Quando la leucemia linfocitica cronica ritorna dopo aver inizialmente risposto al trattamento, il percorso continua con nuovi approcci terapeutici pensati per riprendere il controllo della malattia e mantenere la qualità della vita.

Gestire il percorso quando la LLC ritorna

La leucemia linfocitica cronica, comunemente nota come LLC, è un tipo di tumore del sangue che colpisce i globuli bianchi chiamati linfociti. Quando una persona è stata trattata per la LLC e la malattia si ripresenta, questa viene chiamata LLC ricorrente o recidivata. L’obiettivo principale del trattamento della LLC ricorrente è controllare la malattia, ridurre i sintomi e aiutare le persone a mantenere la migliore qualità di vita possibile^[5]. A differenza di molti altri tumori, la LLC di solito non è curabile, ma i trattamenti moderni possono metterla in remissione per periodi prolungati, permettendo alle persone di vivere vite attive e appaganti^[5].

Le decisioni terapeutiche per la LLC ricorrente dipendono da diversi fattori importanti. Questi includono quanto tempo la malattia è rimasta in remissione dopo il primo trattamento, quali trattamenti sono stati usati in precedenza, quanto bene hanno funzionato quei trattamenti precedenti e le condizioni generali di salute e il livello di forma fisica della persona^[5][10]. Un altro fattore critico è se le cellule leucemiche presentano determinate alterazioni genetiche, in particolare una mutazione nel gene TP53 o una delezione di parte del cromosoma 17 (chiamata del(17p)). Queste caratteristiche genetiche aiutano i medici a scegliere l’approccio terapeutico più efficace^[11].

È importante capire che la LLC spesso progredisce lentamente. Quando si ripresenta, potreste non aver bisogno di un trattamento immediato. Molte persone sperimentano una recidiva graduale senza sintomi immediati, e i medici potrebbero semplicemente monitorare la situazione attraverso controlli regolari ed esami del sangue. Questo approccio viene talvolta chiamato “osserva e aspetta” o sorveglianza attiva^[5][10]. Il trattamento inizia tipicamente quando compaiono i sintomi o quando la malattia mostra chiari segni di progressione che potrebbero influenzare la vostra salute.

Durante il decorso della LLC, le persone potrebbero sperimentare diverse recidive nel tempo. Ogni recidiva viene numerata: la prima volta che la malattia ritorna viene chiamata prima recidiva, e se si ripresenta di nuovo, diventa una seconda recidiva, e così via^[10][19]. Con ogni ricorrenza, i medici rivalutano la situazione e adattano di conseguenza il piano terapeutico. La medicina moderna offre una gamma sempre più ampia di trattamenti, compresi sia terapie standard approvate dalle società mediche che opzioni innovative in fase di test negli studi clinici.

Approcci terapeutici standard per la LLC ricorrente

Quando la LLC ricorrente richiede un trattamento, i medici hanno diverse opzioni comprovate tra cui scegliere. La scelta dipende da quali trattamenti avete ricevuto in precedenza, da come si comporta la vostra malattia e dai risultati dei vostri test genetici. I trattamenti standard sono evoluti significativamente negli ultimi anni, passando dalla chemioterapia tradizionale verso terapie mirate più specifiche: farmaci che attaccano specificamente le cellule tumorali causando meno effetti collaterali rispetto ai trattamenti più vecchi^[10].

Uno degli approcci più comuni per la LLC ricorrente coinvolge farmaci chiamati inibitori della tirosina chinasi di Bruton (BTK). Questi medicinali funzionano bloccando una proteina specifica chiamata BTK di cui le cellule tumorali hanno bisogno per sopravvivere e crescere. Tre inibitori BTK sono comunemente usati: ibrutinib (nome commerciale Imbruvica), acalabrutinib (Calquence) e zanubrutinib (Brukinsa)^[5][10][11]. Questi vengono assunti sotto forma di compresse, di solito ogni giorno, e il trattamento continua finché non smette di funzionare o causa effetti collaterali inaccettabili. Gli inibitori BTK hanno trasformato il trattamento della LLC perché possono essere molto efficaci anche nelle persone la cui malattia presenta specifici cambiamenti genetici che la rendono più difficile da trattare.

Un’altra importante terapia mirata è il venetoclax (Venclexta), che appartiene a una classe di farmaci chiamati inibitori BCL-2. Il venetoclax funziona in modo diverso dagli inibitori BTK: aiuta le cellule tumorali a morire naturalmente, un processo chiamato apoptosi che le cellule normali usano per eliminare le cellule danneggiate o vecchie. Le cellule tumorali hanno imparato a evitare questo processo di morte naturale, e il venetoclax lo ripristina^[5][10][11]. Il venetoclax può essere somministrato da solo o combinato con rituximab, un trattamento a base di anticorpi che aiuta il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Questa combinazione viene abbreviata come “VR” in ambito medico.

Per le persone la cui LLC presenta una mutazione TP53 o del(17p), le terapie mirate sono generalmente l’opzione preferita perché questi cambiamenti genetici rendono la malattia resistente alla chemioterapia tradizionale^[11]. In questi casi, gli inibitori BTK o i trattamenti a base di venetoclax sono tipicamente raccomandati. Per le persone senza questi cambiamenti genetici, i medici potrebbero anche considerare la combinazione di idelalisib con rituximab. L’idelalisib è un inibitore PI3K, un altro tipo di terapia mirata che blocca un diverso percorso proteico che le cellule tumorali usano per sopravvivere^[5][10].

Alcune persone potrebbero ricevere chemioimmuniterapia, che combina farmaci chemioterapici con trattamenti a base di anticorpi. Tuttavia, questo approccio è diventato meno comune man mano che le terapie mirate si sono dimostrate più efficaci con meno effetti collaterali^[11]. La chemioterapia funziona uccidendo le cellule che si dividono rapidamente, ma colpisce sia le cellule tumorali che alcune cellule sane, portando a effetti collaterali come affaticamento, aumento del rischio di infezioni, nausea e perdita di capelli.

Il trattamento viene tipicamente somministrato in cicli, con ogni ciclo che dura circa 28 giorni. Alcuni farmaci vengono assunti quotidianamente, mentre altri vengono somministrati settimanalmente o meno frequentemente^[5][10]. La maggior parte delle persone riceve il trattamento in regime ambulatoriale, il che significa che andate in ospedale o in clinica per il trattamento ma tornate a casa lo stesso giorno. Le compresse possono essere assunte a casa. Dopo ogni ciclo, il vostro team sanitario controlla i vostri esami del sangue e altre misure per vedere quanto bene sta funzionando il trattamento e per monitorare gli effetti collaterali. Alcuni trattamenti prevedono un numero fisso di cicli, tipicamente fino a sei, mentre altri continuano finché non smettono di funzionare o causano problemi che non potete tollerare.

Gli effetti collaterali variano a seconda del trattamento che ricevete. Gli inibitori BTK possono causare problemi di sanguinamento o lividi, dolore articolare, irregolarità del ritmo cardiaco, diarrea e aumento del rischio di infezioni^[8]. Il venetoclax richiede un attento monitoraggio quando iniziate ad assumerlo perché, man mano che le cellule tumorali muoiono rapidamente, possono rilasciare sostanze nel sangue che potrebbero influenzare la funzione renale: una condizione chiamata sindrome da lisi tumorale. Per prevenire questo, i medici iniziano con una dose molto bassa e la aumentano gradualmente nel corso di diverse settimane monitorando attentamente il vostro sangue.

In casi rari, in particolare per le persone più giovani (tipicamente sotto i 70 anni) che sono abbastanza in forma per un trattamento intensivo e la cui malattia è tornata rapidamente dopo la terapia di prima linea, i medici potrebbero suggerire un trapianto di cellule staminali^[5][10][11]. Questa procedura comporta la ricezione di alte dosi di chemioterapia per distruggere le cellule tumorali, seguita da un’infusione di cellule staminali emopoietiche sane (o le vostre raccolte in precedenza o da un donatore) per ricostruire il vostro sistema sanguigno e immunitario. I trapianti di cellule staminali comportano rischi significativi ma offrono la possibilità di remissioni più lunghe per pazienti accuratamente selezionati.

Trattamenti innovativi studiati negli studi clinici

Oltre ai trattamenti standard, i ricercatori stanno continuamente sviluppando e testando nuove terapie per la LLC ricorrente negli studi clinici. Questi studi valutano se i nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci prima che diventino ampiamente disponibili. Partecipare a uno studio clinico potrebbe darvi accesso a terapie all’avanguardia che non sono ancora disponibili al di fuori dei contesti di ricerca^[5][10].

Gli studi clinici procedono attraverso fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza: determinare la dose giusta e identificare gli effetti collaterali. Questi coinvolgono tipicamente piccoli numeri di persone. Gli studi di Fase II testano se il trattamento funziona effettivamente contro la malattia e continuano a monitorare la sicurezza in un gruppo più ampio. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con i trattamenti standard attuali per vedere se è migliore, in gruppi ancora più grandi di persone. Solo dopo che un trattamento completa con successo queste fasi può essere approvato per l’uso generale^[2][9].

Un’area promettente di ricerca coinvolge la terapia con cellule CAR-T, un tipo di immunoterapia che rappresenta un approccio completamente diverso per trattare la LLC^[11]. Questo trattamento innovativo preleva le vostre stesse cellule immunitarie (cellule T) dal vostro sangue, le modifica in laboratorio per riconoscere e attaccare le cellule della LLC, le moltiplica e poi le reinfonde nel vostro corpo. Le cellule T modificate hanno recettori speciali sulla loro superficie chiamati recettori chimerici dell’antigene (CAR) che le aiutano a trovare e distruggere le cellule che portano proteine specifiche presenti sulle cellule leucemiche.

Il processo della terapia con cellule CAR-T inizia con l’aferesi, una procedura in cui il vostro sangue viene prelevato attraverso una macchina che separa le cellule T e restituisce il resto del vostro sangue. Le cellule T raccolte vengono poi inviate a un laboratorio specializzato dove vengono geneticamente modificate per produrre i CAR. Questo processo di laboratorio richiede diverse settimane. Mentre le vostre cellule vengono preparate, potreste ricevere chemioterapia per ridurre il numero di cellule tumorali nel vostro corpo. Una volta che le cellule modificate sono pronte, le ricevete attraverso un’infusione in vena, simile a una trasfusione di sangue^[11].

La terapia con cellule CAR-T è ancora considerata sperimentale per la LLC e potrebbe non essere disponibile in ogni regione o paese. Viene studiata in particolare per le persone che hanno già provato molteplici altri trattamenti senza successo. I primi risultati della ricerca hanno mostrato promesse, ma questo trattamento può causare effetti collaterali gravi, tra cui la sindrome da rilascio di citochine (quando le cellule immunitarie attivate rilasciano sostanze che causano febbre, pressione bassa e difficoltà respiratorie) e problemi neurologici come confusione o difficoltà nel parlare. A causa di questi rischi, la terapia con cellule CAR-T richiede un attento monitoraggio in centri medici specializzati.

I ricercatori stanno anche testando nuove combinazioni di terapie mirate esistenti. Ad esempio, alcuni studi stanno valutando se la combinazione di due diversi tipi di farmaci mirati funziona meglio rispetto all’uso di uno solo. Altri stanno studiando se trattamenti più brevi, di durata fissa, con determinate combinazioni di farmaci possono ottenere remissioni durature, potenzialmente permettendo alle persone di avere pause terapeutiche piuttosto che assumere farmaci continuamente per anni.

Un’altra area di indagine coinvolge farmaci con nuovi meccanismi d’azione. Gli scienziati stanno sviluppando farmaci che prendono di mira diverse vulnerabilità nelle cellule della LLC. Alcuni farmaci sperimentali mirano a interferire con il modo in cui le cellule tumorali comunicano con l’ambiente circostante nei linfonodi e nel midollo osseo, dove ricevono segnali di sopravvivenza. Altri lavorano per superare i meccanismi di resistenza che permettono alle cellule della LLC di sopravvivere nonostante la terapia mirata.

Gli studi clinici per la LLC ricorrente vengono condotti in molti paesi, compresi gli Stati Uniti, varie nazioni europee e altre regioni del mondo. La posizione degli studi e i trattamenti specifici testati cambiano nel tempo man mano che la ricerca progredisce. Molti studi reclutano specificamente persone la cui LLC è tornata dopo due o più trattamenti precedenti^[5][10]. Il vostro team medico può cercare nei database degli studi attuali per trovare quelli che corrispondono alla vostra situazione e che vengono condotti in luoghi accessibili per voi.

Alcuni studi testano trattamenti in persone che hanno caratteristiche genetiche specifiche. Ad esempio, certi farmaci sperimentali potrebbero essere progettati specificamente per la LLC con mutazioni TP53, mentre altri prendono di mira la malattia senza questi cambiamenti. I risultati preliminari di vari studi hanno mostrato segni incoraggianti, come alti tassi di risposta alla malattia (il che significa che la leucemia si riduce o diventa non rilevabile), periodi prolungati prima che la malattia progredisca di nuovo e profili di sicurezza gestibili. Tuttavia, questi sono risultati iniziali, e è necessario un follow-up più lungo per comprendere i benefici completi e gli effetti a lungo termine di questi trattamenti sperimentali.

Metodi di trattamento più comuni

• Farmaci di terapia mirata
  • Inibitori BTK inclusi ibrutinib, acalabrutinib e zanubrutinib che bloccano una proteina di cui le cellule tumorali hanno bisogno per sopravvivere
  • Inibitore BCL-2 venetoclax, usato da solo o combinato con rituximab, aiuta le cellule tumorali a morire naturalmente
  • Inibitore PI3K idelalisib combinato con rituximab blocca un diverso percorso di sopravvivenza nelle cellule tumorali
  • La maggior parte delle terapie mirate viene assunta sotto forma di compresse a casa
• Immunoterapia
  • Rituximab è un anticorpo monoclonale che aiuta il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule tumorali
  • Spesso combinato con venetoclax o altri trattamenti
  • Somministrato tramite infusione endovenosa
• Chemioimmuniterapia
  • Combina farmaci chemioterapici con trattamenti a base di anticorpi come rituximab
  • Usata meno comunemente ora che le terapie mirate sono diventate disponibili
• Approccio osserva e aspetta
  • Monitoraggio attivo attraverso controlli regolari ed esami del sangue quando la malattia ritorna lentamente senza sintomi
  • Il trattamento inizia quando si sviluppano sintomi o la malattia mostra una chiara progressione
• Trapianto di cellule staminali
  • Riservato a pazienti più giovani e in forma la cui malattia è tornata rapidamente dopo il primo trattamento
  • Comporta chemioterapia ad alte dosi seguita da infusione di cellule staminali emopoietiche sane
  • Non comunemente usato ma considerato in casi accuratamente selezionati
• Terapia con cellule CAR-T (sperimentale)
  • Immunoterapia innovativa dove le cellule T del paziente vengono modificate per attaccare le cellule della LLC
  • In fase di studio negli studi clinici, in particolare per persone che hanno provato molteplici trattamenti
  • Non disponibile ovunque e richiede centri medici specializzati