Il deficit di ornitina transcarbamilasi (OTC) è una malattia genetica rara che compromette la capacità dell’organismo di eliminare l’ammoniaca. Attualmente sono in corso 3 studi clinici che stanno testando terapie geniche innovative per trattare questa condizione sia nei neonati che negli adulti, offrendo nuove speranze ai pazienti affetti da questa patologia metabolica.

Studi Clinici in Corso sul Deficit di Ornitina Transcarbamilasi

Il deficit di ornitina transcarbamilasi (OTC) è una malattia genetica rara che colpisce il ciclo dell’urea, un processo metabolico fondamentale che avviene nel fegato e che permette di eliminare l’ammoniaca dal sangue. Quando l’enzima ornitina transcarbamilasi è carente o assente, l’ammoniaca si accumula nel sangue raggiungendo livelli tossici, con conseguenze potenzialmente gravi per il cervello e altri organi. I sintomi possono variare da episodi di vomito, letargia e confusione mentale, fino a manifestazioni neurologiche più severe e ritardi nello sviluppo.

Attualmente la ricerca scientifica sta esplorando nuove possibilità terapeutiche attraverso la terapia genica, un approccio innovativo che utilizza virus modificati per trasportare una copia sana del gene OTC nelle cellule del fegato del paziente. Questo articolo presenta i 3 studi clinici attualmente in corso che stanno valutando l’efficacia e la sicurezza di questi trattamenti sperimentali.

Studi Clinici Disponibili

Studio su Avalotcagene Ontaparvovec per Pazienti di Età Pari o Superiore a 12 Anni con Deficit di Ornitina Transcarbamilasi a Esordio Tardivo

Località: Francia, Germania, Italia, Paesi Bassi, Portogallo, Spagna

Questo studio clinico di fase 3 è focalizzato sul trattamento del deficit di OTC a esordio tardivo, una forma della malattia in cui i sintomi si manifestano più avanti nella vita. Lo studio sta testando un nuovo trattamento chiamato avalotcagene ontaparvovec (noto anche come DTX301), che rappresenta una forma di terapia genica. Il trattamento utilizza un virus adeno-associato di sierotipo 8 (AAV8) per veicolare una copia sana del gene OTC nelle cellule epatiche del paziente, con l’obiettivo di migliorare la capacità dell’organismo di processare l’ammoniaca.

I partecipanti allo studio riceveranno il trattamento attraverso una singola infusione endovenosa, oppure un placebo, in uno studio in doppio cieco. Questo significa che né i partecipanti né i medici sapranno quale trattamento viene somministrato fino alla fine dello studio. Dopo l’infusione, i pazienti riceveranno prednisolone, un farmaco antinfiammatorio utilizzato per gestire potenziali risposte immunitarie al trattamento.

Lo studio prevede un monitoraggio regolare per un periodo fino a 128 settimane, durante il quale verranno effettuati esami del sangue e delle urine, valutazioni fisiche e questionari per monitorare i livelli di ammoniaca e la salute generale dei partecipanti. Viene inoltre utilizzato [1-13C]sodio acetato come tracciante per studiare il metabolismo corporeo.

Criteri principali di inclusione: Età pari o superiore a 12 anni; diagnosi confermata di deficit di OTC a esordio tardivo; storia di almeno un episodio di iperammonemia sintomatica con livelli di ammoniaca confermati pari o superiori a 100 micromoli per litro; attualmente in terapia con farmaci scavenger dell’ammoniaca o dieta a ridotto contenuto proteico; disponibilità a seguire le procedure dello studio inclusi ricoveri ospedalieri, frequenti esami del sangue e delle urine e compilazione di questionari.

Criteri principali di esclusione: Diagnosi diversa dal deficit di OTC a esordio tardivo; età al di fuori dei limiti specificati; appartenenza a popolazioni vulnerabili con determinate condizioni di salute o disabilità.

Studio su ECUR-506A e ECUR-506D per Neonati Maschi di Età Inferiore a 9 Mesi con Deficit di Ornitina Transcarbamilasi a Esordio Neonatale

Località: Spagna

Questo studio clinico si concentra sulla forma più grave della malattia, il deficit di OTC a esordio neonatale, che colpisce i bambini nelle prime settimane di vita. Lo studio sta testando un trattamento sperimentale chiamato ECUR-506, somministrato attraverso un’infusione endovenosa. Questo trattamento utilizza un virus adeno-associato di sierotipo rh79 per veicolare una versione sana del gene OTC nelle cellule del fegato.

Lo studio è di tipo open-label, il che significa che sia i ricercatori che i genitori dei partecipanti sapranno quale trattamento viene somministrato. È specificamente progettato per bambini maschi di età compresa tra 24 ore e 7 mesi, con un peso tra 3,5 kg e 10,0 kg, che hanno ricevuto una conferma genetica della diagnosi di deficit di OTC a esordio neonatale.

L’obiettivo principale dello studio è valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento. I partecipanti riceveranno una singola dose di ECUR-506 e saranno monitorati attentamente per eventuali effetti collaterali o cambiamenti nelle loro condizioni. Lo studio ha una durata di 24 settimane, con la possibilità di continuare in un periodo di follow-up a lungo termine che può durare fino a 14,5 anni.

Criteri principali di inclusione: Sesso maschile; età gestazionale di almeno 37 settimane; età al momento dello screening tra 24 ore e 7 mesi; diagnosi geneticamente confermata di deficit di OTC; forma grave di OTC neonatale dimostrata da crisi iperammonemia attuale o passata o storia familiare con conferma genetica; peso superiore a 3,5 kg e inferiore a 10,0 kg; vaccinazioni appropriate per l’età completate; attualmente in trattamento con restrizione proteica dietetica e terapia scavenger.

Criteri principali di esclusione: Sesso femminile; età al di fuori del range specificato; appartenenza a popolazioni vulnerabili.

Studio a Lungo Termine sulla Sicurezza di Avalotcagene Ontaparvovec per Adulti con Deficit di Ornitina Transcarbamilasi a Esordio Tardivo

Località: Francia, Spagna

Questo è uno studio di follow-up a lungo termine che coinvolge pazienti adulti che hanno già completato un precedente studio clinico (Studio 301OTC01) sul trattamento con avalotcagene ontaparvovec (DTX301). L’obiettivo principale è valutare la sicurezza a lungo termine di questa terapia genica nel corso del tempo, monitorando i partecipanti per un periodo fino a 416 settimane (circa 8 anni).

Il trattamento avalotcagene ontaparvovec utilizza un vettore virale adeno-associato ricombinante per trasferire una copia sana del gene OTC nelle cellule epatiche del paziente. L’obiettivo è aiutare il fegato a produrre l’enzima necessario per processare correttamente le proteine, riducendo i livelli di ammoniaca nel sangue e migliorando la salute generale del paziente.

Durante lo studio, i ricercatori raccoglieranno informazioni dettagliate su eventuali effetti collaterali sperimentati dai partecipanti e su come questi si correlano al trattamento. Verranno inoltre misurati i cambiamenti nei livelli di ammoniaca nel sangue e nella capacità dell’organismo di produrre urea, un processo noto come ureogenesi. Queste misurazioni aiuteranno a determinare l’efficacia del trattamento nella gestione del deficit di OTC nel lungo periodo.

Criteri principali di inclusione: Aver completato la visita della settimana 52 nello Studio 301OTC01; essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto; essere disposti, in grado e impegnati a seguire il programma delle visite, le procedure e i requisiti dello studio.

Criteri principali di esclusione: Storia di gravi reazioni allergiche a qualsiasi componente del farmaco in studio; aver ricevuto un altro farmaco sperimentale negli ultimi 30 giorni; condizioni mediche non controllate che potrebbero interferire con lo studio; donne in gravidanza o in allattamento; storia di abuso di droghe o alcol nell’ultimo anno; storia di malattie epatiche diverse dal deficit di OTC; interventi chirurgici importanti negli ultimi 3 mesi; storia di cancro (eccetto alcuni tipi di cancro della pelle); infezione nota da HIV, epatite B o epatite C; incapacità di rispettare le procedure dello studio.

Riepilogo e Considerazioni Importanti

Gli studi clinici attualmente in corso rappresentano un’importante opportunità per i pazienti affetti da deficit di ornitina transcarbamilasi, sia nella forma a esordio neonatale che in quella a esordio tardivo. Tutti e tre gli studi stanno esplorando approcci di terapia genica che mirano a correggere il difetto genetico alla base della malattia, piuttosto che limitarsi a gestire i sintomi.

È importante notare che:

• Gli studi si rivolgono a popolazioni di pazienti diverse: due si concentrano sul deficit di OTC a esordio tardivo in pazienti di età pari o superiore a 12 anni e adulti, mentre uno è specificamente progettato per neonati maschi con la forma più grave della malattia.
• Tutti gli studi utilizzano la terapia genica, un approccio innovativo che potrebbe offrire benefici a lungo termine rispetto alle terapie tradizionali basate sulla gestione dietetica e farmacologica.
• Il monitoraggio a lungo termine è una componente essenziale di questi studi, con periodi di follow-up che vanno dalle 24 settimane fino a 14,5 anni, per valutare sia l’efficacia che la sicurezza dei trattamenti nel tempo.
• I trattamenti sono somministrati attraverso infusione endovenosa, generalmente in dose singola, il che potrebbe rappresentare un vantaggio significativo rispetto alle terapie che richiedono somministrazioni frequenti.
• Gli studi sono condotti in diversi paesi europei, con una buona rappresentanza in Spagna, Francia, Italia e altri paesi, rendendo i trattamenti potenzialmente accessibili a molti pazienti europei.

La partecipazione a uno studio clinico rappresenta una decisione importante che dovrebbe essere presa dopo un’attenta discussione con il proprio medico curante e il team di specialisti. È fondamentale comprendere sia i potenziali benefici che i rischi associati ai trattamenti sperimentali, così come l’impegno richiesto in termini di visite di follow-up e procedure di monitoraggio.