L’insufficienza epatica acuta è un’emergenza medica che mette a rischio la vita, in cui il fegato perde improvvisamente la capacità di funzionare nel giro di pochi giorni o settimane, colpendo persone che in precedenza avevano un fegato sano. Questa condizione richiede attenzione medica immediata in strutture ospedaliere specializzate, con terapia intensiva e talvolta trapianto di fegato necessari per la sopravvivenza.

Quando il fegato smette improvvisamente di funzionare

L’obiettivo principale nel trattamento dell’insufficienza epatica acuta è mantenere i pazienti in vita mentre il loro fegato tenta di guarire da solo, o fino a quando diventa possibile un trapianto di fegato. A differenza della malattia epatica cronica che si sviluppa lentamente nel corso di anni, l’insufficienza epatica acuta si verifica rapidamente, rendendo ogni ora cruciale. Il trattamento si concentra sul supporto delle funzioni vitali del corpo, sulla prevenzione di complicazioni pericolose come il gonfiore cerebrale e il sanguinamento, e sull’affrontare la causa specifica che ha scatenato il danno epatico.^[1]

Il modo in cui i medici affrontano il trattamento dipende fortemente da ciò che ha causato il fallimento del fegato in primo luogo. Ad esempio, se qualcuno ha assunto troppo paracetamolo—un comune antidolorifico presente in farmaci come la Tachipirina—esistono antidoti specifici disponibili. Tuttavia, quando sono responsabili infezioni virali o altre cause, il trattamento diventa più orientato alle cure di supporto intensive. Anche la velocità con cui si sviluppa la condizione è molto importante: i pazienti che sviluppano confusione e stati mentali alterati molto rapidamente (entro una settimana) hanno talvolta maggiori possibilità di recupero senza trapianto rispetto a quelli i cui sintomi progrediscono più lentamente nel corso di diverse settimane.^[2]

Le autorità mediche riconoscono che l’insufficienza epatica acuta rappresenta una situazione rara ma critica. Quasi 2.000 casi si verificano ogni anno solo negli Stati Uniti. Senza un trattamento adeguato, questa condizione comporta tassi di mortalità molto elevati. Tuttavia, i tassi di sopravvivenza sono migliorati significativamente negli ultimi vent’anni, passando dal 20% a oltre il 60% in molti centri medici. Questo miglioramento deriva da una migliore comprensione di come la malattia progredisce, dal riconoscimento più precoce dei segnali di allarme e dai progressi nella medicina di terapia intensiva.^[4]

Approcci terapeutici medici standard

La pietra angolare della gestione dell’insufficienza epatica acuta è fornire un eccellente supporto di terapia intensiva. Questo significa che i pazienti ricevono un monitoraggio 24 ore su 24 in unità ospedaliere specializzate dove i team medici possono rispondere rapidamente a qualsiasi cambiamento nelle loro condizioni. Poiché il fegato fallisce, colpisce contemporaneamente più sistemi corporei, quindi il trattamento deve affrontare molti problemi contemporaneamente.^[14]

Quando i pazienti iniziano a mostrare segni di encefalopatia—che significa confusione o stato mentale alterato causato da tossine che si accumulano nel sangue—tipicamente vengono spostati nelle unità di terapia intensiva. I medici osservano attentamente la progressione attraverso diversi stadi di encefalopatia. Quando i pazienti raggiungono livelli più profondi di confusione o coma, la protezione delle vie aeree diventa critica. I team medici spesso inseriscono tubi di respirazione per impedire ai pazienti di soffocare o inalare il contenuto dello stomaco. Farmaci ad azione breve come il midazolam o il propofol possono essere utilizzati prima di inserire questi tubi, con il propofol che ha il vantaggio aggiuntivo di ridurre potenzialmente la pressione all’interno del cranio.^[14]

La gestione del gonfiore cerebrale rappresenta uno degli aspetti più pericolosi del trattamento dell’insufficienza epatica acuta. Il rischio principale di morte in questi pazienti deriva dall’edema cerebrale—il gonfiore del tessuto cerebrale. Questo si verifica in circa l’80% dei pazienti che raggiungono lo stadio più profondo di encefalopatia e può portare a erniazione cerebrale e morte. Il problema si verifica perché l’ammoniaca e altre tossine inondano il cervello così rapidamente che non ha tempo per creare tamponi protettivi. Nella malattia epatica cronica, il cervello si adatta nel corso di mesi o anni, ma nell’insufficienza acuta, tutto accade troppo velocemente perché questi meccanismi protettivi possano svilupparsi.^[4]

Per ridurre il gonfiore cerebrale, i pazienti vengono posizionati con la testa sollevata a 30 gradi. I team medici evitano di stimolare i pazienti inutilmente, poiché le attività che causano sforzo possono aumentare la pressione all’interno del cranio. Ci sono prove crescenti che alti livelli di ammoniaca nel sangue contribuiscono direttamente al gonfiore cerebrale. Alcuni medici somministrano lattulosio, un farmaco che aiuta a ridurre i livelli di ammoniaca, attraverso sondini di alimentazione per cercare di prevenire o trattare l’edema cerebrale. Nei casi gravi, apparecchiature specializzate possono essere posizionate all’interno del cranio per misurare direttamente la pressione cerebrale, anche se ciò comporta un piccolo rischio di sanguinamento. L’obiettivo è mantenere la pressione all’interno della testa al di sotto di 25 millimetri di mercurio e mantenere un flusso sanguigno adeguato al cervello.^[14]

I problemi di coagulazione del sangue rappresentano un’altra sfida importante. Il fegato normalmente produce la maggior parte delle proteine necessarie per la corretta coagulazione del sangue. Quando fallisce, i pazienti sviluppano coagulopatia, il che significa che il loro sangue non coagula come dovrebbe. Questo si manifesta nei test di laboratorio come un rapporto normalizzato internazionale (INR) prolungato—una misura di quanto tempo impiega il sangue a coagulare. Un INR superiore a 1,5 è in realtà parte della definizione di insufficienza epatica acuta. Tuttavia, i medici non somministrano automaticamente fattori di coagulazione o emoderivati a meno che i pazienti non stiano sanguinando attivamente o necessitino di procedure. Il plasma fresco congelato, che contiene fattori di coagulazione, può essere somministrato prima di interventi chirurgici o quando si verifica un sanguinamento pericoloso. Alcuni pazienti sviluppano anche bassi livelli di piastrine, le cellule del sangue che aiutano a formare coaguli.^[8]

Per i pazienti che hanno assunto un’overdose di paracetamolo, che è la causa principale di insufficienza epatica acuta negli Stati Uniti, esiste un trattamento specifico. L’N-acetilcisteina (chiamata anche acetilcisteina) funziona come antidoto aiutando il fegato a processare ed eliminare i prodotti di degradazione tossici del paracetamolo. Le linee guida mediche raccomandano che tutti i pazienti con insufficienza epatica acuta ricevano N-acetilcisteina, indipendentemente dalla causa, perché alcune ricerche suggeriscono che possa fornire benefici anche nei casi non legati al paracetamolo. Questo farmaco viene tipicamente somministrato attraverso una linea endovenosa in ospedale.^[16]

I pazienti ricevono anche regolarmente farmaci per proteggere lo stomaco e ridurre la produzione di acido. Vengono somministrati a tutti i pazienti con insufficienza epatica acuta inibitori della pompa protonica o bloccanti dei recettori H2 dell’istamina. Questi farmaci aiutano a prevenire il sanguinamento dallo stomaco e dall’intestino, che diventa più probabile quando il fegato non funziona correttamente e la coagulazione è compromessa.^[16]

La gestione della pressione sanguigna e dell’equilibrio dei fluidi richiede un’attenzione particolare. Molti pazienti con insufficienza epatica acuta sviluppano problemi di circolazione, con i vasi sanguigni che diventano troppo rilassati e la pressione sanguigna che scende. I team medici monitorano continuamente la pressione sanguigna e somministrano fluidi endovenosi con attenzione. Troppi fluidi possono peggiorare il gonfiore cerebrale, mentre troppo pochi possono danneggiare i reni. Alcuni pazienti necessitano di farmaci per sostenere la pressione sanguigna. La funzione renale spesso si deteriora nell’insufficienza epatica acuta e alcuni pazienti richiedono dialisi temporanea—una macchina che filtra il sangue quando i reni non funzionano correttamente.^[14]

I livelli di zucchero nel sangue possono scendere pericolosamente bassi perché il fegato in fallimento non può mantenere la normale produzione di glucosio. I team medici controllano frequentemente la glicemia e somministrano soluzioni zuccherine endovenose quando necessario. Monitorano anche gli elettroliti—minerali nel sangue come sodio e potassio—e correggono eventuali squilibri. Il supporto nutrizionale è importante, spesso fornito attraverso sondini di alimentazione, per aiutare a sostenere la rigenerazione del fegato e impedire al corpo di degradare le proprie proteine.^[14]

Prevenire e trattare le infezioni è cruciale perché i pazienti con insufficienza epatica acuta hanno sistemi immunitari indeboliti e sono altamente suscettibili a infezioni batteriche e fungine. I team medici eseguono colture—campioni di sangue e altri fluidi corporei—per verificare la presenza di infezioni. Quando le infezioni sono sospettate o confermate, i medici iniziano prontamente la terapia antibiotica. Tuttavia, evitano di usare antibiotici inutilmente perché questo può portare a batteri resistenti. Alcuni ospedali somministrano farmaci antifungini preventivamente ai pazienti a più alto rischio.^[21]

I test di laboratorio vengono ripetuti frequentemente, a volte ogni poche ore. Questo include il controllo dei livelli degli enzimi epatici, della bilirubina (che causa l’ingiallimento della pelle), dei livelli di ammoniaca nel sangue, dei test di funzionalità renale, dell’emocromo e degli studi di coagulazione. Queste misurazioni ripetute aiutano i medici a capire se il paziente sta migliorando, rimanendo stabile o peggiorando. Queste informazioni diventano critiche per decidere se qualcuno necessita urgentemente di un trapianto di fegato o potrebbe recuperare solo con cure di supporto.^[4]

Trapianto di fegato: il trattamento definitivo

Per molti pazienti con insufficienza epatica acuta, il trapianto di fegato rappresenta l’unica possibilità di sopravvivenza. La sopravvivenza senza trapianto varia notevolmente a seconda di ciò che ha causato l’insufficienza epatica. Secondo ampi studi di registro, solo circa il 50% di tutti i pazienti con insufficienza epatica acuta sopravvive senza ricevere un trapianto. Tuttavia, alcune cause hanno esiti migliori: i pazienti la cui insufficienza epatica è derivata da tossicità da paracetamolo o epatite virale A possono avere migliori possibilità di recupero spontaneo rispetto a quelli con danno epatico indotto da altri farmaci o cause sconosciute.^[4]

La decisione se qualcuno necessita di un trapianto deve essere presa rapidamente ma con attenzione. I team medici utilizzano diversi sistemi di punteggio per aiutare a prevedere chi probabilmente morirà senza trapianto rispetto a chi potrebbe recuperare solo con cure di supporto. Questi sistemi di punteggio considerano fattori come la causa dell’insufficienza epatica, l’età del paziente, la velocità con cui si è sviluppata l’encefalopatia, i valori di laboratorio inclusi i livelli di bilirubina e INR, e altri indicatori di funzione epatica e rigenerazione. Tuttavia, ogni sistema di punteggio ha limitazioni e i medici esperti combinano questi punteggi con il giudizio clinico.^[16]

Una volta identificato un paziente che necessita di un trapianto, viene inserito in una lista d’attesa con la massima priorità a causa dell’urgenza della sua condizione. Durante l’intervento di trapianto di fegato, i chirurghi rimuovono il fegato danneggiato e lo sostituiscono con un fegato sano da un donatore deceduto. A volte può essere utilizzata solo una parte di un fegato da un donatore vivente. Il fegato ha notevoli proprietà rigenerative, quindi anche un fegato parziale può crescere e funzionare normalmente nel tempo.^[1]

I pazienti che ricevono trapianti di fegato per insufficienza epatica acuta hanno buoni risultati a lungo termine rispetto ai pazienti con altre malattie epatiche. I tassi di sopravvivenza a un anno dopo il trapianto per insufficienza epatica acuta superano l’80% nei centri di trapianto esperti. Le sfide principali dopo il trapianto includono la prevenzione del rigetto del nuovo fegato, la gestione dei farmaci che sopprimono il sistema immunitario e il monitoraggio di infezioni e altre complicazioni.^[2]

Indagare nuovi trattamenti attraverso la ricerca clinica

Mentre le cure di supporto intensive e il trapianto di fegato rimangono i trattamenti standard, i ricercatori continuano a esplorare nuovi approcci per migliorare gli esiti per i pazienti con insufficienza epatica acuta. Queste indagini avvengono attraverso studi clinici condotti presso centri medici specializzati in tutto il mondo, inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni.

Un’area di ricerca attiva riguarda dispositivi che possono temporaneamente supportare o sostituire la funzione epatica mentre l’organo tenta di guarire o fino a quando diventa disponibile un trapianto. Questi sistemi di supporto epatico extracorporeo funzionano all’esterno del corpo, in modo simile a come le macchine di dialisi supportano i reni in fallimento. Vengono studiati vari sistemi, sebbene l’uso diffuso rimanga limitato. Alcuni sistemi utilizzano filtri artificiali e materiali speciali per rimuovere le tossine dal sangue. Altri incorporano cellule epatiche effettive—umane o animali—che possono eseguire alcune funzioni epatiche. Gli studi clinici stanno valutando se questi dispositivi migliorano la sopravvivenza e riducono complicazioni come il gonfiore cerebrale e l’insufficienza renale.

I ricercatori stanno anche studiando se determinati farmaci potrebbero aiutare a rigenerare il tessuto epatico o proteggere le cellule epatiche sane rimanenti da ulteriori danni. Alcuni studi clinici esaminano fattori di crescita—proteine che stimolano la divisione e la riparazione cellulare—per vedere se possono accelerare il recupero del fegato. Altri studi indagano se i farmaci che riducono l’infiammazione potrebbero prevenire la cascata di risposte immunitarie che possono peggiorare il danno epatico.

L’uso di N-acetilcisteina nell’insufficienza epatica acuta non da paracetamolo continua a essere studiato in studi clinici. Mentre questo farmaco ha provati benefici per l’overdose di paracetamolo, la ricerca è in corso per determinare il dosaggio ottimale e quali altri tipi di insufficienza epatica acuta potrebbero beneficiarne maggiormente. Alcuni studi di Fase II e Fase III stanno esaminando se dosi più elevate o cicli di trattamento più lunghi migliorano gli esiti. Questi studi misurano parametri come i tassi di sopravvivenza, il tempo di recupero, la necessità di trapianto e i profili di sicurezza.

Le terapie per abbassare l’ammoniaca oltre il trattamento standard con lattulosio sono in fase di sviluppo. Poiché i livelli elevati di ammoniaca sono direttamente correlati al rischio di gonfiore cerebrale, trovare modi migliori per ridurre rapidamente l’ammoniaca potrebbe prevenire una delle complicazioni più pericolose. Alcuni approcci investigativi coinvolgono nuovi farmaci che bloccano la produzione di ammoniaca o ne migliorano l’eliminazione dal corpo. Questi vengono testati in studi clinici in varie fasi per stabilire sia la sicurezza che l’efficacia.

Gli approcci di terapia genica rappresentano un’altra frontiera nella ricerca, sebbene rimangano in gran parte sperimentali per l’insufficienza epatica acuta. Gli scienziati stanno esplorando se la somministrazione di materiale genetico alle cellule epatiche potrebbe aiutarle a sopravvivere allo stress o rigenerarsi più velocemente. Queste terapie altamente innovative sono ancora in fase di ricerca iniziale e non ancora disponibili al di fuori di contesti di ricerca attentamente controllati.

Gli studi clinici per l’insufficienza epatica acuta affrontano sfide uniche. Poiché la condizione è relativamente rara e i pazienti sono gravemente malati, trovare abbastanza partecipanti e condurre studi controllati può essere difficile. Molti studi si svolgono presso più centri specializzati per arruolare un numero sufficiente di pazienti. I criteri di eleggibilità tipicamente includono cause specifiche di insufficienza epatica, livelli di gravità e assenza di determinate complicazioni. I pazienti o le loro famiglie devono fornire il consenso a partecipare, il che può essere impegnativo data la natura di emergenza della condizione.

Gli studi di Fase I per nuovi trattamenti si concentrano principalmente sulla sicurezza—determinare se una nuova terapia causa effetti collaterali inaccettabili negli esseri umani. Gli studi di Fase II iniziano a valutare l’efficacia mentre continuano a monitorare la sicurezza in gruppi più ampi. Gli studi di Fase III confrontano direttamente i nuovi trattamenti con le cure standard o il placebo, utilizzando disegni di studio rigorosi per determinare se i nuovi approcci migliorano veramente gli esiti. Per l’insufficienza epatica acuta, i risultati chiave misurati negli studi includono la sopravvivenza senza trapianto, il tempo di recupero della funzione epatica, la prevenzione di complicazioni come il gonfiore cerebrale e l’insufficienza renale, e i tassi di sopravvivenza complessivi.

Metodi di trattamento più comuni

• Cure di supporto intensive
  • Monitoraggio 24 ore su 24 in unità di terapia intensiva specializzate presso ospedali con capacità di trapianto
  • Protezione delle vie aeree con inserimento di tubo di respirazione quando i pazienti sviluppano confusione profonda o coma
  • Gestione attenta dei fluidi per mantenere la pressione sanguigna senza peggiorare il gonfiore cerebrale
  • Monitoraggio continuo della pressione sanguigna, della pressione cerebrale nei casi gravi e delle funzioni degli organi vitali
  • Test di laboratorio frequenti ogni poche ore per monitorare la funzione epatica, la coagulazione del sangue, la funzione renale e i livelli di ammoniaca
• Prevenzione e gestione del gonfiore cerebrale
  • Elevazione della testa a 30 gradi per ridurre la pressione all’interno del cranio
  • Farmaco lattulosio per abbassare i livelli di ammoniaca che contribuiscono al gonfiore cerebrale
  • Riduzione al minimo della stimolazione del paziente per evitare aumenti della pressione cerebrale
  • Apparecchiature di monitoraggio specializzate posizionate all’interno del cranio nei casi gravi per misurare direttamente la pressione cerebrale
  • Farmaci come il propofol che possono aiutare a ridurre il gonfiore cerebrale quando è necessario il supporto respiratorio
• Terapia antidoto per cause specifiche
  • N-acetilcisteina per overdose di paracetamolo, somministrata attraverso linea endovenosa
  • N-acetilcisteina raccomandata per tutti i pazienti con insufficienza epatica acuta indipendentemente dalla causa, sulla base di potenziali benefici
  • Trattamenti specifici quando funghi velenosi o altre tossine identificabili hanno causato l’insufficienza epatica
• Gestione della coagulazione del sangue e del sanguinamento
  • Monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR) e altri test di coagulazione
  • Plasma fresco congelato somministrato prima delle procedure o quando si verifica sanguinamento attivo
  • Trasfusioni di piastrine quando i conteggi delle piastrine del sangue scendono troppo bassi
  • Farmaci per la protezione dello stomaco (inibitori della pompa protonica o bloccanti H2) per prevenire il sanguinamento gastrointestinale
• Prevenzione e trattamento delle infezioni
  • Attento monitoraggio dei segni di infezioni batteriche e fungine
  • Colture di sangue e fluidi corporei per identificare le infezioni
  • Trattamento antibiotico tempestivo quando le infezioni sono identificate o fortemente sospettate
  • Farmaci antifungini nei pazienti ad alto rischio
• Supporto metabolico e nutrizionale
  • Monitoraggio frequente della glicemia con glucosio endovenoso quando i livelli scendono troppo bassi
  • Correzione degli squilibri elettrolitici inclusi sodio e potassio
  • Supporto nutrizionale attraverso sondini di alimentazione per sostenere la rigenerazione del fegato
  • Supporto renale con dialisi quando la funzione renale si deteriora
• Trapianto di fegato
  • Valutazione e inserimento in lista per trapianto con massima priorità per i pazienti che probabilmente non sopravviveranno solo con trattamento medico
  • Rimozione chirurgica del fegato in fallimento e sostituzione con fegato sano da donatore
  • Uso di fegati da donatori deceduti o fegati parziali da donatori viventi
  • Cure post-trapianto inclusi farmaci immunosoppressori e monitoraggio per rigetto e complicazioni
  • Tassi di sopravvivenza a un anno che superano l’80% presso centri di trapianto esperti