La malattia da accumulo di glicogeno è un gruppo di rare condizioni ereditarie in cui il corpo fatica a immagazzinare o scomporre correttamente il glicogeno, una forma vitale di zucchero che alimenta le nostre cellule. Questi disturbi possono colpire il fegato, i muscoli o entrambi, portando a problemi come frequenti cali di zucchero nel sangue, debolezza muscolare e danni agli organi, a seconda dell’enzima mancante.

Epidemiologia

Le malattie da accumulo di glicogeno sono piuttosto rare nella popolazione generale. Il tipo più comune, conosciuto come GSD tipo I o malattia di von Gierke, si verifica in circa 1 ogni 100.000 nascite^[1]. Alcune fonti indicano che la GSD tipo I può verificarsi in appena 1 ogni 50.000 nascite, anche se le stime variano^[2][4]. Nel complesso, la malattia da accumulo di glicogeno colpisce meno di 1 persona su 40.000 negli Stati Uniti^[5].

Questi disturbi possono colpire persone di tutte le età e origini. Mentre alcuni tipi di GSD iniziano a mostrare sintomi molto presto nella vita—spesso entro i primi mesi dopo la nascita—altri tipi potrebbero non diventare evidenti fino a più tardi nell’infanzia o persino nell’età adulta^[1][2]. L’età in cui compaiono i sintomi dipende fortemente da quale enzima specifico manca e quali organi sono più colpiti.

Esistono almeno 19 diversi tipi riconosciuti di malattia da accumulo di glicogeno, ciascuno causato dall’assenza o dal malfunzionamento di un enzima diverso^[1][2]. Alcuni tipi sono meglio compresi di altri, e i ricercatori continuano a scoprire di più su come queste condizioni colpiscono diverse popolazioni. La GSD tipo I rimane la forma più comune e più studiata, il che significa che si sa di più sui suoi modelli e sulla sua prevalenza rispetto ai tipi più rari.

Cause

Le malattie da accumulo di glicogeno sono causate da mutazioni genetiche ereditarie che colpiscono gli enzimi responsabili della gestione del glicogeno nel corpo^[1]. Per capire questo, è utile sapere un po’ di come il corpo normalmente elabora l’energia. Quando mangiamo cibi contenenti carboidrati, il nostro corpo li scompone in glucosio, uno zucchero semplice che serve come principale fonte di energia per le nostre cellule^[3].

Il corpo non usa tutto il glucosio immediatamente. Invece, immagazzina il glucosio in eccesso principalmente nel fegato e nei muscoli scheletrici sotto forma di glicogeno, che agisce come un serbatoio di carburante^[1]. Il corpo crea glicogeno dal glucosio attraverso un processo chiamato glicogenesi. Quando il corpo ha bisogno di più energia—come tra i pasti, durante la notte o durante l’attività fisica—scompone il glicogeno di nuovo in glucosio attraverso un processo chiamato glicogenolisi^[3][1].

Diversi enzimi sono responsabili della costruzione e della decomposizione del glicogeno. Le persone con malattia da accumulo di glicogeno mancano di uno o più di questi enzimi cruciali a causa di mutazioni genetiche^[1]. Quando un enzima manca o non funziona correttamente, il corpo non può usare il glicogeno immagazzinato per energia o mantenere livelli stabili di glucosio nel sangue. Questo può portare a un accumulo di glicogeno in organi come il fegato o i muscoli, oppure può significare che il corpo non può rilasciare glucosio quando è necessario, causando livelli pericolosamente bassi di zucchero nel sangue^[1][3].

La maggior parte dei tipi di malattia da accumulo di glicogeno ha quello che viene chiamato ereditarietà autosomica recessiva^[1][3]. Questo significa che un bambino deve ereditare un gene difettoso da entrambi i genitori biologici per sviluppare la condizione. Tipicamente, entrambi i genitori sono portatori—ciascuno ha una copia normale del gene e una copia mutata—ma non mostrano sintomi loro stessi perché la copia normale è sufficiente per mantenere il loro corpo funzionante correttamente. Quando entrambi i genitori trasmettono il loro gene mutato a un figlio, quel bambino riceve due copie difettose e quindi sviluppa la GSD^[3].

Alcuni tipi di GSD, come la GSD tipo IX, hanno un diverso modello di ereditarietà chiamato ereditarietà legata al cromosoma X^[1]. In questi casi, la mutazione è portata sul cromosoma X, il che può influenzare come la malattia viene trasmessa e chi ha maggiori probabilità di essere colpito.

Fattori di rischio

Il principale fattore di rischio per la malattia da accumulo di glicogeno è avere genitori che entrambi portano una mutazione genetica per la condizione. Poiché la GSD è un disturbo ereditario, la storia familiare gioca il ruolo più significativo^[1][3]. Se entrambi i genitori sono portatori di una mutazione nello stesso gene responsabile di uno degli enzimi necessari per l’elaborazione del glicogeno, i loro figli hanno una probabilità del 25% ad ogni gravidanza di ereditare entrambe le copie difettose e sviluppare la malattia.

Le coppie che hanno già avuto un figlio con malattia da accumulo di glicogeno, o che hanno una storia familiare della condizione, hanno un rischio maggiore di avere un altro figlio colpito. Il test genetico è disponibile per aiutare le coppie a determinare se sono a rischio aumentato di avere un bambino con un disturbo genetico ereditario come la GSD^[7].

È importante notare che le malattie da accumulo di glicogeno si verificano casualmente in tutte le popolazioni e non sono causate da qualcosa che i genitori hanno fatto o non hanno fatto durante la gravidanza. Non sono contagiose e non possono essere “prese” da altri. Le mutazioni sono presenti dalla nascita, anche se i sintomi non appaiono fino a più tardi nella vita^[2].

Sintomi

I sintomi della malattia da accumulo di glicogeno variano considerevolmente a seconda del tipo che una persona ha e quali organi sono più colpiti. Anche le persone con lo stesso tipo di GSD possono sperimentare i sintomi in modo diverso^[1]. Per la GSD tipo I, che è la forma più comune, i sintomi di solito iniziano a comparire quando un neonato ha circa tre o quattro mesi. Tuttavia, i sintomi di altri tipi possono svilupparsi molto più tardi nell’infanzia o persino nell’età adulta^[1][2].

I due sintomi più comuni in molti tipi di GSD sono il basso livello di zucchero nel sangue, noto come ipoglicemia, e stancarsi molto facilmente dall’attività fisica, chiamata intolleranza all’esercizio^[1]. Il basso livello di zucchero nel sangue si verifica quando il glucosio nel sangue scende sotto i 70 mg/dL, e può causare una serie di sintomi scomodi e potenzialmente pericolosi^[1].

Quando lo zucchero nel sangue è troppo basso, le persone possono sperimentare tremori, sudorazione e brividi, vertigini o stordimento e debolezza generale^[1]. Il cuore può battere più velocemente del normale, e spesso c’è un’intensa sensazione di fame. Il basso livello di zucchero nel sangue colpisce anche il cervello, portando a difficoltà nel pensare chiaramente e concentrarsi, insieme a sentimenti di ansia o irritabilità. La pelle può apparire pallida. Nei casi gravi, il basso livello di zucchero nel sangue può scatenare convulsioni, che sono particolarmente pericolose^[1].

Oltre al basso livello di zucchero nel sangue, molti bambini e adulti con malattia da accumulo di glicogeno sperimentano altri sintomi. Crampi muscolari o debolezza muscolare sono comuni, in particolare nei tipi che colpiscono i muscoli^[1][7]. I bambini con GSD spesso hanno crescita rallentata e scarso aumento di peso, il che significa che possono essere più piccoli dei loro coetanei^[1]. Un fegato ingrossato, chiamato epatomegalia, è un altro riscontro frequente, specialmente nei tipi che colpiscono principalmente il fegato^[1][5]. Questo può far apparire la pancia gonfia o sporgente.

Altri sintomi possono includere tono muscolare basso, che fa sembrare i neonati “flosci” o meno attivi del previsto, e colesterolo alto, noto come iperlipidemia^[1]. Alcuni tipi di GSD possono portare a complicazioni aggiuntive nel tempo, come problemi renali, danni al fegato, gotta (una forma dolorosa di artrite) o problemi cardiaci^[5][7].

I sintomi specifici dipendono molto da quale enzima manca. Ad esempio, i tipi che colpiscono principalmente il fegato tendono a causare basso livello di zucchero nel sangue e ingrossamento del fegato, mentre i tipi che colpiscono principalmente i muscoli portano a debolezza muscolare, crampi e difficoltà con l’esercizio^[4][7]. Alcuni tipi colpiscono sia il fegato che i muscoli, portando a una combinazione di sintomi.

Prevenzione

Poiché la malattia da accumulo di glicogeno è una condizione genetica causata da mutazioni ereditarie, non c’è modo di prevenire la malattia stessa una volta che un bambino è nato con il difetto genetico. Tuttavia, ci sono passi che le famiglie possono intraprendere per identificare il loro rischio prima di avere figli.

Le coppie che hanno una storia familiare di malattia da accumulo di glicogeno, o che hanno già avuto un figlio con GSD, possono beneficiare di consulenza genetica e test^[7]. Il test genetico può determinare se entrambi i genitori sono portatori di mutazioni nello stesso gene, il che metterebbe a rischio i futuri figli. Queste informazioni possono aiutare le famiglie a prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare.

Per le coppie che sanno di essere entrambi portatori, opzioni di test prenatali come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali possono essere eseguiti durante la gravidanza per determinare se il bambino in sviluppo ha ereditato la condizione^[7]. Anche se questo non previene la malattia, permette alle famiglie di prepararsi per le cure di cui il loro bambino avrà bisogno dalla nascita.

Una volta che un bambino viene diagnosticato con malattia da accumulo di glicogeno, tuttavia, ci sono molte misure preventive che possono aiutare a evitare complicazioni. La pietra angolare della prevenzione nella gestione della GSD è mantenere livelli stabili di zucchero nel sangue attraverso un’attenta gestione dietetica^[8][15]. Questo implica mangiare piccoli pasti frequenti durante il giorno e la notte, consumare carboidrati complessi e usare amido di mais crudo come forma a rilascio lento di glucosio.

Il monitoraggio regolare dei livelli di zucchero nel sangue attraverso test dal tallone o dalla punta delle dita è essenziale per rilevare cali del glucosio nel sangue prima che diventino pericolosi^[15]. Molte famiglie devono controllare i livelli di zucchero nel sangue ogni poche ore ventiquattro ore su ventiquattro, senza eccezioni. Questa vigilanza aiuta a prevenire episodi di ipoglicemia grave che potrebbero portare a convulsioni o altre gravi complicazioni.

Per i bambini con GSD, la cura preventiva include anche evitare certi cibi che contengono zuccheri che il corpo non può elaborare correttamente, come lo zucchero da tavola (saccarosio), lo zucchero della frutta (fruttosio) e gli zuccheri presenti nei prodotti lattiero-caseari (lattosio e galattosio)^[15]. Il follow-up regolare con operatori sanitari specializzati in disturbi metabolici è importante per monitorare la crescita, controllare la funzione del fegato e dei reni e adattare il trattamento man mano che il bambino cresce.

Fisiopatologia

La fisiopatologia della malattia da accumulo di glicogeno coinvolge interruzioni nei normali processi attraverso i quali il corpo immagazzina e rilascia energia. In circostanze normali, il corpo mantiene un attento equilibrio di glucosio nel flusso sanguigno per alimentare le cellule in tutto il corpo, specialmente il cervello e i muscoli^[2][3].

Dopo aver mangiato un pasto, il glucosio dai carboidrati entra nel flusso sanguigno, e il corpo immagazzina il glucosio in eccesso come glicogeno principalmente nel fegato e nei muscoli. Il fegato agisce come principale deposito di stoccaggio, contenendo glicogeno che può essere rilasciato di nuovo nel flusso sanguigno quando i livelli di zucchero nel sangue iniziano a scendere, come tra i pasti o durante la notte^[1][3]. Il glicogeno muscolare, d’altra parte, viene utilizzato localmente dalle cellule muscolari durante l’attività fisica.

La creazione di glicogeno dal glucosio e la decomposizione del glicogeno di nuovo in glucosio coinvolgono una complessa serie di reazioni biochimiche, ciascuna richiedente enzimi specifici. Nelle malattie da accumulo di glicogeno, uno di questi enzimi è o completamente assente o funziona impropriamente a causa di mutazioni genetiche^[2]. Questo difetto enzimatico interrompe il normale flusso del metabolismo energetico.

Quando l’enzima mancante è coinvolto nella decomposizione del glicogeno, si verificano due problemi principali. Primo, il glicogeno si accumula in modo anomalo nei tessuti colpiti—di solito il fegato, i muscoli o entrambi—perché non può essere adeguatamente decomposto^[2][3]. Questo accumulo può causare l’ingrossamento di organi come il fegato e può interferire con la normale funzione degli organi. Secondo, il corpo non può mobilitare il glucosio dalle sue riserve di glicogeno quando i livelli di zucchero nel sangue iniziano a scendere, portando all’ipoglicemia^[2].

L’ipoglicemia scatena una cascata di cambiamenti metabolici. Il cervello, che dipende fortemente dal glucosio per il carburante, è particolarmente vulnerabile al basso livello di zucchero nel sangue. Questo è il motivo per cui l’ipoglicemia causa sintomi come confusione, difficoltà di concentrazione e, nei casi gravi, convulsioni^[1]. Il corpo cerca di compensare scomponendo grassi e proteine per energia, il che può portare ad altri disturbi metabolici.

Nei tipi di GSD che colpiscono principalmente il fegato, come la GSD tipo I, il fegato non può rilasciare glucosio tra i pasti. Questo porta a grave ipoglicemia durante i periodi di digiuno e fa sì che il fegato diventi notevolmente ingrossato a causa del glicogeno intrappolato^[3][5]. L’accumulo di glicogeno e altri sottoprodotti metabolici può anche portare a livelli elevati di acido lattico, grassi (lipidi) e acido urico nel sangue^[7].

Nei tipi che colpiscono i muscoli, come la GSD tipo V (malattia di McArdle), i muscoli non possono scomporre le proprie riserve di glicogeno per alimentare le contrazioni muscolari. Questo si traduce in debolezza muscolare, crampi, intolleranza all’esercizio e a volte la rottura del tessuto muscolare, che può rilasciare sostanze dannose nel flusso sanguigno^[4][7].

Alcuni tipi di GSD colpiscono sia il fegato che i muscoli, portando a una combinazione di basso livello di zucchero nel sangue, ingrossamento del fegato e problemi muscolari. Nel tempo, l’accumulo cronico di glicogeno e gli squilibri metabolici possono portare a complicazioni a lungo termine come danni al fegato, malattie renali, ossa indebolite, ritardi della crescita e pubertà ritardata^[5][7].

L’incapacità di mantenere normali livelli di glucosio nel sangue senza frequente assunzione di cibo cambia fondamentalmente la vita quotidiana per le persone con malattie da accumulo di glicogeno epatiche. La normale capacità del corpo di stare diverse ore senza mangiare—come durante la notte mentre si dorme—è persa. Questo è il motivo per cui il trattamento si concentra molto sul fornire una fornitura costante o molto frequente di glucosio attraverso la gestione dietetica, incluso l’uso di amido di mais crudo, che agisce come una forma a rilascio lento di glucosio^[8][15].

Comprendere i cambiamenti biochimici e fisici sottostanti nella malattia da accumulo di glicogeno aiuta a spiegare perché si verificano i sintomi e guida le strategie di trattamento volte a prevenire l’ipoglicemia, ridurre l’accumulo di glicogeno e gestire le varie complicazioni metaboliche che possono sorgere.