Introduzione: Chi Dovrebbe Sottoporsi agli Esami e Quando

L’iperinsulinismo colpisce più comunemente i neonati e i lattanti, anche se può manifestarsi più tardi nell’infanzia o persino nell’età adulta. Chiunque manifesti sintomi di basso livello di zucchero nel sangue dovrebbe essere valutato, ma la necessità di test diagnostici diventa particolarmente urgente in determinate situazioni. I neonati che mostrano segni di ipoglicemia—livelli di zucchero nel sangue anormalmente bassi—nelle prime ore o giorni di vita necessitano di una valutazione immediata. Questo include bambini insolitamente assonnati, che si alimentano male, che appaiono freddi o letargici, o che mostrano una colorazione della pelle pallida o bluastra.^[4]

Poiché i sintomi di basso livello di zucchero nel sangue nei neonati possono essere facilmente scambiati per comportamenti tipici del neonato, molti casi inizialmente non vengono riconosciuti. Fame eccessiva, irritabilità e sonno prolungato potrebbero sembrare normali, ma quando combinati con altri segni, richiedono attenzione medica. Nei bambini più grandi, i sintomi diventano un po’ più facili da identificare e possono includere tremori, debolezza, confusione, ansia o stanchezza estrema. Se un bambino manifesta questi sintomi regolarmente, specialmente prima dei pasti o dopo l’attività fisica, dovrebbe essere presa in considerazione la diagnostica per l’iperinsulinismo.^[4]

Alcuni bambini corrono un rischio maggiore e dovrebbero essere monitorati attentamente anche senza sintomi evidenti. I neonati che hanno subito stress durante il parto—come privazione di ossigeno o problemi con la placenta—possono sviluppare una forma temporanea di iperinsulinismo. Anche i bambini nati da madri con diabete scarsamente controllato durante la gravidanza sono a rischio aumentato. Inoltre, i bambini diagnosticati con determinate sindromi genetiche, tra cui la sindrome di Beckwith-Wiedemann, la sindrome di Kabuki, la sindrome di Sotos o la sindrome di Turner, dovrebbero sottoporsi a screening per l’iperinsulinismo poiché queste condizioni si verificano frequentemente insieme.^[4]

Se l’iperinsulinismo è presente nella vostra famiglia, potrebbero essere raccomandati consulenza genetica e test prenatali. In alcuni casi, la condizione può essere rilevata prima della nascita attraverso l’amniocentesi—un test in cui viene analizzata una piccola quantità di liquido che circonda il bambino nell’utero. Questa conoscenza anticipata consente ai team medici di prepararsi per l’arrivo del bambino e di iniziare il trattamento immediatamente dopo la nascita, potenzialmente prevenendo lesioni cerebrali.^[18]

Metodi Diagnostici Classici

Diagnosticare l’iperinsulinismo comporta più del semplice controllo dei livelli di zucchero nel sangue, anche se è da lì che tipicamente inizia il test. La diagnosi richiede di dimostrare che il basso livello di zucchero nel sangue si verifica insieme a livelli di insulina inappropriatamente alti—una combinazione che non dovrebbe verificarsi in una persona sana. Quando lo zucchero nel sangue scende, la produzione di insulina dovrebbe fermarsi, ma nell’iperinsulinismo, il pancreas continua a rilasciare insulina nonostante i livelli di glucosio pericolosamente bassi.^[1]

Esami del Sangue e Analisi di Laboratorio

Il passo diagnostico più importante è raccogliere campioni di sangue quando lo zucchero nel sangue del bambino è basso. Questo è chiamato campione critico, e deve essere ottenuto nel momento esatto in cui si verifica l’ipoglicemia perché testare il sangue quando i livelli di glucosio sono normali non rivelerà il problema. Durante un episodio ipoglicemico, i medici misurano simultaneamente diverse sostanze nel sangue, tra cui glucosio, insulina e corpi chetonici. I corpi chetonici sono combustibili alternativi che il corpo normalmente produce quando lo zucchero nel sangue è basso, ma l’iperinsulinismo blocca la loro produzione, lasciando il cervello completamente senza alcuna fonte di carburante.^[7]

Nell’iperinsulinismo, il campione critico tipicamente mostra glucosio nel sangue inferiore a 50 mg/dL insieme a livelli misurabili di insulina. In una persona sana, l’insulina dovrebbe essere non rilevabile quando lo zucchero nel sangue è così basso. Ulteriori esami del sangue durante l’ipoglicemia possono rivelare bassi livelli di acidi grassi e chetoni, il che conferma che l’insulina in eccesso sta impedendo al corpo di accedere alle sue riserve energetiche di riserva. Alcuni centri specializzati misurano anche il peptide C, una sostanza rilasciata insieme all’insulina, che aiuta a confermare che l’insulina viene prodotta dal pancreas stesso piuttosto che essere iniettata da una fonte esterna.^[10]

Gli esami del sangue da soli non sempre possono distinguere l’iperinsulinismo da altre cause di basso livello di zucchero nel sangue, quindi i medici spesso devono eseguire valutazioni aggiuntive. Potrebbero controllare i livelli ormonali inclusi cortisolo e ormone della crescita, che aiutano a regolare lo zucchero nel sangue. I test potrebbero anche includere la misurazione dei livelli di ammoniaca nel sangue, poiché alcune forme di iperinsulinismo causano l’accumulo di ammoniaca. Se l’ammoniaca è elevata, suggerisce un tipo genetico specifico chiamato GDH-HI, in cui mangiare proteine innesca il rilascio di insulina e basso livello di zucchero nel sangue.^[7]

Studi di Digiuno e Test Provocativi

A molti bambini con iperinsulinismo verrà chiesto di sottoporsi a uno studio di digiuno supervisionato in ospedale. Questo test controllato comporta il trattenere il cibo mentre si monitorano continuamente lo zucchero nel sangue e altri marcatori metabolici. Il team medico osserva attentamente l’insorgenza di ipoglicemia e ottiene immediatamente campioni di sangue critici quando si verifica. I neonati sani possono tipicamente digiunare per sei ore—essenzialmente saltando un’alimentazione—senza che il loro zucchero nel sangue scenda pericolosamente basso. I bambini con iperinsulinismo, tuttavia, non possono mantenere livelli normali di glucosio durante un tale digiuno.^[6]

Lo studio di digiuno aiuta anche a determinare la gravità della condizione. Alcuni bambini sviluppano ipoglicemia entro un’ora o due dall’interruzione dell’alimentazione, indicando un iperinsulinismo molto grave che probabilmente richiederà un trattamento aggressivo. Altri possono digiunare più a lungo prima che lo zucchero nel sangue scenda, suggerendo una forma più lieve che potrebbe rispondere ai farmaci. Prima che un bambino venga dimesso dall’ospedale dopo la diagnosi, i medici tipicamente eseguono uno studio di digiuno più breve della durata di sei-otto ore per confermare che il bambino possa tollerare in sicurezza un’alimentazione mancata o inadeguata a casa.^[6]

Nei bambini più grandi che possono mangiare pasti regolari, i medici potrebbero utilizzare un test di carico proteico per diagnosticare alcune forme di iperinsulinismo. Al bambino viene data una bevanda o un pasto ricco di proteine, e lo zucchero nel sangue viene monitorato successivamente. Nel GDH-HI, il consumo di proteine innesca un rilascio eccessivo di insulina, causando un crollo dello zucchero nel sangue. Questa risposta specifica aiuta a identificare quale mutazione genetica è responsabile e guida le decisioni terapeutiche, poiché i bambini con questa forma devono seguire una dieta a basso contenuto proteico.^[9]

Test Genetici

I test genetici sono diventati una pietra miliare della diagnosi di iperinsulinismo, poiché mutazioni in almeno dieci geni diversi possono causare la condizione. Identificare la causa genetica specifica aiuta a prevedere come la malattia progredirà, determina quali trattamenti hanno maggiori probabilità di funzionare e fornisce informazioni sul fatto che i fratelli potrebbero essere affetti. I campioni di sangue vengono inviati a laboratori specializzati dove gli scienziati esaminano i geni noti per regolare la secrezione di insulina dalle cellule beta pancreatiche—le cellule che producono insulina.^[7]

Le cause genetiche più comuni coinvolgono mutazioni in geni chiamati ABCC8 e KCNJ11, che controllano i canali del potassio nelle cellule beta. Questi canali agiscono come porte che si aprono e si chiudono per regolare il rilascio di insulina. Quando funzionano male, le porte rimangono chiuse e l’insulina fuoriesce continuamente indipendentemente dai livelli di zucchero nel sangue. Altre mutazioni genetiche influenzano diverse parti del sistema di controllo dell’insulina. Le mutazioni nel gene GLUD1 causano la forma innescata dalle proteine menzionata in precedenza, mentre le mutazioni in GCK, HADH e altri geni influenzano il modo in cui le cellule beta percepiscono e rispondono ai nutrienti.^[7]

I risultati dei test genetici tipicamente richiedono diverse settimane per essere disponibili, ma i test genetici rapidi sono sempre più disponibili presso i centri specializzati in iperinsulinismo. I risultati rapidi sono particolarmente preziosi nei neonati perché le informazioni genetiche aiutano i medici a prevedere se i farmaci funzioneranno o se sarà necessaria la chirurgia. Tuttavia, anche con test avanzati, circa la metà dei casi di iperinsulinismo non presenta alcuna mutazione genetica identificabile. Questo suggerisce che ulteriori geni che causano la malattia rimangono da scoprire, e la ricerca continua per identificarli.^[12]

Studi di Imaging Specializzati

Uno dei progressi più importanti nella diagnosi dell’iperinsulinismo è stato lo sviluppo di imaging specializzato per determinare se l’intero pancreas è interessato (chiamata malattia diffusa) o se solo una piccola area è anomala (chiamata malattia focale). Questa distinzione è critica perché la malattia focale può essere completamente curata rimuovendo chirurgicamente la sezione anomala del pancreas, mentre la malattia diffusa richiede una gestione medica permanente o la rimozione della maggior parte del pancreas.^[7]

Il test di imaging utilizzato per identificare lesioni focali è chiamato scansione 18F-DOPA PET-TC. Questa scansione specializzata funziona iniettando una sostanza radioattiva che viene specificamente assorbita dalle cellule beta anomale. La sostanza si illumina sulla scansione, mostrando ai medici esattamente dove nel pancreas si trova l’area problematica. La scansione combina la tomografia a emissione di positroni (PET), che mostra l’attività metabolica, con la tomografia computerizzata (TC), che fornisce immagini anatomiche dettagliate. Insieme, creano una mappa che i chirurghi possono utilizzare per rimuovere solo il tessuto malato lasciando indietro il pancreas sano.^[16]

La scansione PET-TC non è universalmente disponibile ed è tipicamente eseguita solo presso centri specializzati in iperinsulinismo. La procedura richiede che il bambino rimanga fermo per circa 30-60 minuti, quindi i bambini piccoli di solito hanno bisogno di sedazione o anestesia. Il test comporta una certa esposizione alle radiazioni, ma la maggior parte degli esperti concorda che i benefici—potenzialmente curare la malattia con una chirurgia limitata—superano di gran lunga il piccolo rischio di radiazioni. Non tutti i centri hanno accesso a questa tecnologia, e in alcune parti del mondo rimane non disponibile, rendendo più difficili le decisioni di gestione.^[16]

Monitoraggio Continuo del Glucosio

Il test tradizionale dello zucchero nel sangue richiede di pungere il dito o prelevare sangue da una vena più volte al giorno, il che è doloroso e fornisce solo istantanee dei livelli di glucosio in momenti specifici. I sistemi di monitoraggio continuo del glucosio (CGM) hanno rivoluzionato il modo in cui l’iperinsulinismo viene diagnosticato e gestito. Questi piccoli dispositivi vengono attaccati alla pelle con un piccolo sensore che si trova appena sotto la superficie. Il sensore misura il glucosio nel liquido tra le cellule continuamente, giorno e notte, e invia le letture a un dispositivo di visualizzazione o smartphone ogni pochi minuti.^[1]

I sistemi CGM consentono a medici e genitori di vedere modelli che il test con puntura del dito potrebbe perdere. Rivelano come lo zucchero nel sangue risponde ai pasti, ai farmaci, all’attività e al sonno. Rilevano anche l’ipoglicemia che si verifica durante il sonno, quando un bambino non può segnalare sintomi. Gli allarmi possono essere impostati per avvisare i caregiver quando lo zucchero nel sangue scende al di sotto di un certo livello, fornendo un sistema di allerta precoce che aiuta a prevenire episodi gravi. Per i bambini la cui ipoglicemia si verifica in modo imprevedibile, il CGM fornisce rassicurazione e sicurezza che i test tradizionali non possono eguagliare.^[1]

Sebbene il CGM abbia notevolmente migliorato la cura dell’iperinsulinismo, è importante capire che questi dispositivi non sono perfettamente accurati, specialmente quando lo zucchero nel sangue è molto basso. La maggior parte dei glucometri portatili e dei sistemi CGM può essere imprecisa fino al 20 percento quando si misura il glucosio sotto 70 mg/dL. Per questo motivo, qualsiasi lettura CGM che indica basso livello di zucchero nel sangue dovrebbe essere confermata con un test di laboratorio utilizzando sangue prelevato in una provetta speciale contenente fluoruro di sodio, che impedisce alle cellule del sangue di consumare glucosio prima che il campione venga analizzato. Nonostante questa limitazione, il CGM rimane uno strumento prezioso per la gestione quotidiana e aiuta a ridurre la frequenza di dolorose punture del dito.^[6]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

I bambini con iperinsulinismo potrebbero essere idonei a partecipare a studi clinici che testano nuovi trattamenti. Questi studi di ricerca richiedono criteri diagnostici standardizzati per garantire che tutti i partecipanti abbiano veramente la condizione e possano essere confrontati equamente. Comprendere i test richiesti per l’iscrizione agli studi clinici aiuta le famiglie a prepararsi se stanno considerando questa opzione.

Criteri Diagnostici Standard

Gli studi clinici per l’iperinsulinismo tipicamente seguono linee guida diagnostiche internazionali stabilite dal consenso degli esperti. Per qualificarsi, i pazienti devono avere ipoglicemia documentata—di solito definita come glucosio nel sangue inferiore a 60 mg/dL in più occasioni—insieme a prove di laboratorio di insulina eccessiva durante quegli episodi. Il campione di sangue critico ottenuto durante l’ipoglicemia deve mostrare insulina rilevabile e peptide C quando questi dovrebbero essere soppressi. Bassi corpi chetonici e bassi acidi grassi liberi al momento dell’ipoglicemia forniscono ulteriore conferma.^[10]

La maggior parte degli studi clinici richiede che l’iperinsulinismo sia confermato come causa primaria di ipoglicemia escludendo altre possibilità. Questo significa che i test devono escludere altre condizioni che possono causare basso livello di zucchero nel sangue, come carenza di cortisolo, carenza di ormone della crescita, alcuni disturbi metabolici ed effetti dei farmaci. Lo screening metabolico completo e i test ormonali vengono tipicamente eseguiti per soddisfare questi requisiti. Alcuni studi accettano solo forme genetiche di iperinsulinismo, richiedendo ai partecipanti di avere una mutazione identificata in uno dei geni noti che causano la malattia.^[10]

Requisiti di Imaging

Molti studi clinici, in particolare quelli che testano nuovi farmaci, richiedono una scansione 18F-DOPA PET-TC per classificare la malattia come focale o diffusa. Questo imaging deve essere eseguito presso un centro certificato utilizzando protocolli standardizzati per garantire qualità e coerenza. I risultati della scansione aiutano i ricercatori a capire se i trattamenti funzionano in modo diverso per la malattia focale rispetto a quella diffusa e possono essere utilizzati per selezionare quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare di una terapia particolare. Gli studi focalizzati sulle tecniche chirurgiche possono avere requisiti di imaging ancora più specifici, inclusa la mappatura anatomica dettagliata del pancreas.^[16]

Test Funzionali

Gli studi clinici spesso richiedono studi di digiuno standardizzati seguendo protocolli specifici. Questi test controllati misurano quanto tempo un bambino può digiunare in sicurezza prima di sviluppare ipoglicemia e quanto velocemente lo zucchero nel sangue scende una volta che l’alimentazione si ferma. Lo studio di digiuno fornisce una misurazione oggettiva della gravità della malattia, che aiuta i ricercatori a determinare se un trattamento funziona confrontando la tolleranza al digiuno pre-trattamento e post-trattamento. Alcuni studi richiedono più studi di digiuno nel tempo per documentare i cambiamenti nell’attività della malattia.^[10]

Gli studi sui farmaci potrebbero anche richiedere un test del tasso di infusione di glucosio. Questo misura quanto zucchero deve essere somministrato per via endovenosa per mantenere normale il glucosio nel sangue. I bambini con iperinsulinismo grave possono richiedere tassi di infusione di glucosio di 20-30 milligrammi per chilogrammo al minuto—tre o quattro volte superiori al normale tasso di produzione di glucosio del corpo. La riduzione del tasso di infusione di glucosio necessario per mantenere normale lo zucchero nel sangue funge da misura oggettiva dell’efficacia del trattamento negli studi clinici.^[6]

Valutazioni della Qualità della Vita e dello Sviluppo

Poiché prevenire danni cerebrali è l’obiettivo finale del trattamento dell’iperinsulinismo, molti studi clinici includono test neuropsicologici e valutazioni della qualità della vita. I bambini possono sottoporsi a test cognitivi, valutazione delle abilità motorie e valutazioni comportamentali all’inizio e alla fine dello studio. I genitori spesso completano questionari sullo sviluppo del loro bambino, sul funzionamento quotidiano e sul benessere generale. Queste misure aiutano i ricercatori a capire se i nuovi trattamenti non solo controllano lo zucchero nel sangue ma risultano anche in migliori risultati a lungo termine per i bambini che vivono con iperinsulinismo.^[1]

Alcuni studi di ricerca si concentrano specificamente sulla comprensione della relazione tra esposizione all’ipoglicemia e danno cerebrale. Questi studi possono includere imaging cerebrale specializzato come scansioni MRI per cercare cambiamenti sottili nella struttura o nella funzione cerebrale. Potrebbero essere eseguiti elettroencefalogrammi (EEG) per misurare l’attività elettrica cerebrale, specialmente nei bambini che hanno avuto convulsioni. Sebbene questi test siano principalmente strumenti di ricerca piuttosto che cure cliniche standard, contribuiscono a una migliore comprensione di come proteggere i cervelli dei bambini dai danni correlati all’ipoglicemia.^[1]