Iperespressione del gene del recettore degli estrogeni

L’iperespressione del gene del recettore degli estrogeni è un fenomeno biologico complesso in cui le cellule producono più proteine del recettore degli estrogeni del normale, svolgendo un ruolo significativo nei tumori ormono-dipendenti e nella funzione cellulare.

Indice dei contenuti

• Comprendere i recettori degli estrogeni e l’espressione genica
• Il ruolo nel cancro al seno
• Cause e meccanismi dell’iperespressione
• Fattori di rischio e dati demografici
• Sintomi e presentazione clinica
• Mutazioni e resistenza al trattamento
• Fisiopatologia: come l’iperespressione influenza il corpo
• Approcci diagnostici
• Prognosi e tasso di sopravvivenza
• Strategie di prevenzione
• Approcci terapeutici standard
• Trattamenti innovativi negli studi clinici
• Impatto sulla vita quotidiana
• Supporto per i familiari
• Studi clinici in corso

Comprendere i recettori degli estrogeni e l’espressione genica

I recettori degli estrogeni sono proteine speciali che appartengono a una famiglia chiamata recettori nucleari, che funzionano come fattori di trascrizione – molecole che controllano quando i geni vengono attivati o disattivati. Quando gli estrogeni, l’ormone sessuale femminile principale, si legano a questi recettori, innescano una serie di eventi che alla fine controllano come si comportano le cellule, incluso se crescono e si dividono. I principali tipi di recettori degli estrogeni nel corpo sono il recettore degli estrogeni alfa (ERα) e il recettore degli estrogeni beta (ERβ), ognuno con ruoli leggermente diversi nonostante siano molto simili nella struttura.^[1]

Quando parliamo di iperespressione del gene del recettore degli estrogeni, intendiamo che le cellule stanno producendo troppe di queste proteine recettoriali. Questo può accadere attraverso vari meccanismi, inclusi cambiamenti nel modo in cui il gene viene letto e tradotto in proteine, oppure attraverso alterazioni nei sistemi di regolazione che normalmente mantengono i livelli dei recettori sotto controllo. Il gene che codifica per il recettore degli estrogeni alfa si chiama ESR1, e i cambiamenti nel modo in cui questo gene viene espresso possono avere effetti profondi sul comportamento cellulare.^[2]

Il processo di attivazione del recettore degli estrogeni è straordinariamente complesso. Quando gli estrogeni non sono presenti, il recettore si trova nella cellula circondato da altre proteine ausiliarie, inclusa una chiamata hsp90. Una volta che gli estrogeni si legano al recettore, questo cambia forma, si separa da queste proteine ausiliarie, si accoppia con un altro recettore e si sposta nel nucleo della cellula dove è conservato il DNA. Lì, la coppia di recettori si attacca a sequenze specifiche di DNA chiamate elementi di risposta agli estrogeni (ERE), che sono come interruttori che accendono o spengono geni specifici.^[2]

La regione di legame al DNA dei recettori degli estrogeni è notevolmente simile tra ERα e ERβ, con il 97% della loro struttura identica. Questo significa che spesso possono legarsi agli stessi punti sul DNA. Tuttavia, le leggere differenze tra loro significano che possono attrarre diverse proteine partner e alla fine controllare insiemi diversi di geni. Questo è il motivo per cui avere troppo di un tipo di recettore rispetto a un altro può portare a risultati diversi nelle cellule.^[2]

Il ruolo nel cancro al seno

L’iperespressione del recettore degli estrogeni è particolarmente importante nel cancro al seno. Circa tre quarti di tutti i tumori al seno sono caratterizzati dalla presenza di alti livelli di recettore degli estrogeni, e questi sono chiamati tumori al seno ER-positivi. Solo nel Regno Unito, circa 37.000 su 50.000 nuovi casi di cancro al seno ogni anno rientrano in questa categoria. Questi tumori essenzialmente dirottano la funzione normale dei recettori degli estrogeni, che normalmente aiutano a controllare lo sviluppo del tessuto mammario, e li usano per alimentare una crescita incontrollata.^[3]

Nel tessuto mammario normale, il recettore degli estrogeni aiuta a coordinare la divisione cellulare durante importanti fasi della vita come la pubertà e la gravidanza. Tuttavia, nel cancro al seno, il recettore continua a guidare la divisione cellulare in modo incontrollato, non rispondendo più ai normali segnali regolatori del corpo. Le cellule tumorali diventano dipendenti dalla segnalazione degli estrogeni per sopravvivere e moltiplicarsi, motivo per cui i trattamenti che bloccano gli estrogeni o i loro recettori possono essere efficaci.^[3]

I livelli di espressione dei recettori degli estrogeni nei tumori possono variare significativamente, e questa variazione influisce su come i pazienti rispondono al trattamento. La ricerca ha dimostrato che quando i recettori degli estrogeni sono sovraespressi, le cellule diventano particolarmente sensibili alla stimolazione degli estrogeni, il che significa che anche piccole quantità dell’ormone possono innescare un’estesa attivazione genica e crescita cellulare. Questo è il motivo per cui comprendere il livello di espressione del recettore è cruciale per determinare il miglior approccio terapeutico.^[2]

Cause e meccanismi dell’iperespressione

I meccanismi che portano all’iperespressione del gene del recettore degli estrogeni sono complessi e coinvolgono molteplici livelli di controllo cellulare. Un meccanismo importante coinvolge i fattori di trascrizione, che sono proteine che controllano quando e quanto il gene del recettore degli estrogeni viene attivato. Diversi fattori di trascrizione possono aumentare o diminuire la produzione di recettori degli estrogeni, e quando l’equilibrio di questi fattori viene interrotto, può verificarsi l’iperespressione.^[2]

Un altro meccanismo importante coinvolge la regolazione epigenetica, che si riferisce a modifiche chimiche al DNA o alle proteine che impacchettano il DNA, senza cambiare la sequenza effettiva del DNA. Queste modifiche agiscono come controlli del volume, alzando o abbassando l’espressione genica. Quando i normali controlli epigenetici vengono persi, i geni che dovrebbero essere mantenuti silenti possono diventare iperattivi, portando a una produzione eccessiva di recettori degli estrogeni.^[2]

Il reclutamento di molecole chiamate coattivatori al complesso del recettore degli estrogeni è anch’esso cruciale per l’espressione genica. Questi coattivatori non si aggiungono semplicemente al complesso in modo casuale – arrivano in un ordine specifico, e ognuno causa cambiamenti strutturali specifici che sono necessari affinché il recettore funzioni correttamente. Quando questo processo accuratamente orchestrato va storto, può portare a livelli anomali di attività del recettore. Un particolare coattivatore chiamato CARM1 svolge un ruolo critico causando cambiamenti chimici e strutturali che guidano i passaggi successivi che portano all’attivazione genica.^[11]

Lo splicing alternativo rappresenta un altro meccanismo che contribuisce all’espressione alterata del recettore. Questo è un processo in cui lo stesso gene può essere letto in modi diversi per produrre versioni leggermente diverse della proteina. Sia ERα che ERβ possono subire un considerevole splicing alternativo, creando varianti del recettore che possono funzionare diversamente dalle versioni normali. Alcune di queste varianti possono essere più attive o più stabili, contribuendo a un aumento complessivo della segnalazione del recettore.^[2]

Fattori di rischio e dati demografici

Il cancro al seno con iperespressione del recettore degli estrogeni mostra modelli demografici distinti. Le donne hanno molte più probabilità degli uomini di sviluppare un cancro al seno ER-positivo, il che ha senso dato il ruolo primario degli estrogeni nella biologia riproduttiva femminile. La condizione è diagnosticata più comunemente in certi gruppi di età, in particolare nelle donne in postmenopausa, anche se può verificarsi a qualsiasi età dopo la pubertà.^[6]

Tra i sottotipi di cancro al seno, il sottotipo Luminale A, che è caratterizzato da un’alta espressione del recettore degli estrogeni, rappresenta circa il 50-60% di tutti i casi di cancro al seno, rendendolo il sottotipo molecolare diagnosticato più frequentemente. I tumori al seno Luminale B, che esprimono anch’essi i recettori degli estrogeni, rappresentano un ulteriore 15-20% dei casi. Insieme, questi tumori ormono-recettore-positivi rappresentano la maggioranza delle diagnosi di cancro al seno.^[6]

I fattori genetici svolgono un ruolo nel determinare il rischio individuale. Alcune varianti genetiche ereditate nei geni coinvolti nella produzione e nella degradazione degli estrogeni possono influenzare il modo in cui il corpo gestisce gli estrogeni durante la vita, potenzialmente influenzando il rischio di cancro. Queste differenze genetiche interagiscono con fattori ambientali e scelte di stile di vita per determinare il rischio complessivo.^[2]

Sintomi e presentazione clinica

L’iperespressione del recettore degli estrogeni in sé non causa sintomi – è una caratteristica molecolare delle cellule piuttosto che una condizione che le persone percepiscono. Tuttavia, quando si verifica nel contesto del cancro al seno, i pazienti possono sperimentare i tipici sintomi del cancro al seno, come un nodulo nel seno o nell’ascella, cambiamenti nelle dimensioni o nella forma del seno, fossette della pelle, cambiamenti del capezzolo o secrezione insolita.^[3]

La presenza di iperespressione del recettore degli estrogeni nei tumori influenza il modo in cui il cancro si comporta. I tumori ER-positivi tendono a crescere più lentamente dei tumori ER-negativi, il che è generalmente associato a una migliore prognosi iniziale. Tuttavia, questi tumori rimangono dipendenti dalla segnalazione degli estrogeni, il che significa che possono potenzialmente recidivare molti anni dopo il trattamento iniziale se le cellule tumorali residue continuano a rispondere agli estrogeni naturali del corpo.^[6]

Quando il cancro al seno recidiva nonostante il trattamento con terapie ormonali, spesso indica che il cancro ha sviluppato meccanismi di resistenza. In molti casi, questa resistenza coinvolge mutazioni nel gene del recettore degli estrogeni stesso, in particolare nel cancro al seno metastatico avanzato (cancro che si è diffuso ad altre parti del corpo). Queste mutazioni possono rendere il recettore attivo anche senza estrogeni, oppure possono cambiare il modo in cui il recettore risponde ai farmaci di trattamento.^[4]

Mutazioni e resistenza al trattamento

Recenti studi genomici su larga scala hanno rivelato che le mutazioni nel gene ESR1 sono comuni nei pazienti con cancro al seno metastatico resistente al trattamento. Queste mutazioni sono particolarmente prevalenti nei pazienti che sono stati trattati con inibitori dell’aromatasi, che sono farmaci che bloccano la produzione di estrogeni nel corpo. È interessante notare che queste mutazioni sono rare nei tumori primari non trattati, suggerendo che emergono mentre il cancro evolve sotto la pressione del trattamento.^[4]

Le mutazioni tendono a raggrupparsi in una regione specifica del recettore chiamata dominio di legame del ligando, in particolare intorno a una struttura chiamata elica 12. Le mutazioni più comuni colpiscono solo tre posizioni di aminoacidi: leucina-536, tirosina-537 e aspartato-538. Mutazioni specifiche in queste posizioni, come Y537S e D538G, si trovano a tassi molto più alti nei pazienti con malattia metastatica. Queste particolari mutazioni rendono il recettore molto più attivo del normale anche in assenza di estrogeni, motivo per cui sono chiamate mutazioni attivanti.^[4][6]

La ricerca che utilizza tecniche avanzate di ingegneria genomica ha confermato che mutazioni come L536R, Y537C, Y537N, Y537S e D538G permettono alle cellule tumorali del seno di crescere senza bisogno di estrogeni. Inoltre, queste diverse mutazioni mostrano sensibilità variabili a diversi farmaci anti-estrogeni, il che significa che sapere quale specifica mutazione porta il tumore di un paziente potrebbe aiutare i medici a scegliere il trattamento più efficace.^[4]

Fisiopatologia: come l’iperespressione influenza il corpo

Quando i geni del recettore degli estrogeni sono sovraespressi, le cellule producono più proteine recettoriali del normale. Questa aumentata abbondanza di recettori rende le cellule ipersensibili ai segnali degli estrogeni. Anche livelli normali di estrogeni circolanti possono innescare un’eccessiva attivazione dei geni sensibili agli estrogeni, portando a un comportamento cellulare anomalo. Nelle cellule tumorali, questo si traduce in una maggiore produzione di proteine che promuovono la divisione e la sopravvivenza cellulare.^[2]

Il recettore degli estrogeni non lavora da solo – regola un ampio profilo di geni in tutta la cellula. Alcuni di questi geni includono pS2, catepsina D, c-fos, c-jun, c-myc e il recettore del progesterone. Molti di questi geni controllati dal recettore sono essi stessi coinvolti nella promozione della crescita e divisione cellulare. Quando il recettore è sovraespressi, tutti questi geni a valle possono diventare iperattivi, creando un effetto a cascata che guida una proliferazione incontrollata.^[2]

L’analisi dell’espressione genica ha rivelato che le cellule con mutazioni del recettore degli estrogeni mostrano una sovraregolazione dei geni sensibili agli estrogeni, come previsto. Tuttavia, i ricercatori hanno anche scoperto che l’arricchimento per l’espressione genica regolata dall’interferone è una caratteristica comune in tutte le diverse mutazioni studiate. Questo suggerisce che i recettori mutanti possono influenzare la segnalazione del sistema immunitario oltre ai loro effetti diretti sulla crescita cellulare, potenzialmente influenzando il modo in cui i tumori interagiscono con le difese immunitarie del corpo.^[4]

Oltre ai recettori degli estrogeni nucleari tradizionali, esiste anche un recettore degli estrogeni di membrana chiamato GPER1 che si trova sulla superficie cellulare. L’iperespressione di GPER1 può attivare diverse vie di segnalazione che non coinvolgono il legame diretto al DNA. La ricerca ha dimostrato che aumentare l’espressione di GPER1 può avere vari effetti biologici, inclusi potenziali effetti protettivi in certi contesti, dimostrando la complessità della segnalazione degli estrogeni nel corpo.^[5]

Approcci diagnostici

Determinare se un tumore al seno sovraesprima i recettori degli estrogeni è una parte standard della diagnosi del cancro al seno. Questo viene tipicamente fatto attraverso l’immunoistochimica, una tecnica di laboratorio che usa anticorpi per rilevare la presenza e la quantità di proteine del recettore degli estrogeni in campioni di tessuto ottenuti tramite biopsia. I risultati aiutano a classificare il tumore e guidare le decisioni di trattamento.^[3]

Per i pazienti con cancro avanzato, rilevare le mutazioni nel gene del recettore degli estrogeni è diventato sempre più importante. Questo può essere fatto attraverso test genetici specializzati di campioni tumorali o, in alcuni casi, attraverso l’analisi del DNA tumorale circolante nel sangue. Identificare mutazioni specifiche come Y537S o D538G può aiutare a prevedere come il cancro potrebbe rispondere a diversi trattamenti.^[4]

La profilazione dell’espressione genica rappresenta un approccio più sofisticato che esamina i livelli di attività di più geni simultaneamente. Gli studi hanno identificato modelli specifici di espressione genica che possono prevedere come i pazienti con cancro al seno ER-positivo risponderanno al trattamento. Alcune di queste firme geniche includono marcatori come EZH2, TOP2A, WNT11 e ITGB6, che sono stati associati alla recidiva del cancro durante la terapia ormonale.^[7]

Prognosi e tasso di sopravvivenza

La prognosi per i pazienti con iperespressione del gene del recettore degli estrogeni varia considerevolmente in base a diversi fattori. In generale, i tumori al seno positivi per i recettori degli estrogeni tendono a crescere più lentamente rispetto ai tumori negativi per i recettori degli estrogeni, il che spesso si traduce in una prospettiva a lungo termine migliore. Tuttavia, il grado di iperespressione del recettore degli estrogeni, la presenza di altri tipi di recettori, lo stadio del cancro alla diagnosi e se si sviluppano mutazioni nel tempo influenzano tutti il modo in cui la malattia progredisce.^[2][3]

I pazienti i cui tumori mostrano alti livelli di espressione del recettore degli estrogeni tipicamente rispondono bene alle terapie ormonali, che funzionano bloccando gli effetti degli estrogeni o riducendo la produzione di estrogeni nell’organismo. Questi trattamenti possono essere altamente efficaci nel controllare la crescita del cancro e prevenire le recidive per molti anni. Tuttavia, circa il 20-40 percento dei pazienti con tumore al seno positivo per i recettori degli estrogeni in stadio precoce alla fine sperimenta una recidiva nonostante il trattamento.^[7]

Lo sviluppo di mutazioni nel gene del recettore degli estrogeni peggiora significativamente la prognosi. Queste mutazioni, che sono rare nei tumori appena diagnosticati ma presenti in una porzione sostanziale dei casi metastatici, permettono alle cellule tumorali di crescere senza aver bisogno di estrogeni e rendono meno efficaci le terapie ormonali standard. I pazienti i cui tumori sviluppano queste mutazioni, in particolare le mutazioni comuni Y537S e D538G, spesso sperimentano una progressione della malattia nonostante il trattamento ormonale in corso e potrebbero richiedere approcci terapeutici alternativi.^[4][6]

I fattori che migliorano la prognosi includono uno stadio più precoce alla diagnosi, assenza di diffusione ai linfonodi, dimensioni del tumore più piccole, grado tumorale più basso e buona risposta ai trattamenti iniziali. Le donne a cui viene diagnosticato un tumore al seno positivo per i recettori degli estrogeni in stadi precoci che ricevono una terapia ormonale appropriata spesso hanno risultati a lungo termine eccellenti. Al contrario, i fattori associati a una prognosi peggiore includono la presenza di mutazioni, lo sviluppo di resistenza al trattamento, alti tassi di proliferazione indicati da marcatori come Ki-67 e diffusione ad organi distanti.^[7]

Strategie di prevenzione

Sebbene non ci sia modo di prevenire l’iperespressione del gene del recettore degli estrogeni in sé, poiché si verifica a livello cellulare nei tumori, ci sono strategie che possono aiutare a ridurre il rischio di sviluppare il cancro al seno ER-positivo. Mantenere un peso corporeo sano è importante perché il tessuto adiposo (grasso corporeo) può produrre estrogeni, e l’eccesso di grasso corporeo può portare a una maggiore esposizione agli estrogeni nel corso della vita.^[1]

Comprendere i fattori di rischio individuali attraverso la storia familiare e, quando appropriato, la consulenza genetica può aiutare le donne a prendere decisioni informate sullo screening e la prevenzione. Per le donne ad alto rischio, discussioni con i fornitori di assistenza sanitaria sui potenziali benefici e rischi dei farmaci preventivi possono essere utili, anche se queste decisioni devono essere individualizzate in base alla situazione unica di ogni persona.^[6]

I fattori ambientali che agiscono come interferenti endocrini – sostanze chimiche che possono imitare o interferire con gli ormoni naturali del corpo – possono anche svolgere un ruolo. Queste sostanze si trovano in alcune plastiche, pesticidi e altri prodotti chimici industriali. Mentre la ricerca in quest’area è in corso, minimizzare l’esposizione non necessaria a queste sostanze chimiche attraverso scelte di prodotti attente può essere un approccio prudente.^[2]

Lo screening regolare attraverso la mammografia, in particolare per le donne sopra i 40 anni o quelle a rischio più elevato, rimane cruciale per la diagnosi precoce quando il trattamento è più efficace. La diagnosi precoce del cancro al seno ER-positivo spesso porta a risultati migliori perché questi tumori generalmente rispondono bene ai trattamenti a base ormonale quando scoperti precocemente.^[6]

Approcci terapeutici standard

La pietra angolare del trattamento delle condizioni legate all’iperespressione del gene del recettore degli estrogeni, in particolare il cancro al seno, comprende terapie che bloccano il legame degli estrogeni ai loro recettori oppure riducono la quantità di estrogeni disponibili nell’organismo. Questi trattamenti sono stati perfezionati nel corso di molti anni e rappresentano il fondamento della cura per i pazienti con malattie estrogeno-recettore-positive.^[3]

Uno dei trattamenti più consolidati è il tamoxifene, un farmaco classificato come modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM). Il tamoxifene funziona imitando la forma degli estrogeni, permettendogli di legarsi ai recettori degli estrogeni, ma a differenza degli estrogeni naturali, blocca l’attività del recettore invece di attivarla. Quando il tamoxifene occupa il recettore, impedisce agli estrogeni di legarsi e innescare segnali di crescita cellulare. Questo medicinale è utilizzato da decenni ed è spesso prescritto per le donne in premenopausa con cancro al seno estrogeno-recettore-positivo. Il trattamento generalmente continua da cinque a dieci anni, a seconda dei fattori di rischio individuali e delle caratteristiche della malattia.^[3]

Un’altra classe importante di farmaci utilizzati nel trattamento standard sono gli inibitori dell’aromatasi (IA). Questi medicinali funzionano in modo diverso dal tamoxifene, riducendo la produzione di estrogeni da parte dell’organismo piuttosto che bloccando i recettori. L’aromatasi è un enzima che converte altri ormoni in estrogeni in vari tessuti, inclusi tessuto adiposo, muscolare e mammario. Inibendo questo enzima, farmaci come anastrozolo, letrozolo ed exemestane abbassano i livelli circolanti di estrogeni, affamando essenzialmente le cellule estrogeno-dipendenti dell’ormone di cui hanno bisogno per crescere. Gli inibitori dell’aromatasi sono particolarmente efficaci nelle donne in postmenopausa e vengono generalmente assunti quotidianamente per cinque-dieci anni.^[2]

Più recentemente, è stata introdotta nella pratica clinica una nuova classe di farmaci chiamati degradatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERD). Il SERD più comunemente utilizzato è il fulvestrant, che non solo blocca i recettori degli estrogeni ma ne causa anche la degradazione e la rimozione completa dalle cellule. Questa duplice azione può essere più efficace del semplice blocco del recettore, specialmente nei casi in cui le cellule tumorali hanno sviluppato resistenza ad altri trattamenti. Il fulvestrant viene tipicamente somministrato tramite iniezione intramuscolare una volta al mese dopo dosi di carico iniziali.^[6]

Trattamenti innovativi negli studi clinici

Sebbene i trattamenti standard si siano dimostrati efficaci per molti pazienti, alcuni individui sviluppano resistenza a queste terapie e la loro malattia continua a progredire. Questo ha spinto i ricercatori a sviluppare e testare nuovi approcci attraverso studi clinici, offrendo speranza ai pazienti che necessitano di opzioni terapeutiche aggiuntive. Molte di queste terapie innovative prendono di mira meccanismi molecolari specifici che le cellule tumorali utilizzano per sfuggire agli effetti dei trattamenti ormonali standard.^[4]

Un’area di ricerca particolarmente importante si concentra sulle mutazioni ESR1, che sono cambiamenti nel gene che produce il recettore degli estrogeni. Gli studi hanno rilevato che queste mutazioni si verificano in circa il 30-40% dei pazienti con cancro al seno avanzato che sono stati trattati con inibitori dell’aromatasi. Le mutazioni più comuni si verificano in posizioni specifiche della proteina del recettore, denominate Y537S e D538G, e fanno sì che il recettore rimanga attivo anche senza la presenza di estrogeni. Questa attivazione costante guida la crescita delle cellule tumorali indipendentemente dalla quantità di estrogeni disponibili nell’organismo, rendendo le terapie ormonali standard meno efficaci.^[4][6]

Per affrontare questa sfida, le aziende farmaceutiche hanno sviluppato nuovi SERD che vengono assunti per via orale anziché tramite iniezione e sono specificamente progettati per agire contro i recettori degli estrogeni mutati. Diversi di questi farmaci sono attualmente in studi clinici di Fase III, il che significa che vengono confrontati direttamente con i trattamenti standard in grandi gruppi di pazienti per determinare se sono più efficaci. Esempi includono elacestrant, giredestrant e camizestrant. I risultati preliminari di questi studi hanno mostrato miglioramenti promettenti nella sopravvivenza dei pazienti senza progressione della malattia, in particolare in coloro i cui tumori presentano mutazioni ESR1.^[6]

Un altro approccio innovativo in fase di sperimentazione negli studi clinici prevede la combinazione di terapie ormonali con farmaci che prendono di mira specifiche vie di crescita nelle cellule tumorali. Gli inibitori CDK4/6 come palbociclib, ribociclib e abemaciclib bloccano le proteine che aiutano le cellule a dividersi e hanno mostrato benefici significativi quando combinati con terapie ormonali. Queste combinazioni stanno ora passando dagli studi clinici alla pratica standard per molti pazienti con malattia avanzata. La combinazione funziona attaccando le cellule tumorali attraverso due meccanismi diversi simultaneamente, rendendo più difficile per le cellule sviluppare resistenza.^[6]

La ricerca sta anche esplorando farmaci che prendono di mira alterazioni della via PI3K, che sono cambiamenti genetici che aiutano le cellule tumorali a sopravvivere e crescere nonostante la terapia ormonale. Il farmaco alpelisib, che inibisce la proteina PI3K alfa, è stato approvato per l’uso in combinazione con fulvestrant per pazienti i cui tumori presentano specifiche mutazioni PIK3CA. Gli studi clinici hanno dimostrato che questa combinazione ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto al solo fulvestrant nei pazienti con queste mutazioni. Il test per le mutazioni PIK3CA è quindi diventato una parte importante della pianificazione del trattamento per la malattia avanzata.^[6]

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con una condizione che coinvolge l’iperespressione del gene del recettore degli estrogeni, in particolare nel tumore al seno, influisce su molti aspetti della vita quotidiana oltre ai trattamenti medici stessi. Le sfide fisiche, emotive, sociali e pratiche possono essere sostanziali, anche se molte persone trovano modi per adattarsi e mantenere la qualità della vita.

Fisicamente, sia la malattia che i suoi trattamenti possono causare affaticamento che rende le attività quotidiane più difficili. I trattamenti ormonali bloccanti, sebbene spesso efficaci, possono produrre effetti collaterali che influenzano il comfort quotidiano. Alcuni pazienti sperimentano dolori articolari e rigidità, in particolare nelle mani, il che può rendere compiti come aprire barattoli, digitare o scrivere più impegnativi. Le vampate di calore e le sudorazioni notturne, comuni con i trattamenti che riducono i livelli di estrogeni, possono interrompere il sonno e rendere più difficile concentrarsi durante il giorno.

L’impatto psicologico può essere altrettanto significativo. Ricevere una diagnosi di tumore con iperespressione del recettore degli estrogeni porta spesso ansia per il futuro. Molte persone si preoccupano se i trattamenti funzioneranno, se il tumore tornerà e come la malattia potrebbe influenzare le loro famiglie. La necessità di un monitoraggio continuo e la possibilità di sviluppare resistenza al trattamento possono creare stress costante. Alcune persone trovano che questa vigilanza costante renda difficile sentire di poter andare avanti con i piani di vita.

Le relazioni sociali possono cambiare in modi inaspettati. Alcuni pazienti scoprono che amici e familiari forniscono un meraviglioso supporto, mentre altri si sentono isolati perché le persone non sanno cosa dire o fare. I cambiamenti fisici dovuti al trattamento, come la perdita di capelli dalla chemioterapia se fa parte del piano di trattamento, possono influenzare quanto ci si sente a proprio agio nelle situazioni sociali. Le limitazioni energetiche potrebbero significare rifiutare inviti o lasciare eventi in anticipo, il che può mettere a dura prova le relazioni se gli altri non comprendono la situazione.

Supporto per i familiari

Quando qualcuno che amate sta affrontando una condizione che coinvolge l’iperespressione del gene del recettore degli estrogeni, in particolare nel contesto del tumore, volete naturalmente aiutare. Comprendere cosa stanno affrontando e come potete supportarli, incluso aiutarli a navigare nelle opportunità degli studi clinici, può fare una differenza significativa.

Prima di tutto, è importante capire cosa sono gli studi clinici e perché potrebbero essere rilevanti. Gli studi clinici sono ricerche che testano nuovi trattamenti o nuovi modi di utilizzare trattamenti esistenti. Per condizioni come il tumore al seno ER-positivo, specialmente quando i trattamenti standard smettono di funzionare, gli studi clinici possono offrire accesso a farmaci più recenti o combinazioni che non sono ancora ampiamente disponibili. Questi studi sono attentamente progettati per testare se i nuovi approcci sono sicuri ed efficaci.

Aiutare la persona amata a trovare studi clinici appropriati inizia con la comprensione della loro situazione specifica. I dettagli contano: in che stadio è il tumore, quali trattamenti hanno già provato, hanno mutazioni specifiche nel loro gene del recettore degli estrogeni e qual è il loro stato di salute generale? Avere queste informazioni organizzate rende più facile determinare per quali studi potrebbero qualificarsi. Potete aiutare prendendo appunti durante gli appuntamenti medici, tenendo un archivio dei risultati dei test e dei referti patologici, e creando una cronologia dei trattamenti ricevuti.

Ci sono diversi modi per cercare studi clinici rilevanti. Il sito web ClinicalTrials.gov gestito dal governo degli Stati Uniti elenca studi che si svolgono in tutto il mondo. Potete cercare per condizione, posizione e altri criteri. Molti centri oncologici mantengono anche elenchi di studi che stanno conducendo. L’oncologo della persona amata potrebbe conoscere studi appropriati, ma non abbiate paura di fare ricerche aggiuntive: i medici non possono conoscere ogni studio che si svolge ovunque.

Studi clinici in corso

Attualmente è disponibile 1 studio clinico nel sistema per questa condizione. Lo studio si concentra sull’utilizzo di una tecnica di imaging avanzata per ottimizzare le decisioni terapeutiche nei pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico. Il tumore oggetto dello studio è positivo per i recettori degli estrogeni (ER+) e negativo per la proteina HER2, il che significa che le cellule tumorali crescono in risposta all’ormone estrogeno ma non presentano un eccesso della proteina HER2.

Lo studio coinvolge pazienti che hanno sperimentato una recidiva della malattia dopo il trattamento iniziale con terapia ormonale. Il farmaco sperimentale utilizzato è il FLUOROESTRADIOLO F-18 (noto anche come EstroTep), una soluzione iniettabile impiegata nella tomografia a emissione di positroni (PET). Questa tecnica di imaging aiuta i medici a visualizzare l’attività dei recettori degli estrogeni nell’organismo, fornendo informazioni preziose per guidare le scelte terapeutiche successive.

I criteri di inclusione principali includono donne di età pari o superiore a 18 anni, carcinoma mammario primario con iperespressione dei recettori ormonali degli estrogeni (ER ≥ 10%), tumore mammario primario HER2 negativo, stadio metastatico con almeno una lesione identificabile, ricaduta dopo la prima linea di trattamento con inibitore CDK4/6 e terapia ormonale, performance status ECOG di 0, 1 o 2, e aspettativa di vita di almeno 12 mesi.

Durante lo studio, i pazienti vengono sottoposti a una scansione PET con FLUOROESTRADIOLO F-18, e i risultati vengono utilizzati dai medici per determinare il miglior percorso terapeutico. Questo può comportare modifiche al piano di trattamento attuale, come l’adeguamento della terapia ormonale o l’aggiunta di altri trattamenti quali chemioterapia o radioterapia. L’obiettivo è comprendere come questa tecnica di imaging possa migliorare la gestione del carcinoma mammario metastatico e supportare decisioni cliniche più informate.