La linfoistiocitosi emofagocitica è un grave disturbo del sistema immunitario che trasforma il sistema di difesa dell’organismo contro sé stesso, creando una tempesta di infiammazione che può danneggiare organi vitali e mettere a rischio la vita se non viene riconosciuta e trattata tempestivamente.

Obiettivi e opzioni terapeutiche per la linfoistiocitosi emofagocitica

Quando a una persona viene diagnosticata la linfoistiocitosi emofagocitica, l’obiettivo principale del trattamento è fermare l’attacco del sistema immunitario contro il corpo e tenere sotto controllo la pericolosa infiammazione. Questa condizione crea quella che i medici chiamano una tempesta citochinica, che significa che i messaggeri chimici nel corpo vengono prodotti in quantità così elevate da causare danni diffusi a organi come il fegato, la milza, il midollo osseo e persino il cervello. Senza trattamento, questo danno può progredire rapidamente e diventare fatale, a volte nel giro di pochi mesi.^[1]

L’approccio al trattamento della linfoistiocitosi emofagocitica dipende da diversi fattori, tra cui se la condizione è ereditaria (linfoistiocitosi emofagocitica primaria) o scatenata da un altro problema medico come un’infezione o un tumore (linfoistiocitosi emofagocitica secondaria). Dipende anche dalla gravità dei sintomi, da quali organi sono colpiti e se il paziente ha già ricevuto trattamento in precedenza. La diagnosi precoce e il trattamento rapido sono assolutamente cruciali perché la malattia può peggiorare molto velocemente, portando a insufficienza d’organo e morte se non viene trattata.^[2]

Le società mediche e i gruppi di esperti hanno stabilito protocolli di trattamento standard basati su anni di ricerca ed esperienza clinica. Allo stesso tempo, gli scienziati stanno studiando attivamente nuove terapie attraverso studi clinici. Questi approcci più recenti mirano a colpire parti specifiche del sistema immunitario con maggiore precisione, riducendo potenzialmente gli effetti collaterali dannosi pur continuando a controllare la pericolosa infiammazione. Alcuni pazienti possono beneficiare dei trattamenti consolidati, mentre altri potrebbero essere candidati per terapie sperimentali più recenti, specialmente se i trattamenti standard non hanno funzionato o se la malattia è tornata dopo il trattamento iniziale.^[10]

Approcci terapeutici standard per la linfoistiocitosi emofagocitica

Il protocollo di trattamento più ampiamente utilizzato per la linfoistiocitosi emofagocitica si basa sulle linee guida sviluppate dalla Histiocyte Society, spesso chiamato protocollo HLH-2004. Questo trattamento standard combina l’immunosoppressione (calmare il sistema immunitario iperattivo) con la chemioterapia citotossica (farmaci che uccidono le cellule immunitarie iperattive). I principali farmaci utilizzati in questa fase iniziale sono l’etoposide e il desametasone, che vengono somministrati per circa otto settimane.^[9]

L’etoposide è un farmaco chemioterapico che funziona distruggendo le cellule che si dividono rapidamente, comprese le cellule immunitarie iperattive che causano l’infiammazione nella linfoistiocitosi emofagocitica. Colpisce sia le cellule T che gli istiociti, i globuli bianchi che non funzionano correttamente in questa malattia. Il desametasone è un potente corticosteroide che sopprime il sistema immunitario in modo ampio e aiuta a ridurre l’infiammazione in tutto il corpo. Insieme, questi due farmaci formano la base del trattamento iniziale della linfoistiocitosi emofagocitica.^[19]

Molti team di trattamento aggiungono anche un farmaco chiamato ciclosporina al regime iniziale. La ciclosporina è un immunosoppressore che funziona diversamente dal desametasone. Blocca specificamente l’attivazione delle cellule T, che svolgono un ruolo centrale nel guidare l’infiammazione nella linfoistiocitosi emofagocitica. Impedendo a queste cellule di attivarsi e produrre citochine dannose, la ciclosporina aiuta a controllare la malattia in un punto diverso della risposta immunitaria.^[9]

Per i pazienti che migliorano con il trattamento iniziale e non hanno la forma familiare (genetica) di linfoistiocitosi emofagocitica, i medici possono interrompere la terapia dopo le otto settimane se la malattia appare completamente risolta. Tuttavia, molti pazienti richiedono una terapia di continuazione, specialmente quelli con sintomi persistenti, quelli con la forma familiare o quelli che si stanno preparando per un trapianto di midollo osseo. La terapia di continuazione prevede tipicamente dosi ripetute di etoposide somministrato per via endovenosa, somministrazioni intermittenti di desametasone e ciclosporina orale quotidiana, continuando dalla nona settimana in poi fino a quando non può essere eseguito il trapianto o fino a quando la malattia non è completamente controllata.^[9]

Gli effetti collaterali del trattamento standard per la linfoistiocitosi emofagocitica possono essere significativi. L’etoposide causa la soppressione del midollo osseo, che porta a una riduzione delle cellule del sangue. Ciò significa che i pazienti sono ad alto rischio di infezioni (a causa dei bassi globuli bianchi), sanguinamento (a causa delle basse piastrine) e anemia (a causa dei bassi globuli rossi). I pazienti spesso necessitano di cure di supporto tra cui trasfusioni di sangue, antibiotici per prevenire o trattare le infezioni e un attento monitoraggio in ospedale durante le fasi più intensive del trattamento.^[11]

Il desametasone e altri corticosteroidi possono causare una vasta gamma di effetti collaterali, specialmente con l’uso prolungato. Questi includono aumento di peso, cambiamenti d’umore, glicemia alta, pressione sanguigna alta, aumento del rischio di infezioni, indebolimento delle ossa e irritazione gastrica. Nei bambini, l’uso prolungato di steroidi può influire sulla crescita. La ciclosporina può causare problemi renali, pressione alta, tremori, crescita eccessiva di peli e gonfiore delle gengive. A causa di questi potenziali effetti collaterali, i medici bilanciano attentamente i benefici del controllo della linfoistiocitosi emofagocitica con i rischi dei farmaci.^[10]

Per i pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica primaria (familiare), o per coloro con malattia grave che continua a ripresentarsi, l’unica potenziale cura è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, chiamato anche trapianto di midollo osseo. Questa procedura sostituisce il sistema immunitario difettoso del paziente con cellule staminali sane di un donatore. Il trapianto viene tipicamente eseguito dopo che il trattamento iniziale ha portato la malattia sotto controllo e le condizioni del paziente sono abbastanza stabili da tollerare la procedura. Trovare un donatore adatto può richiedere tempo, motivo per cui la terapia di continuazione è importante per mantenere la malattia soppressa mentre si attende il trapianto.^[19]

Il successo del trapianto di cellule staminali dipende da molti fattori, tra cui quanto il donatore è compatibile, lo stato di salute generale del paziente e se la linfoistiocitosi emofagocitica è completamente controllata prima del trapianto. Il trapianto stesso comporta rischi, tra cui la malattia del trapianto contro l’ospite (in cui le cellule immunitarie donate attaccano il corpo del paziente), infezioni e danni agli organi causati dalla chemioterapia ad alte dosi utilizzata per preparare il trapianto. Nonostante questi rischi, il trapianto offre la migliore possibilità di sopravvivenza a lungo termine nei pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica familiare.^[3]

Terapie emergenti negli studi clinici

I ricercatori hanno lavorato per sviluppare nuovi trattamenti per la linfoistiocitosi emofagocitica che colpiscono molecole specifiche coinvolte nella tempesta citochinica, con l’obiettivo di ridurre la necessità di farmaci chemioterapici tradizionali come l’etoposide. Una delle più importanti scoperte degli ultimi anni è stata lo sviluppo dell’emapalumab, un farmaco che colpisce specificamente una citochina chiamata interferone-gamma. Questa citochina svolge un ruolo centrale nel guidare l’infiammazione e il danno tissutale nella linfoistiocitosi emofagocitica.^[10]

L’emapalumab è un anticorpo monoclonale che si lega all’interferone-gamma e lo neutralizza, impedendogli di attivare le cellule immunitarie e innescare la cascata dell’infiammazione. Questo farmaco è stato testato in studi clinici specificamente per la linfoistiocitosi emofagocitica primaria in pazienti che non hanno risposto bene al trattamento standard, la cui malattia è tornata dopo il trattamento iniziale o che non hanno potuto tollerare i farmaci standard. Nel 2018, l’emapalumab è diventato la prima e unica terapia mirata specificamente approvata per la linfoistiocitosi emofagocitica primaria, rappresentando un importante progresso nel campo.^[9]

Gli studi clinici sull’emapalumab hanno mostrato risultati promettenti. In uno studio pivotale di Fase II/III, il farmaco è stato somministrato a bambini e adulti con linfoistiocitosi emofagocitica primaria che avevano malattia refrattaria, ricorrente o progressiva o che erano intolleranti alla terapia convenzionale. Il trattamento ha portato a miglioramenti in molti pazienti, con un numero significativo che ha raggiunto una risposta che ha permesso loro di procedere al trapianto di cellule staminali. Il farmaco viene somministrato come infusione endovenosa, tipicamente due volte a settimana inizialmente, con la dose aggiustata in base alla risposta del paziente.^[10]

Poiché l’emapalumab blocca l’interferone-gamma, che è importante per combattere alcune infezioni, i pazienti che ricevono questo farmaco sono a maggior rischio di infezioni e devono ricevere antibiotici preventivi. Gli effetti collaterali più comuni includono infezioni, febbre e pressione alta. Nonostante questi rischi, l’emapalumab ha fornito una nuova preziosa opzione per i pazienti che hanno esaurito altre scelte di trattamento.^[12]

Un’altra area di ricerca attiva riguarda i farmaci che bloccano altre citochine coinvolte nella tempesta citochinica della linfoistiocitosi emofagocitica. L’interleuchina-1 (IL-1) è un’altra molecola infiammatoria che contribuisce alla linfoistiocitosi emofagocitica, in particolare nei casi associati a condizioni infiammatorie. I farmaci chiamati inibitori dell’IL-1, come l’anakinra, sono stati studiati in studi clinici e case report. L’anakinra blocca il recettore per l’IL-1, impedendo a questa citochina di attivare le cellule immunitarie. Alcuni studi hanno mostrato benefici nei pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica secondaria, specialmente quando si verifica nel contesto di condizioni come la malattia di Still o nei pazienti che sviluppano una sindrome simile chiamata sindrome da attivazione macrofagica.^[10]

L’interleuchina-6 (IL-6) è un’altra citochina che è stata implicata nella linfoistiocitosi emofagocitica. I farmaci che bloccano l’IL-6 o il suo recettore, come il tocilizumab e il siltuximab, sono in fase di studio negli studi clinici. Questi farmaci sono già approvati per altre condizioni infiammatorie e hanno mostrato qualche promessa nel trattamento della linfoistiocitosi emofagocitica in piccoli studi e case report. Funzionano impedendo all’IL-6 di legarsi al suo recettore sulle cellule immunitarie, riducendo così l’infiammazione e la produzione di altre molecole infiammatorie.^[10]

La ricerca recente si è anche concentrata sulla riduzione della dose di etoposide o sulla ricerca di modi per somministrare il trattamento in modo più sicuro. Alcuni studi clinici hanno testato dosi più basse di etoposide in combinazione con altri farmaci immunosoppressivi, con l’obiettivo di mantenere l’efficacia riducendo gli effetti collaterali come la soppressione del midollo osseo e aumentando il rischio di tumori secondari. I primi risultati suggeriscono che i regimi a dose ridotta possono essere efficaci in alcuni pazienti, in particolare quelli con malattia meno grave o linfoistiocitosi emofagocitica secondaria.^[12]

Un’altra area promettente riguarda l’uso di farmaci che colpiscono molecole specifiche sulla superficie delle cellule immunitarie. Ad esempio, i ricercatori stanno studiando anticorpi che colpiscono il CD52, una proteina presente sui linfociti e sui monociti. L’alemtuzumab è uno di questi anticorpi che è stato utilizzato in piccoli studi su pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica. Eliminando queste cellule, il farmaco può aiutare a ridurre l’infiammazione e il danno agli organi. Tuttavia, come altri trattamenti immunosoppressivi, aumenta il rischio di infezioni.^[10]

Il ruxolitinib, un farmaco che blocca gli enzimi chiamati chinasi JAK, è anche in fase di studio negli studi clinici per la linfoistiocitosi emofagocitica. Le chinasi JAK sono coinvolte nelle vie di segnalazione utilizzate da molte citochine, incluso l’interferone-gamma. Bloccando questi enzimi, il ruxolitinib può ridurre gli effetti di più citochine contemporaneamente. Piccoli studi hanno mostrato benefici in alcuni pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica che non hanno risposto al trattamento standard, e studi più ampi sono in corso per comprendere meglio il suo ruolo.^[10]

Gli studi clinici per la linfoistiocitosi emofagocitica vengono condotti in centri specializzati in tutto il mondo, compresi i principali ospedali pediatrici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. Molti studi sono disponibili sia per bambini che per adulti, anche se la maggior parte dei casi di linfoistiocitosi emofagocitica si verifica nell’infanzia. I pazienti interessati a partecipare agli studi clinici dovrebbero parlare con il loro team sanitario per sapere se potrebbero essere idonei e quali studi stanno attualmente reclutando pazienti. Far parte di uno studio clinico non solo fornisce accesso a trattamenti all’avanguardia, ma contribuisce anche con informazioni preziose che possono aiutare i pazienti futuri.^[18]

Gli studi procedono tipicamente attraverso diverse fasi. Gli studi di Fase I testano la sicurezza e il dosaggio appropriato di un nuovo farmaco in un piccolo numero di pazienti. Gli studi di Fase II valutano se il farmaco sembra essere efficace e continuano a monitorare la sicurezza in un gruppo più ampio. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con il trattamento standard attuale in modo randomizzato, per determinare se il nuovo approccio è migliore, altrettanto buono o peggiore delle opzioni esistenti. Alcuni recenti studi sulla linfoistiocitosi emofagocitica hanno combinato elementi di Fase II e Fase III, specialmente per condizioni molto rare in cui è difficile arruolare un gran numero di pazienti.^[10]

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia immunosoppressiva
  • L’etoposide combinato con il desametasone forma il trattamento iniziale standard per otto settimane
  • Colpisce le cellule immunitarie iperattive e riduce l’infiammazione in tutto il corpo
  • Spesso combinato con ciclosporina per ulteriore immunosoppressione
  • La terapia di continuazione con questi farmaci può essere necessaria oltre la fase iniziale
• Blocco delle citochine mirato
  • L’emapalumab blocca l’interferone-gamma, un motore chiave dell’infiammazione nella linfoistiocitosi emofagocitica
  • Prima terapia mirata approvata specificamente per la linfoistiocitosi emofagocitica primaria con malattia refrattaria o ricorrente
  • Gli inibitori dell’IL-1 come l’anakinra sono in fase di studio per la linfoistiocitosi emofagocitica secondaria e la sindrome da attivazione macrofagica
  • Gli inibitori dell’IL-6 come il tocilizumab sono in fase di studio negli studi clinici
• Trapianto di cellule staminali ematopoietiche
  • Il trapianto di midollo osseo è l’unica potenziale cura per la linfoistiocitosi emofagocitica primaria (familiare)
  • Sostituisce il sistema immunitario difettoso con cellule staminali sane del donatore
  • Viene eseguito dopo che la malattia è controllata con la chemioterapia e il paziente è stabile
  • Richiede di trovare un donatore compatibile e un’attenta preparazione
• Agenti immunomodulatori innovativi
  • Gli inibitori delle chinasi JAK come il ruxolitinib bloccano la segnalazione di più citochine infiammatorie
  • Anticorpi che colpiscono specifici marcatori delle cellule immunitarie come l’alemtuzumab (anti-CD52)
  • Regimi di etoposide a dose ridotta in fase di test per minimizzare gli effetti collaterali
  • Terapie combinate che utilizzano più farmaci mirati in fase di studio