L’anemia da deficit di piruvato-chinasi è un raro disturbo ereditario del sangue che causa la distruzione troppo rapida dei globuli rossi, portando a una serie di sintomi che vanno da una lieve stanchezza a complicazioni gravi che possono manifestarsi in qualsiasi fase della vita.
Comprendere l’anemia da deficit di piruvato-chinasi
L’anemia da deficit di piruvato-chinasi è una condizione ereditaria che colpisce i globuli rossi presenti nel corpo. I globuli rossi hanno il compito di trasportare l’ossigeno a tutti i tessuti e gli organi, e per sopravvivere dipendono da un enzima chiamato piruvato-chinasi che permette loro di produrre l’energia necessaria. Un enzima è semplicemente una proteina che aiuta le reazioni chimiche a verificarsi nel corpo. Quando una persona presenta questo deficit, i suoi globuli rossi non riescono a produrre energia sufficiente, il che fa sì che si distruggano molto più velocemente rispetto ai globuli rossi normali.[1]
Nelle persone sane, i globuli rossi vivono in genere circa 120 giorni prima di essere naturalmente rimossi dalla milza e sostituiti con nuove cellule. Tuttavia, nelle persone con deficit di piruvato-chinasi, queste cellule possono sopravvivere solo per pochi giorni o settimane. Questa distruzione prematura è chiamata emolisi e porta a una condizione nota come anemia emolitica, in cui il corpo non ha abbastanza globuli rossi per funzionare correttamente.[2]
La condizione dura tutta la vita, il che significa che le persone nascono con essa e la avranno per tutta l’esistenza. Tuttavia, la gravità dei sintomi varia enormemente da persona a persona. Alcuni individui sperimentano complicazioni potenzialmente mortali fin dalla nascita, mentre altri possono avere sintomi così lievi da non essere diagnosticati fino all’età adulta, oppure possono non avere sintomi evidenti del tutto.[3]
Quanto è comune il deficit di piruvato-chinasi?
Il deficit di piruvato-chinasi è considerato un disturbo raro. La condizione è stata scoperta per la prima volta nel 1961 da un ricercatore di nome Valentine e dai suoi colleghi, e da allora sono stati segnalati casi in tutto il mondo. Tuttavia, determinare esattamente quanto sia comune rimane difficile perché molti casi lievi potrebbero non essere diagnosticati.[1]
La prevalenza stimata varia a seconda della popolazione studiata. Nelle popolazioni occidentali, si ritiene che la condizione colpisca tra 3,2 e 8,5 persone per milione. Alcuni rapporti suggeriscono che possa essere comune quanto 1 persona su 20.000. Più di 500 famiglie colpite sono state identificate a livello globale, e la ricerca suggerisce che il disturbo potrebbe essere sottodiagnosticato perché le persone con sintomi lievi potrebbero non essere mai identificate.[1][2]
La condizione colpisce tutti i gruppi etnici e sembra interessare uomini e donne in egual misura. Tuttavia, alcune popolazioni presentano tassi più elevati della condizione. Ad esempio, è più comune nelle comunità degli Amish dell’Antico Ordine in Pennsylvania e Ohio, così come nelle comunità Rom e in alcune aree del Brasile e della Tunisia. Questi cluster possono essere spiegati da un effetto fondatore, in cui le mutazioni sono ricondotte a coppie specifiche che sono migrate in queste aree, e dalla consanguineità, che significa matrimonio tra parenti stretti, aumentando la probabilità che entrambi i genitori portino lo stesso gene difettoso.[1][3]
Quali sono le cause del deficit di piruvato-chinasi?
Il deficit di piruvato-chinasi è causato da mutazioni in un gene chiamato PKLR. I geni sono come manuali di istruzioni che indicano alle cellule come produrre proteine ed enzimi. Il gene PKLR, situato sul cromosoma 1q21, fornisce le istruzioni per produrre l’enzima piruvato-chinasi di cui i globuli rossi hanno bisogno per produrre energia.[1][2]
Quando c’è una mutazione o un errore in questo gene, il corpo non può produrre abbastanza enzima piruvato-chinasi funzionale. I globuli rossi dipendono fortemente da un processo chiamato glicolisi per generare energia. Durante la glicolisi, il glucosio (uno zucchero semplice) viene scomposto passo dopo passo per produrre ATP (adenosina trifosfato), che è la principale fonte di energia della cellula. La piruvato-chinasi catalizza uno degli ultimi e più importanti passaggi di questo processo, convertendo una sostanza chiamata fosfoenolpiruvato in piruvato mentre produce ATP. Questo singolo passaggio rappresenta circa il 50 percento di tutto l’ATP che i globuli rossi producono.[1][4]
Gli scienziati hanno identificato circa 300 diverse mutazioni nel gene PKLR che possono causare il deficit di piruvato-chinasi. La maggior parte di queste sono mutazioni missenso, in cui un singolo elemento costitutivo del gene viene modificato, portando a una proteina alterata. Tuttavia, sono stati segnalati anche altri tipi di mutazioni, tra cui mutazioni frameshift, delezioni e inserzioni. Mutazioni diverse possono risultare in diversi livelli di attività enzimatica, il che aiuta a spiegare perché i sintomi variano così tanto tra gli individui.[1][6]
Il deficit di piruvato-chinasi segue un modello di ereditarietà autosomico recessivo. Ciò significa che una persona deve ereditare due copie difettose del gene PKLR—una da ciascun genitore biologico—per sviluppare la condizione. I genitori che portano un gene difettoso e un gene normale sono chiamati portatori. In genere non mostrano sintomi della condizione ma possono trasmettere il gene difettoso ai loro figli. Quando entrambi i genitori sono portatori, c’è una probabilità del 25 percento con ogni gravidanza che il loro bambino erediti entrambi i geni difettosi e sviluppi il deficit di piruvato-chinasi.[1][3]
Fattori di rischio per il deficit di piruvato-chinasi
Poiché il deficit di piruvato-chinasi è una condizione genetica ereditaria, non è possibile svilupparla durante la vita—o si nasce con essa o non la si ha. Il principale fattore di rischio è avere genitori che entrambi portano una mutazione nel gene PKLR. Non è possibile prevenire l’ereditarietà di questa condizione, poiché è determinata al momento del concepimento.[3]
Alcune popolazioni e comunità hanno un rischio più elevato a causa della maggiore frequenza di specifiche mutazioni PKLR. Le persone di discendenza nordeuropea hanno dimostrato di avere tassi di diagnosi più elevati. La condizione è particolarmente prevalente in alcune comunità Amish in Pennsylvania e Ohio, dove specifiche mutazioni sono state ricondotte ai membri fondatori di queste comunità. Allo stesso modo, frequenze più elevate si trovano nelle popolazioni Rom e nei paesi mediterranei.[3][4]
La consanguineità, o matrimonio tra individui strettamente imparentati, aumenta la probabilità che entrambi i genitori portino la stessa mutazione genetica, aumentando quindi il rischio di avere un bambino con una condizione autosomica recessiva come il deficit di piruvato-chinasi.[1]
Segni e sintomi
I sintomi del deficit di piruvato-chinasi possono variare drammaticamente da persona a persona. La condizione è presente dalla nascita, ma quando i sintomi diventano evidenti dipende da quanto gravemente l’enzima è colpito. Alcuni neonati mostrano sintomi immediatamente dopo la nascita e richiedono trattamenti salvavita, mentre altri potrebbero non notare alcun problema fino all’infanzia, all’adolescenza o persino all’età adulta. In alcuni casi, le persone potrebbero non sviluppare mai sintomi evidenti e rimanere non diagnosticate per tutta la vita.[3][7]
La maggior parte dei sintomi è correlata all’anemia, che si verifica quando non ci sono abbastanza globuli rossi per trasportare ossigeno adeguato ai tessuti del corpo. I sintomi comuni dell’anemia includono stanchezza estrema o affaticamento, che può essere debilitante e influire sulle attività quotidiane. Le persone possono sperimentare debolezza, mancanza di respiro, soprattutto durante l’attività fisica, e un battito cardiaco accelerato mentre il cuore lavora più duramente per pompare sangue povero di ossigeno. Altri segni includono pelle insolitamente pallida, vertigini, mal di testa, e nei bambini, difficoltà a tenere il passo con i coetanei durante il gioco o l’esercizio e crescita lenta.[3][8]
Altri segni e sintomi derivano dall’accumulo di prodotti di scarto quando i globuli rossi si distruggono prematuramente. Quando i globuli rossi vengono distrutti, rilasciano sostanze come ferro e bilirubina. L’eccesso di bilirubina causa ittero, che è un ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi. Questo può essere particolarmente evidente nei neonati. L’urina di colore scuro è un altro segno, causato dalla bilirubina filtrata attraverso i reni.[2][3]
Molte persone con deficit di piruvato-chinasi sviluppano una milza ingrossata, una condizione chiamata splenomegalia. La milza è un organo che filtra e rimuove i globuli rossi danneggiati o vecchi dalla circolazione. Nel deficit di piruvato-chinasi, la milza lavora molto più duramente del normale perché così tanti globuli rossi vengono distrutti, facendola ingrossare. Una milza ingrossata può talvolta essere palpata durante un esame fisico.[2][6]
I calcoli biliari sono un’altra complicazione comune. L’accumulo di bilirubina può formare piccoli depositi simili a ciottoli nella cistifellea o nei dotti biliari, che possono causare dolore e richiedere trattamento. Il sovraccarico di ferro può verificarsi anche, specialmente nelle persone che ricevono frequenti trasfusioni di sangue. L’eccesso di ferro può accumularsi in organi come fegato, cuore e pancreas, causando potenzialmente danni nel tempo.[2][8]
I sintomi possono peggiorare durante periodi di stress fisiologico, come durante infezioni, lesioni o gravidanza. Alcune persone sperimentano quella che viene chiamata una crisi aplastica, in cui il corpo smette temporaneamente di produrre nuovi globuli rossi, causando anemia grave. I neonati possono essere irritabili, avere difficoltà ad alimentarsi e mostrare segni di scarsa energia.[3][8]
Come è colpito il corpo: comprendere i cambiamenti
Per capire come il deficit di piruvato-chinasi influenzi il corpo, è utile sapere come funzionano normalmente i globuli rossi. I globuli rossi maturi sono unici perché mancano di un nucleo e di mitocondri, che sono strutture presenti nella maggior parte delle altre cellule. Senza un nucleo, i globuli rossi non possono produrre nuove proteine o riparare i danni. Senza mitocondri, non possono usare l’ossigeno per generare energia. Questo significa che i globuli rossi dipendono interamente dalla glicolisi, un processo anaerobico che non richiede ossigeno, per produrre l’ATP di cui hanno bisogno per sopravvivere.[6]
La piruvato-chinasi svolge un ruolo cruciale in questo processo di produzione di energia. Quando l’enzima è carente o non funziona correttamente, i globuli rossi non possono generare abbastanza ATP. Senza energia adeguata, le cellule non possono mantenere la loro forma o funzionare correttamente. I primi sistemi a fallire sono le pompe sodio-potassio nella membrana cellulare, che normalmente mantengono il giusto equilibrio di questi minerali dentro e fuori dalla cellula. Quando queste pompe smettono di funzionare, l’acqua si precipita nella cellula, facendola gonfiare e alla fine scoppiare. Questa distruzione prematura dei globuli rossi è ciò che porta all’anemia emolitica.[6]
Curiosamente, c’è una conseguenza biochimica insolita del deficit di piruvato-chinasi che può effettivamente aiutare i pazienti a tollerare la loro anemia meglio del previsto. Quando l’enzima è carente, una sostanza chiamata 2,3-bifosfoglicerato (2,3-DPG) si accumula nei globuli rossi. Questa molecola cambia il modo in cui l’emoglobina si lega all’ossigeno, rendendo più facile il rilascio dell’ossigeno ai tessuti del corpo. Questo meccanismo compensatorio significa che anche se le persone con deficit di piruvato-chinasi hanno meno globuli rossi, quelle cellule possono fornire ossigeno in modo più efficiente del normale. Di conseguenza, alcuni pazienti tollerano livelli di emoglobina sorprendentemente bassi senza sintomi gravi.[6][7]
La milza svolge un ruolo importante nella rimozione dei globuli rossi danneggiati dalla circolazione. Nel deficit di piruvato-chinasi, la milza fa gli straordinari perché filtra costantemente i globuli rossi fragili e privi di energia. Nel tempo, questo lavoro extra fa ingrossare la milza. I globuli rossi giovani, chiamati reticolociti, sono particolarmente colpiti dal deficit enzimatico, motivo per cui la condizione può essere particolarmente grave nei neonati e nei bambini piccoli.[1]
Prevenzione
Poiché il deficit di piruvato-chinasi è una condizione genetica ereditaria, non può essere prevenuto negli individui che ereditano due geni PKLR difettosi. Tuttavia, ci sono misure che possono aiutare a gestire la condizione e prevenire complicazioni una volta diagnosticata.[3]
Per le famiglie con una storia nota di deficit di piruvato-chinasi, la consulenza genetica può fornire informazioni preziose sul rischio di trasmettere la condizione ai figli. I test genetici possono identificare se i genitori sono portatori di mutazioni PKLR. Nelle comunità dove la condizione è più comune, come alcune popolazioni Amish, lo screening dei portatori può essere particolarmente utile per le decisioni di pianificazione familiare.[1]
I test prenatali sono disponibili se entrambi i genitori sono portatori noti o se un figlio precedente è stato diagnosticato con la condizione. Test come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali possono essere eseguiti durante la gravidanza per determinare se il bambino ha ereditato la condizione. Questi test comportano il prelievo di un campione di liquido o tessuto dall’utero per analizzare i geni del bambino.[8]
Una volta diagnosticata, alcune misure di stile di vita possono aiutare a prevenire complicazioni e ridurre i sintomi. Mantenere una buona salute generale è importante, incluso seguire una dieta equilibrata e rimanere fisicamente attivi entro i limiti individuali. Alcune persone potrebbero dover evitare sport di contatto ad alto impatto se hanno splenomegalia significativa, poiché una milza ingrossata è più vulnerabile alle lesioni.[11]
Le persone con deficit di piruvato-chinasi dovrebbero ricevere acido folico supplementare e altre vitamine del gruppo B per supportare la maggiore produzione di globuli rossi. Il corpo usa queste vitamine per produrre nuove cellule del sangue, e le persone con emolisi cronica ne hanno bisogno più della persona media.[11]
Le vaccinazioni sono particolarmente importanti per le persone che hanno avuto la milza rimossa, poiché la milza svolge un ruolo chiave nel combattere le infezioni. Dopo la splenectomia, gli individui sono a rischio più elevato di infezioni gravi da batteri come pneumococco, meningococco ed emofilo. La vaccinazione contro questi batteri, insieme al trattamento tempestivo di qualsiasi infezione, è essenziale per prevenire complicazioni potenzialmente letali.[19]
