dermatologica per i problemi della pelle e farmaci per i problemi digestivi. Effetti collaterali meno comuni ma più gravi possono includere infiammazione polmonare (chiamata polmonite) e alterazioni della funzionalità epatica, motivo per cui il monitoraggio regolare attraverso esami del sangue e visite mediche è essenziale.^[5][16]

La chirurgia può essere un’opzione per i pazienti il cui cancro viene rilevato in uno stadio precoce e non si è diffuso oltre i polmoni. In questi casi, la rimozione chirurgica completa del tumore può essere curativa. Anche dopo un intervento chirurgico di successo, alcuni pazienti possono ricevere un trattamento adiuvante con TKI per ridurre il rischio di ritorno del cancro. Anche la radioterapia può svolgere un ruolo, in particolare quando il cancro si è diffuso a un numero limitato di siti, come il cervello o le ossa. La combinazione di radioterapia con terapia TKI può fornire un controllo locale efficace mentre il farmaco agisce in tutto il corpo.^[5][14][16]

La chemioterapia tradizionale, utilizzando farmaci come carboplatino, cisplatino o pemetrexed, può essere raccomandata quando la terapia mirata non è un’opzione o quando il cancro è diventato resistente ai TKI. La chemioterapia funziona diversamente dalla terapia mirata, colpendo tutte le cellule che si dividono rapidamente piuttosto che mirare specificamente alla mutazione EGFR. Sebbene possa essere efficace, la chemioterapia causa tipicamente effetti collaterali più significativi rispetto ai TKI, tra cui affaticamento, nausea, perdita di capelli e aumento del rischio di infezioni.^[14][25]

Trattamenti Innovativi in Studio negli Studi Clinici

La ricerca su nuovi trattamenti per il cancro al polmone EGFR-positivo continua a un ritmo rapido, con numerose terapie promettenti in fase di valutazione negli studi clinici in tutto il mondo. Questi studi si svolgono in fasi, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche sulla sicurezza e l’efficacia. Gli studi di Fase I valutano principalmente la sicurezza e determinano la dose appropriata di un nuovo farmaco. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento funziona contro il cancro e continuano a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase III confrontano i nuovi trattamenti con la terapia standard per determinare se offrono risultati migliori.^[11][15]

Uno dei principali focus della ricerca attuale riguarda le strategie di combinazione che aggiungono altri farmaci al trattamento di prima linea con osimertinib. L’obiettivo è prevenire o ritardare lo sviluppo della resistenza che alla fine permette al cancro di ricominciare a crescere. Gli studi clinici stanno testando combinazioni di osimertinib con farmaci chemioterapici, con farmaci che bloccano la crescita dei vasi sanguigni (chiamati inibitori dell’angiogenesi) e con altre terapie mirate. La speranza è che attaccare il cancro attraverso molteplici meccanismi simultaneamente fornisca un controllo della malattia più duraturo.^[11][15]

Quando il cancro diventa resistente all’osimertinib e ad altri TKI, i ricercatori stanno indagando diversi approcci innovativi. Una classe promettente di farmaci sono i coniugati anticorpo-farmaco, o ADC. Questi farmaci combinano un anticorpo che riconosce specificamente le cellule tumorali con un potente farmaco chemioterapico. L’anticorpo agisce come un missile guidato, fornendo la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali risparmiando i tessuti sani. I primi risultati degli studi clinici per gli ADC che mirano al cancro polmonare EGFR-positivo hanno mostrato un’efficacia incoraggiante anche nei pazienti il cui cancro ha smesso di rispondere a molteplici trattamenti precedenti.^[11][15]

Gli anticorpi bispecifici rappresentano un altro approccio innovativo attualmente in fase di sperimentazione clinica. Questi anticorpi ingegnerizzati possono legarsi simultaneamente a due diversi bersagli, per esempio, una parte si attacca all’EGFR sulle cellule tumorali mentre un’altra parte si lega a MET, una proteina diversa spesso coinvolta nella resistenza ai TKI. Bloccando molteplici vie che le cellule tumorali utilizzano per crescere e sopravvivere, gli anticorpi bispecifici possono superare i meccanismi di resistenza che permettono al cancro di sfuggire ai trattamenti con singolo bersaglio. Gli anticorpi bispecifici EGFR-MET hanno dimostrato un’attività promettente nei primi studi clinici e si stanno spostando verso test più ampi.^[11][15]

I ricercatori stanno anche sviluppando inibitori EGFR di nuova generazione specificamente progettati per superare le mutazioni di resistenza. Il meccanismo di resistenza più comune dopo il trattamento con TKI di prima o seconda generazione è la mutazione T790M, che osimertinib colpisce efficacemente. Tuttavia, i pazienti trattati con osimertinib possono sviluppare diverse mutazioni di resistenza, in particolare una chiamata C797S. Gli scienziati stanno lavorando su TKI di quarta generazione che possono colpire C797S e altre mutazioni di resistenza pur continuando a bloccare la mutazione EGFR originale. Alcuni di questi farmaci sperimentali sono in fase di test negli studi clinici di Fase I e Fase II.^[11][15]

Un altro importante meccanismo di resistenza coinvolge l’amplificazione (aumento delle copie) o mutazioni nel gene MET, che codifica per un diverso recettore del fattore di crescita. Quando MET diventa iperattivo, le cellule tumorali possono aggirare la via EGFR bloccata e continuare a crescere. Gli studi clinici stanno valutando gli inibitori MET, da soli o in combinazione con i TKI EGFR, per i pazienti il cui cancro ha sviluppato resistenza guidata da MET. I primi risultati suggeriscono che colpire sia EGFR che MET simultaneamente può beneficiare alcuni pazienti con questo tipo di resistenza.^[11][15]

L’immunoterapia, che sfrutta il sistema immunitario del corpo per combattere il cancro, è in fase di studio in combinazione con i TKI EGFR. Sebbene l’immunoterapia da sola generalmente non funzioni bene per il cancro polmonare con mutazione EGFR, combinarla con la terapia mirata può aumentare l’efficacia. Diversi studi clinici stanno esplorando diverse combinazioni e sequenze di immunoterapia e TKI per determinare l’approccio migliore.^[25]

Gli studi clinici per il cancro polmonare EGFR-positivo sono condotti nei principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in Asia. Ogni studio ha criteri di ammissibilità specifici, che possono includere il tipo di mutazione EGFR presente, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e se il cancro si è diffuso a organi specifici. I pazienti interessati a partecipare agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro team oncologico. La partecipazione a uno studio clinico può fornire accesso a nuovi trattamenti promettenti prima che diventino ampiamente disponibili e contribuisce alla ricerca che aiuterà i futuri pazienti.^[5][11]

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia Mirata con Inibitori della Tirosin-Chinasi
  • TKI di prima generazione tra cui gefitinib (Iressa), erlotinib (Tarceva) e icotinib che sono stati i primi farmaci a colpire le mutazioni EGFR
  • TKI di seconda generazione come afatinib (Gilotrif) e dacomitinib (Vizimpro) che si legano più fortemente all’EGFR
  • TKI di terza generazione osimertinib (Tagrisso) raccomandato come trattamento standard di prima linea per il cancro polmonare avanzato con mutazione EGFR
  • TKI specializzati mobocertinib (Exkivity) e sunvozertinib (Zegfrovy) progettati specificamente per le mutazioni da inserzione dell’esone 20
  • Farmaci orali assunti quotidianamente che bloccano specificamente la proteina EGFR iperattiva che guida la crescita del cancro
• Chemioterapia
  • Farmaci a base di platino come carboplatino e cisplatino utilizzati quando la terapia mirata non è disponibile o il cancro diventa resistente ai TKI
  • Pemetrexed spesso combinato con farmaci al platino per l’adenocarcinoma polmonare
  • Può essere combinato con osimertinib in strategie di trattamento di prima linea in fase di test negli studi clinici
• Chirurgia
  • Rimozione chirurgica completa dei tumori rilevati nelle fasi iniziali prima che il cancro si sia diffuso
  • Può essere seguita da terapia adiuvante con TKI per ridurre il rischio di recidiva
• Radioterapia
  • Raggi ad alta energia utilizzati per uccidere le cellule tumorali o ridurre i tumori
  • Particolarmente utile per le metastasi cerebrali che sono comuni nel cancro polmonare EGFR-positivo
  • Può essere combinata con la terapia TKI per un controllo efficace della malattia quando il cancro si è diffuso a siti limitati
• Terapie Innovative negli Studi Clinici
  • Coniugati anticorpo-farmaco che forniscono chemioterapia direttamente alle cellule tumorali
  • Anticorpi bispecifici che colpiscono simultaneamente le proteine EGFR e MET
  • TKI di quarta generazione progettati per superare C797S e altre mutazioni di resistenza
  • Inibitori MET per pazienti il cui cancro sviluppa resistenza guidata da MET
  • Strategie di combinazione che abbinano TKI con inibitori dell’angiogenesi o immunoterapia