L’encefalite da Herpesvirus umano 6 è una grave infezione cerebrale che si verifica quando un virus infantile comune si riattiva, soprattutto nelle persone con sistema immunitario indebolito, causando potenzialmente danni neurologici permanenti nonostante il trattamento.

L’Herpesvirus umano 6, spesso abbreviato in HHV-6, appartiene a una famiglia di virus che la maggior parte di noi porta senza nemmeno saperlo. Questo virus esiste in due forme distinte—tipo A e tipo B—e mentre il tipo B infetta oltre il 90 percento dei bambini entro i tre anni di età, il tipo A rimane meno compreso e colpisce tipicamente gli adulti, spesso senza causare sintomi evidenti. Il virus si diffonde in tutto il mondo, passando generalmente dalla madre al neonato, e poi si stabilisce silenziosamente nelle cellule del sangue, nelle ghiandole salivari e persino nel cervello, dove rimane dormiente per anni o addirittura per tutta la vita.^[1]

Quando il sistema immunitario si indebolisce, tuttavia, questo virus addormentato può risvegliarsi e causare problemi gravi. La riattivazione dell’HHV-6 può portare all’encefalite, che significa infiammazione del cervello. Questa condizione rappresenta la maggiore minaccia per le persone le cui difese immunitarie sono state compromesse da condizioni come l’HIV/AIDS, trattamenti antitumorali come la chemioterapia, trapianti di organi o di cellule staminali, o farmaci che abbassano intenzionalmente l’immunità per prevenire il rigetto degli organi. In questi individui vulnerabili, il virus può attaccare il cervello e causare complicazioni devastanti.^[1]

Epidemiologia

L’infezione da HHV-6 è notevolmente comune in tutto il mondo. Gli studi hanno costantemente dimostrato che i tassi di infezione si avvicinano al 100 percento nelle popolazioni umane, il che significa che quasi tutti sono stati esposti a questo virus a un certo punto della loro vita. L’infezione primaria da HHV-6B si verifica tipicamente durante i primi due anni di vita, e i tassi di sieroprevalenza—ovvero la percentuale di persone che mostrano anticorpi contro il virus—superano il 95 percento nella maggior parte degli studi di ricerca. Questo rende l’HHV-6 una delle infezioni virali più diffuse che colpiscono gli esseri umani.^[4]

L’infezione è quasi universale entro i due anni di età, con la maggior parte dei bambini che acquisisce il virus durante l’infanzia o la prima infanzia. Il virus fu identificato per la prima volta nel 1986 da campioni di sangue di adulti con malattie linfoproliferative e AIDS, anche se all’epoca i ricercatori non comprendevano ancora quanto sarebbe risultato comune. Inizialmente chiamato virus linfotropico B umano, fu successivamente rinominato Herpesvirus umano 6 come il sesto herpesvirus isolato dagli esseri umani.^[2]

Sebbene l’infezione primaria da HHV-6B sia estremamente comune nei bambini piccoli, l’encefalite da HHV-6 come entità patologica si verifica molto più raramente e quasi esclusivamente nelle persone con sistema immunitario compromesso. La condizione è stata studiata più approfonditamente nei riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche e di trapianti di organi solidi. Tra i riceventi di trapianto di cellule staminali, la riattivazione dell’HHV-6 si verifica nel 35-46 percento di tutti i casi, con tassi che salgono fino al 90 percento in coloro che ricevono trapianti di sangue del cordone ombelicale. Il periodo tipico per la riattivazione va dai 20 ai 29 giorni dopo il trapianto.^[12]

L’encefalite da HHV-6 fu descritta per la prima volta come entità clinica nel 1994, e da allora è stata riconosciuta come la complicazione più temuta della malattia da HHV-6, in particolare nei riceventi di trapianto. Il modello demografico mostra che mentre l’infezione infantile iniziale colpisce praticamente tutti indipendentemente dal sesso o dall’etnia, la grave complicazione dell’encefalite colpisce in modo sproporzionato coloro il cui sistema immunitario non riesce a tenere il virus sotto controllo.^[4]

Cause

La causa principale dell’encefalite da HHV-6 risiede nel ciclo vitale unico di questo herpesvirus. Come altri membri della famiglia degli herpes, l’HHV-6 stabilisce quella che i medici chiamano un’infezione latente dopo che la malattia iniziale si risolve. Ciò significa che il virus non lascia mai veramente il corpo; invece, si nasconde silenziosamente all’interno delle cellule, in particolare nei linfociti (un tipo di globulo bianco), nei monociti e in varie altre cellule in tutto il corpo, comprese quelle nel cervello. Durante questa fase dormiente, il virus non causa sintomi e non crea problemi.^[3]

I problemi iniziano quando qualcosa disturba il delicato equilibrio tra il virus e il sistema immunitario. Quando le difese immunitarie si indeboliscono significativamente, il virus dormiente può riattivarsi e iniziare a moltiplicarsi nuovamente. Questa riattivazione prepara il terreno per l’infiammazione cerebrale. Il virus ha una particolare tendenza a colpire il sistema nervoso centrale, e quando lo fa, può causare la grave condizione nota come encefalite.^[1]

Diverse circostanze specifiche possono innescare questa riattivazione. L’HIV/AIDS indebolisce profondamente il sistema immunitario attaccando proprio le cellule che coordinano le risposte immunitarie. I trattamenti antitumorali, in particolare la chemioterapia, sopprimono deliberatamente la funzione immunitaria per uccidere le cellule tumorali ma lasciano il corpo vulnerabile alle infezioni opportunistiche. Le persone che ricevono trapianti di organi o di cellule staminali devono assumere potenti farmaci immunosoppressori per impedire al corpo di rigettare il nuovo organo, e questi farmaci creano un ambiente in cui l’HHV-6 può prosperare nuovamente. Qualsiasi farmaco o malattia che riduca significativamente l’immunità può potenzialmente permettere al virus di riattivarsi e causare malattia.^[2]

Fattori di Rischio

Alcuni gruppi di persone affrontano rischi molto più elevati di sviluppare l’encefalite da HHV-6 rispetto alla popolazione generale. Il fattore di rischio più significativo è la profonda immunosoppressione da qualsiasi causa. I riceventi di trapianto rappresentano uno dei gruppi a più alto rischio, in particolare coloro che hanno ricevuto trapianti di cellule staminali ematopoietiche per tumori del sangue o disturbi del midollo osseo. Questi pazienti subiscono intensi regimi di condizionamento che essenzialmente eliminano il loro sistema immunitario esistente prima di ricevere nuove cellule staminali, creando una finestra di estrema vulnerabilità durante la quale l’HHV-6 può riattivarsi e attaccare il cervello.^[2]

Tra i riceventi di trapianto, coloro che ricevono trapianti di sangue del cordone ombelicale affrontano rischi particolarmente elevati, con tassi di riattivazione che raggiungono fino al 90 percento. I riceventi di trapianto di organi solidi sperimentano anche un rischio aumentato, anche se generalmente in misura minore rispetto ai pazienti con trapianto di cellule staminali. I farmaci immunosoppressori che questi pazienti devono assumere indefinitamente per prevenire il rigetto degli organi creano un rischio continuo di riattivazione virale.^[12]

Le persone che vivono con infezione da HIV avanzata o AIDS affrontano un rischio elevato perché il virus che causa l’AIDS prende di mira e distrugge specificamente le cellule immunitarie che normalmente terrebbero l’HHV-6 sotto controllo. I pazienti con malattie ematologiche maligne—tumori del sangue e del midollo osseo come la leucemia e il linfoma—sono anch’essi a rischio aumentato sia a causa della loro malattia sottostante sia a causa della chemioterapia intensiva utilizzata per trattare questi tumori.^[2]

Anche il momento del rischio è importante. Per i riceventi di trapianto di cellule staminali, il periodo di maggiore vulnerabilità si verifica tipicamente tra due e quattro settimane dopo il trapianto, quando la ricostituzione immunitaria sta appena iniziando ma rimane incompleta. Durante questa finestra, la combinazione di profonda immunosoppressione e potenziale riattivazione virale crea le condizioni perfette per lo sviluppo dell’encefalite da HHV-6.^[12]

Interessante notare che una piccola percentuale della popolazione—meno dell’1 percento—nasce con l’HHV-6 integrato direttamente nei loro cromosomi, una condizione chiamata HHV-6 cromosomicamente integrato. Sebbene le implicazioni di questa situazione insolita non siano completamente comprese, rappresenta una forma unica di trasmissione verticale da genitore a figlio e può comportare i propri rischi distinti per la riattivazione e la malattia.^[4]

Sintomi

I sintomi dell’encefalite da HHV-6 differiscono drasticamente a seconda che il paziente sia un bambino con un sistema immunitario normale o un adulto immunocompromesso. Nella maggior parte dei bambini che sperimentano l’infezione primaria da HHV-6B, la malattia si manifesta come una comune condizione infantile chiamata roseola infantum o esantema subitum, nota anche come sesta malattia. Questi giovani pazienti sviluppano tipicamente febbre alta seguita da un’eruzione cutanea caratteristica. Alcuni bambini possono anche sperimentare convulsioni correlate alla febbre e, occasionalmente, anche se raramente, alcuni sviluppano encefalite che si manifesta come irritabilità e cambiamenti comportamentali. Fortunatamente, la maggior parte di questi sintomi si risolve da sola entro cinque-sette giorni senza problemi duraturi.^[1]

Il quadro appare abbastanza diverso negli adulti con sistema immunitario indebolito che sviluppano encefalite da HHV-6. Questi pazienti si presentano tipicamente con febbre come sintomo iniziale, ma ciò che segue può essere molto più grave. Gli adulti possono mostrare sintomi di rigetto del trapianto se hanno ricevuto un trapianto, insieme a livelli pericolosamente bassi di sodio nel sangue. I sintomi neurologici possono essere particolarmente preoccupanti e includono confusione, dimenticanza e cambiamenti comportamentali che possono sembrare fuori carattere per il paziente. Possono verificarsi convulsioni e possono essere gravi. Alcuni pazienti sperimentano problemi di memoria o persino amnesia.^[1]

Nei riceventi di trapianto in particolare, i medici possono osservare segni di disfunzione cognitiva, il che significa problemi nel pensare chiaramente o nell’elaborare informazioni. Alcuni pazienti sviluppano quella che viene chiamata encefalite limbica, dove l’infiammazione colpisce il sistema limbico del cervello, portando a problemi di memoria, confusione e cambiamenti nel comportamento o nella personalità. Altri pazienti possono sperimentare problemi con la vista o mostrare segni di compromissione neurologica che influisce sulla loro capacità di muoversi o coordinare i movimenti.^[12]

Purtroppo, l’encefalite da HHV-6 può essere fatale sia negli adulti che nei bambini se non viene riconosciuta e trattata prontamente. La gravità dei sintomi riflette spesso quanto il sistema immunitario sia stato compromesso e quanto estensivamente il virus abbia invaso il tessuto cerebrale. Alcuni pazienti possono cadere in coma, richiedere ventilazione meccanica per respirare o sviluppare paralisi. Il recupero può essere prolungato e può richiedere una riabilitazione intensiva per recuperare le funzioni perse come camminare o il controllo della vescica.^[1]

Prevenzione

Attualmente non esiste alcun vaccino per l’infezione da HHV-6, e nessuno è in fase di sviluppo in questo momento. Ciò significa che le strategie di prevenzione si concentrano principalmente sul monitoraggio attento e sulla diagnosi precoce piuttosto che sulla prevenzione dell’infezione iniziale, che è essenzialmente universale nella prima infanzia.^[7]

Per i pazienti ad alto rischio, in particolare quelli sottoposti a trapianto di cellule staminali o di organi solidi, le strategie di prevenzione si sono concentrate sul tentativo di identificare la riattivazione precoce prima che si sviluppino i sintomi dell’encefalite. Tuttavia, queste strategie pre-emptive che utilizzano farmaci antivirali si sono rivelate difficili da implementare con successo. Le dinamiche dei livelli di DNA dell’HHV-6 nel sangue e come si correlano con il rischio di sviluppare encefalite rimangono poco comprese. Inoltre, i farmaci antivirali utilizzati per trattare l’HHV-6—come il foscarnet e il ganciclovir—comportano tossicità significative che possono essere inaccettabilmente elevate nel contesto del trapianto. Il foscarnet può causare gravi danni renali, mentre il ganciclovir può sopprimere la funzione del midollo osseo e ridurre i conteggi delle cellule del sangue.^[7]

A causa di queste sfide e della mancanza di prove solide che dimostrino che il trattamento profilattico previene l’encefalite, la profilassi di routine per l’infezione da HHV-6 nei riceventi di trapianto di cellule staminali non è raccomandata dalle attuali linee guida. Invece, l’enfasi cade sul mantenimento di un alto indice di sospetto, sul monitoraggio attento dei pazienti durante i periodi a più alto rischio e sull’inizio rapido del trattamento quando i sintomi suggeriscono che l’encefalite potrebbe svilupparsi.^[7]

Per la popolazione generale e per gli individui immunocompetenti, gli sforzi di prevenzione si concentrano più ampiamente sul mantenimento della salute immunitaria complessiva attraverso una buona alimentazione, un sonno adeguato, la gestione dello stress e il trattamento di eventuali condizioni sottostanti che potrebbero compromettere l’immunità. Per i riceventi di trapianto in particolare, aderire strettamente ai protocolli di immunosoppressione prescritti aiuta a bilanciare la necessità di prevenire il rigetto degli organi senza sopprimere l’immunità più del necessario.^[2]

Fisiopatologia

La fisiopatologia dell’encefalite da HHV-6—ovvero i cambiamenti specifici che si verificano nel corpo durante questa malattia—coinvolge interazioni complesse tra il virus e il sistema nervoso. L’HHV-6 è classificato come un beta-herpesvirus, un gruppo che include il citomegalovirus e altri virus correlati. Il virus è costituito da DNA a doppio filamento avvolto in un rivestimento proteico e, come altri herpesvirus, ha sviluppato meccanismi sofisticati per nascondersi dal sistema immunitario e persistere nel corpo per tutta la vita.^[2]

Dopo l’infezione primaria nell’infanzia, l’HHV-6 stabilisce la latenza principalmente nelle cellule mononucleari—una categoria che include linfociti e monociti. Il virus persiste anche a bassi livelli in vari tessuti in tutto il corpo. Durante questa fase latente, il materiale genetico virale rimane nelle cellule ma non produce attivamente nuove particelle virali. Il sistema immunitario mantiene questa infezione dormiente sotto controllo attraverso una sorveglianza costante.^[3]

Quando la sorveglianza immunitaria si indebolisce significativamente, il virus può riattivarsi e iniziare a replicarsi nuovamente. L’HHV-6 dimostra quello che gli scienziati chiamano neurotropismo, il che significa che ha un’affinità naturale per il tessuto del sistema nervoso. Il virus può infettare vari tipi di cellule nel cervello, compresi i neuroni (cellule nervose), le cellule gliali (cellule di supporto) e le cellule che rivestono i vasi sanguigni. Una volta che la riattivazione si verifica, il virus inizia a produrre attivamente nuove particelle virali che possono diffondersi alle cellule adiacenti e attraverso il liquido cerebrospinale che bagna il cervello e il midollo spinale.^[3]

L’infiammazione che definisce l’encefalite deriva sia dal danno virale diretto alle cellule cerebrali sia dalla risposta del sistema immunitario all’infezione. Mentre il virus si replica nel tessuto cerebrale, danneggia o uccide le cellule infette. Il sistema immunitario, anche nel suo stato indebolito, tenta di combattere inviando cellule infiammatorie nel tessuto cerebrale. Questa risposta infiammatoria, sebbene intesa ad aiutare, contribuisce effettivamente al gonfiore cerebrale e al danno tissutale.^[1]

Gli studi di imaging che utilizzano scansioni MRI nei pazienti con encefalite da HHV-6 spesso rivelano modelli caratteristici di infiammazione, colpendo in particolare i lobi temporali e l’ippocampo—strutture cerebrali critiche per la formazione della memoria e l’elaborazione emotiva. Nel tempo, anche con il trattamento, molti pazienti sviluppano quella che i medici chiamano atrofia dell’ippocampo, il che significa che l’ippocampo si restringe e perde volume tissutale. Questo danno fisico alla struttura cerebrale aiuta a spiegare perché molti sopravvissuti sperimentano problemi di memoria persistenti e altre difficoltà cognitive molto tempo dopo che l’infezione acuta è stata trattata.^[1]

Il virus colpisce anche altri sistemi corporei oltre al cervello. Può replicarsi nelle ghiandole salivari, il che aiuta a spiegare come il virus si diffonda attraverso la saliva nei bambini sani. Nei pazienti immunocompromessi, la riattivazione dell’HHV-6 è stata associata a varie altre complicazioni tra cui infiammazione del fegato (epatite), polmonite (infiammazione polmonare), soppressione del midollo osseo che influisce sulla produzione di cellule del sangue e problemi gastrointestinali come la colite. Alcune prove suggeriscono anche che il virus possa contribuire al rigetto degli organi trapiantati, sebbene i meccanismi rimangano sotto indagine.^[12]