L’anemia emolitica da anticorpo freddo, conosciuta anche come malattia da agglutinine fredde, è una rara condizione del sangue in cui il sistema immunitario del corpo attacca e distrugge erroneamente i globuli rossi quando esposto a temperature fredde, causando una serie di sintomi che vanno dalla stanchezza lieve a complicazioni di salute gravi.

Epidemiologia

L’anemia emolitica da anticorpo freddo è una condizione estremamente rara che colpisce pochissime persone in tutto il mondo. Circa una persona ogni milione riceve questa diagnosi ogni anno, rendendola uno dei disturbi del sangue più insoliti che i medici incontrano nella pratica clinica^[1]. Negli Stati Uniti, le stime suggeriscono che tra 300 e 3.000 persone vivono attualmente con questa condizione in un dato momento, evidenziando quanto sia davvero rara^[1].

La malattia non colpisce tutti allo stesso modo. La malattia da agglutinine fredde mostra un chiaro schema in chi colpisce più frequentemente. Le donne hanno maggiori probabilità di sviluppare questa condizione rispetto agli uomini, in particolare quelle tra i 40 e gli 80 anni^[1]. La persona tipica che riceve questa diagnosi ha di solito tra i 60 e i 70 anni, suggerendo che l’età gioca un ruolo importante nello sviluppo della malattia^[1][3]. Sebbene la condizione possa tecnicamente verificarsi a qualsiasi età, vederla in persone più giovani, specialmente nei bambini, è insolito.

La malattia segue schemi distinti a seconda che sia di natura primaria o secondaria. La malattia da agglutinine fredde primaria, che si verifica senza alcuna causa sottostante evidente, tende ad essere una condizione cronica o di lunga durata che colpisce principalmente gli adulti più anziani, in particolare dopo la quinta decade di vita^[3]. Al contrario, la malattia da agglutinine fredde secondaria, che si sviluppa come risultato di un altro problema di salute come un’infezione o un tumore, può verificarsi a diverse età. Quando causata da infezioni, in particolare nei bambini e nei giovani adulti, la condizione è di solito temporanea e si risolve una volta che l’infezione viene eliminata^[3][4].

Cause

L’anemia emolitica da anticorpo freddo si sviluppa quando il sistema immunitario del corpo funziona male e inizia ad attaccare i propri globuli rossi sani. Il sistema immunitario normalmente produce proteine chiamate anticorpi per combattere i germi nocivi e proteggere il corpo dalle infezioni. Tuttavia, nella malattia da agglutinine fredde, il sistema immunitario crea un tipo speciale di anticorpo chiamato autoanticorpo che identifica erroneamente i globuli rossi come invasori pericolosi^[1].

L’autoanticorpo specifico coinvolto in questa condizione è di solito l’immunoglobulina M, o IgM in breve. In circa il 90% dei casi, l’IgM è il responsabile della distruzione dei globuli rossi, anche se occasionalmente possono essere coinvolti altri tipi di anticorpi^[3][4]. Ciò che rende unico questo autoanticorpo è che viene attivato dalle temperature fredde. Quando i tessuti del corpo si raffreddano a circa 37-39 gradi Fahrenheit (3-4 gradi Celsius), questi anticorpi reattivi al freddo entrano in azione^[1][8].

Il processo di distruzione dei globuli rossi avviene in fasi. Prima, gli autoanticorpi freddi si attaccano ai globuli rossi quando sono esposti a temperature più fredde in parti del corpo più lontane dal nucleo caldo, come dita, piedi e orecchie. Una volta contrassegnati da questi anticorpi, i globuli rossi si raggruppano insieme, un processo chiamato agglutinazione^[1]. Queste cellule raggruppate attivano poi un’altra parte del sistema immunitario chiamata complemento, che porta alla loro distruzione. Infine, le cellule immunitarie chiamate macrofagi completano il lavoro rimuovendo e distruggendo queste cellule contrassegnate^[1][4].

Comprendere perché il corpo produce questi autoanticorpi dannosi dipende dal fatto che la malattia sia primaria o secondaria. Nella malattia da agglutinine fredde primaria, che rappresenta molti casi, la condizione è solitamente collegata a un disordine linfoproliferativo clonale. Ciò significa che alcune cellule immunitarie nel midollo osseo, specificamente le cellule B, crescono in modo anomalo e producono gli anticorpi IgM dannosi^[3][4]. Il fattore scatenante esatto per questa crescita cellulare anomala rimane sconosciuto nella maggior parte dei casi.

La malattia da agglutinine fredde secondaria ha cause identificabili. Le infezioni sono un fattore scatenante comune, in particolare nelle persone più giovani. Le agglutinine fredde si sviluppano in oltre il 60% dei pazienti con mononucleosi infettiva, sebbene l’anemia emolitica vera e propria da questa infezione sia rara^[2]. Le infezioni batteriche come il Mycoplasma pneumoniae, che causa un tipo di polmonite, sono fattori scatenanti ben noti^[2][4]. Anche varie infezioni virali possono scatenare la condizione, tra cui il virus di Epstein-Barr, il citomegalovirus, la parotite, la varicella, la rosolia, l’adenovirus, l’HIV, l’influenza e l’epatite C^[2].

Oltre alle infezioni, diverse altre condizioni possono causare la malattia da agglutinine fredde secondaria. I tumori del sangue come il linfoma, la leucemia linfocitica cronica, la macroglobulinemia di Waldenström e il mieloma sono associati a questa condizione^[2]. Alcune malattie autoimmuni, in particolare la sclerosi sistemica (sclerodermia), possono scatenare la malattia da agglutinine fredde, con la gravità dell’anemia che a volte riflette l’attività della condizione autoimmune sottostante^[2]. Anche alcuni trattamenti medici, come certi farmaci usati dopo i trapianti d’organo (tacrolimus e ciclosporina), sono stati collegati allo sviluppo di questa condizione^[2].

Fattori di rischio

Diversi fattori possono aumentare la probabilità di una persona di sviluppare l’anemia emolitica da anticorpo freddo. L’età si distingue come un fattore di rischio significativo, con la condizione che è più comune nelle persone oltre i 40 anni e in particolare in quelle tra i 60 e i 70 anni^[1][3]. Essere di sesso femminile sembra anche aumentare il rischio, poiché le donne sviluppano la condizione più frequentemente degli uomini^[1].

Avere certe condizioni di salute sottostanti aumenta significativamente il rischio di sviluppare la malattia da agglutinine fredde secondaria. Le persone con tumori del sangue sono a rischio maggiore, in particolare quelle con disturbi delle cellule B come il linfoma, la leucemia linfocitica cronica o la macroglobulinemia di Waldenström^[2][3]. Questi tumori coinvolgono lo stesso tipo di cellule immunitarie che producono gli autoanticorpi dannosi responsabili della distruzione dei globuli rossi.

Anche gli individui con altre malattie autoimmuni affrontano un rischio maggiore. Coloro che vivono con la sclerosi sistemica, una condizione autoimmune che causa l’indurimento della pelle e degli organi, possono sviluppare la malattia da agglutinine fredde, e interessantemente, il grado di anemia può riflettere quanto sia attiva la loro malattia autoimmune sottostante^[2]. Avere una condizione autoimmune sembra rendere il corpo più incline a svilupparne altre.

Le infezioni recenti o in corso creano un rischio temporaneo, specialmente nei bambini e nei giovani adulti. Le infezioni da Mycoplasma pneumoniae sono particolarmente associate allo sviluppo di agglutinine fredde^[2][4]. Le infezioni virali tra cui la mononucleosi infettiva (causata dal virus di Epstein-Barr), il citomegalovirus, la parotite, la varicella, la rosolia, l’HIV, l’influenza e l’epatite C possono tutte scatenare la condizione^[2]. Meno comunemente, le infezioni batteriche come la malattia del legionario, la sifilide e le infezioni causate da batteri Listeria o E. coli, così come le infezioni parassitarie come la malaria e la tripanosomiasi, possono aumentare il rischio^[2].

Le persone che hanno subito un trapianto d’organo e stanno assumendo farmaci immunosoppressori specifici possono essere a rischio maggiore. I farmaci chiamati inibitori della calcineurina, tra cui tacrolimus e ciclosporina, sono stati associati allo sviluppo della malattia da agglutinine fredde in alcuni riceventi di trapianto^[2]. Questi farmaci funzionano influenzando certe cellule immunitarie ma possono inavvertitamente permettere lo sviluppo di cellule che producono autoanticorpi.

Sintomi

I sintomi dell’anemia emolitica da anticorpo freddo possono variare notevolmente da persona a persona, andando da appena percettibili a gravi e debilitanti. Molti sintomi si riferiscono direttamente all’avere troppo pochi globuli rossi, una condizione chiamata anemia, mentre altri derivano da una scarsa circolazione sanguigna causata dai globuli rossi raggruppati^[1][5].

La stanchezza è uno dei disturbi più comuni tra le persone con questa condizione. Questa stanchezza va oltre la normale spossatezza e può sembrare travolgente, rendendo difficile completare le attività quotidiane. Insieme alla stanchezza, molte persone sperimentano una debolezza generale in tutto il corpo, poiché le loro cellule non ricevono abbastanza ossigeno per produrre l’energia necessaria per la funzione normale^[1][5]. Le vertigini sono un altro sintomo frequente, che può verificarsi quando ci si alza o durante l’attività fisica.

I problemi respiratori si sviluppano spesso quando il corpo lotta con bassi conteggi di globuli rossi. Le persone possono notare mancanza di respiro, chiamata anche dispnea, specialmente durante lo sforzo o l’attività fisica. Il cuore può cercare di compensare la mancanza di globuli rossi che trasportano ossigeno battendo più velocemente, portando a tachicardia (un battito cardiaco veloce) o palpitazioni cardiache^[1][5]. Alcune persone sperimentano dolore al petto, che dovrebbe sempre essere preso sul serio e valutato prontamente da un medico.

La pelle spesso fornisce indizi visibili a questa condizione. Molte persone sviluppano pallore, il che significa che la loro pelle appare insolitamente pallida o priva di colore^[1][5]. Un altro segno distintivo è una condizione chiamata ittero, dove la pelle e il bianco degli occhi assumono una tinta giallastra. Questo accade perché quando i globuli rossi si rompono, rilasciano una sostanza chiamata bilirubina, che si accumula nel corpo e causa questa colorazione gialla^[1][5]. L’urina può anche diventare di colore marrone scuro a causa della presenza di bilirubina o emoglobina^[1][5].

Ciò che rende unica la malattia da agglutinine fredde sono i sintomi specificamente scatenati dall’esposizione al freddo. Un sintomo particolarmente caratteristico è costituito da dita delle mani e dei piedi dolorose che sviluppano una colorazione violacea o bluastra quando esposte a temperature fredde, una condizione nota come acrocianosi o fenomeno di Raynaud^[3][5][4]. Questo può accadere non solo con il tempo gelido ma a volte anche in condizioni moderatamente fredde. Anche le orecchie e il naso possono diventare bluastri o rossastri quando fa freddo. Alcune persone notano che le loro mani e i loro piedi si sentono insolitamente freddi rispetto al resto del corpo^[5].

È importante capire come l’acrocianosi nella malattia da agglutinine fredde differisce dal classico fenomeno di Raynaud. Nel tipico Raynaud, che è causato da spasmi dei vasi sanguigni, le aree colpite attraversano un cambiamento di colore in tre fasi: prima diventano bianche, poi blu e infine rosse quando il flusso sanguigno ritorna. Nella malattia da agglutinine fredde, questo schema specifico non si verifica. Invece, la colorazione deriva dai globuli rossi che si raggruppano insieme nelle parti più fredde del corpo piuttosto che dalla costrizione dei vasi sanguigni^[2].

I tempi e la gravità dei sintomi dipendono spesso dalla stagione e dal clima. Le persone con malattia da agglutinine fredde cronica si sentono tipicamente peggio durante i mesi più freddi e possono sperimentare un miglioramento significativo durante le stagioni più calde^[3]. Alcuni individui hanno sintomi così lievi che vivono con la condizione per diversi anni prima di rendersi conto che qualcosa non va e cercare assistenza medica^[1]. Altri sperimentano sintomi gravi che richiedono cure mediche immediate.

I sintomi aggiuntivi possono includere mal di testa, sudorazione, dolore muscolare, problemi digestivi come nausea o vomito e dolore alla schiena o alle gambe^[1][5]. Alcune persone possono notare sintomi respiratori se la loro malattia da agglutinine fredde si è sviluppata in seguito a un’infezione da Mycoplasma pneumoniae^[2]. In rari casi, in particolare dopo un’esposizione prolungata al freddo, le persone possono espellere urina di colore scuro contenente emoglobina, una condizione chiamata emoglobinuria^[2].

Nei casi gravi, la malattia da agglutinine fredde può portare a complicazioni gravi che colpiscono il cuore. Lo stress dell’anemia cronica può contribuire all’insufficienza cardiaca, ai ritmi cardiaci irregolari (aritmie) o ai soffi cardiaci^[5]. Le persone con questa condizione hanno anche un rischio maggiore di sviluppare coaguli di sangue e ictus^[5]. Queste complicazioni gravi evidenziano perché il riconoscimento tempestivo e la gestione adeguata della condizione sono così importanti.

Prevenzione

Prevenire completamente l’anemia emolitica da anticorpo freddo non è sempre possibile, in particolare quando si tratta della malattia primaria dove non esiste un fattore scatenante chiaro. Tuttavia, le persone già diagnosticate con la condizione possono prendere misure importanti per prevenire i sintomi e le complicazioni, specialmente quelle correlate all’esposizione al freddo.

La misura preventiva più fondamentale per le persone con malattia da agglutinine fredde è evitare le temperature fredde quando possibile. Questo significa rimanere al chiuso durante il tempo freddo, in particolare nei giorni più freddi dell’inverno^[6][14]. Quando si pianificano attività all’aperto, controllare le previsioni del tempo, compresi i fattori di raffreddamento del vento, aiuta le persone a prendere decisioni informate su se uscire e quali precauzioni prendere. Molte persone trovano utile programmare le commissioni all’aperto durante la parte più calda della giornata.

L’abbigliamento appropriato è essenziale per coloro che devono avventurarsi all’aperto con il tempo freddo. Vestirsi con più strati larghi è più efficace che indossare un singolo capo pesante, poiché l’aria intrappolata tra gli strati fornisce isolamento^[15]. Lo strato esterno dovrebbe proteggere da vento, pioggia e neve. Anche la scelta del tessuto è importante: i materiali sintetici aiutano a trattenere il calore anche quando diventano umidi, mentre il cotone perde le sue proprietà isolanti quando è bagnato^[15].

Proteggere la testa e il viso è particolarmente importante perché circa il 10% del calore corporeo sfugge attraverso la testa^[15]. Indossare un cappello caldo o un cappuccio quando si è all’aperto previene questa perdita di calore. Una maschera a maglia, un passamontagna o anche una semplice sciarpa che copre la parte inferiore del viso può proteggere dall’aria fredda. Alcune persone trovano utile indossare un cappello anche al chiuso se la loro casa o il luogo di lavoro sembra freddo.

Le mani e i piedi, che sono particolarmente vulnerabili ai sintomi scatenati dal freddo in questa condizione, necessitano di un’attenzione speciale. I guanti isolati e impermeabili sono essenziali per le attività all’aperto^[15]. Alcune persone potrebbero aver bisogno di indossare guanti anche per brevi esposizioni al freddo, come quando si prende qualcosa dal frigorifero o dal congelatore^[6][14]. Stivali o scarpe resistenti all’acqua aiutano a mantenere i piedi caldi e asciutti. L’applicazione di spray impermeabilizzante alle scarpe fornisce una protezione aggiuntiva^[15].

A casa, mantenere un ambiente interno caldo aiuta a prevenire le riacutizzazioni dei sintomi. Impostare il termostato a una temperatura confortevole e utilizzare stufe elettriche in stanze particolarmente fredde può aiutare. Alcune persone trovano che evitare cibi e bevande fredde riduce i sintomi^[6][14]. Per coloro che guidano, installare un avviatore remoto per l’auto consente al veicolo di scaldarsi prima di entrarvi, evitando l’esposizione all’interno freddo dell’auto.

Per gli individui a rischio di sviluppare la malattia da agglutinine fredde secondaria, gestire le condizioni sottostanti è cruciale. Le persone con malattie autoimmuni dovrebbero lavorare a stretto contatto con i loro medici per mantenere queste condizioni ben controllate. Coloro con infezioni che possono scatenare la malattia da agglutinine fredde dovrebbero ricevere un trattamento tempestivo e appropriato. Sebbene questo non garantisca la prevenzione della malattia da agglutinine fredde, può ridurre il rischio o la gravità.

Fisiopatologia

Comprendere la fisiopatologia dell’anemia emolitica da anticorpo freddo significa esaminare come i normali processi del corpo vanno male a livello cellulare e molecolare. La malattia interrompe fondamentalmente il normale ciclo di vita dei globuli rossi e coinvolge complesse interazioni tra anticorpi, globuli rossi e la via del complemento del sistema immunitario.

In circostanze normali, i globuli rossi vivono per circa 120 giorni prima di rompersi naturalmente e di essere sostituiti da nuove cellule prodotte nel midollo osseo. Questa tempistica dà al midollo osseo molto tempo per fabbricare cellule sostitutive a un ritmo costante, mantenendo un equilibrio sano^[1][5]. Nella malattia da agglutinine fredde, questo processo ordinato si rompe. I globuli rossi vengono distrutti molto più velocemente del normale – a volte sopravvivono solo pochi giorni – mentre il midollo osseo fatica a tenere il passo con la domanda accelerata di cellule sostitutive^[1].

Il processo di distruzione inizia con la produzione di autoanticorpi anomali, tipicamente molecole IgM. Questi anticorpi hanno una proprietà insolita: si legano in modo più efficace ai globuli rossi quando le temperature scendono al di sotto della temperatura corporea normale. In circa il 90% dei casi, il colpevole è un autoanticorpo IgM monoclonale, il che significa che proviene da un singolo clone di cellule immunitarie anomale^[3][4]. Meno comunemente, l’autoanticorpo può essere policlonale (da più linee cellulari) o coinvolgere diversi tipi di anticorpi come IgG, IgA o catene leggere.

L’intervallo termico in cui questi autoanticorpi diventano attivi è fondamentale per comprendere la malattia. Il processo inizia tipicamente quando le parti del corpo si raffreddano a circa 37-39 gradi Fahrenheit (3-4 gradi Celsius)^[1][8]. Questo si verifica comunemente in parti del corpo più lontane dal nucleo caldo, come dita, piedi, orecchie e naso. Quando il sangue circola attraverso queste aree più fredde, gli autoanticorpi reattivi al freddo si attaccano alla superficie dei globuli rossi.

Una volta ricoperti di anticorpi IgM, i globuli rossi subiscono l’agglutinazione – si raggruppano insieme in aggregati visibili. Questo raggruppamento può a volte essere osservato al microscopio quando si esaminano campioni di sangue^[3]. Le cellule raggruppate sono bersagli molto più facili per la distruzione rispetto alle singole cellule. Più importante, le cellule rivestite di anticorpi attivano il sistema del complemento, una cascata di proteine che fa parte del meccanismo di difesa del sistema immunitario.

La via del complemento procede attraverso diverse fasi, con le proteine del complemento che si attaccano ai globuli rossi marcati dagli anticorpi. Il più importante di questi è il componente del complemento C3, che si scompone in C3d e rimane attaccato alla superficie dei globuli rossi anche dopo che la cellula si è riscaldata e l’anticorpo IgM potrebbe essersi staccato^[3][4]. Questa marcatura persistente con C3d è il motivo per cui i test diagnostici spesso mostrano risultati positivi per C3 sulla superficie dei globuli rossi.

La distruzione effettiva dei globuli rossi avviene attraverso due meccanismi principali. Alcune cellule subiscono emolisi intravascolare, il che significa che si rompono mentre circolano ancora nel flusso sanguigno^[4]. Questo rilascia emoglobina direttamente nel plasma sanguigno, che può poi apparire nell’urina, causandone l’oscuramento. Più comunemente, i globuli rossi ricoperti di complemento vengono rimossi attraverso l’emolisi extravascolare. In questo processo, i macrofagi – grandi cellule immunitarie stazionate principalmente nella milza e nel fegato – riconoscono e consumano i globuli rossi marcati, rimuovendoli dalla circolazione.

La rottura dei globuli rossi, indipendentemente dal meccanismo, rilascia emoglobina. Questa emoglobina viene poi scomposta in componenti tra cui la bilirubina, un pigmento giallo. Quando la bilirubina si accumula più velocemente di quanto il fegato possa elaborarla ed escretrla, si accumula nel sangue e nei tessuti, causando la colorazione gialla dell’ittero vista in molti pazienti^[1][5].

La gravità della malattia e dei sintomi dipende fortemente da diversi fattori. L’ampiezza termica – cioè l’intervallo di temperatura in cui l’autoanticorpo rimane attivo – gioca un ruolo cruciale^[4]. Gli autoanticorpi che rimangono attivi a temperature più elevate (più vicine alla normale temperatura corporea) causano una malattia più grave perché i globuli rossi possono essere attaccati in più aree del corpo, non solo nelle estremità più fredde. Anche il titolo o la concentrazione dell’autoanticorpo è importante, con titoli più elevati che tipicamente causano un’emolisi più grave.

Nella malattia da agglutinine fredde primaria, la patologia sottostante coinvolge spesso un disordine clonale delle cellule B nel midollo osseo. Questi cloni anomali di cellule B producono gli anticorpi IgM patogeni^[4]. Sebbene questo non sia tipicamente classificato come cancro, rappresenta una proliferazione anomala di cellule immunitarie che a volte può progredire in linfoma. Il midollo osseo negli individui affetti può mostrare caratteristiche tipiche tra cui raccolte nodulari di cellule B e cellule linfoplasmocitoidi^[4].

Nella malattia da agglutinine fredde secondaria scatenata da infezioni, il meccanismo differisce in qualche modo. Certe infezioni, in particolare il Mycoplasma pneumoniae e il virus di Epstein-Barr, possono stimolare il sistema immunitario a produrre autoanticorpi reattivi al freddo^[2][4]. In questi casi, gli autoanticorpi sono spesso policlonali (da più linee cellulari) piuttosto che monoclonali, e la condizione di solito si risolve una volta che l’infezione è stata eliminata e la stimolazione immunitaria anomala si attenua.

Il corpo tenta di compensare la distruzione accelerata dei globuli rossi aumentando la produzione nel midollo osseo. Questa maggiore attività si riflette in conteggi elevati di reticolociti – i reticolociti sono globuli rossi immaturi rilasciati precocemente dal midollo osseo in risposta all’anemia. Tuttavia, se la distruzione supera la produzione, o se il midollo osseo non può rispondere adeguatamente, si sviluppa un’anemia significativa, portando ai sintomi clinici che i pazienti sperimentano.