L’amiloidosi neuropatica ereditaria è un disturbo genetico progressivo in cui depositi di proteine anomale si accumulano gradualmente negli organi e nei tessuti del corpo, colpendo in particolare il sistema nervoso, il cuore e altri organi vitali. Questa condizione, trasmessa attraverso le famiglie, può alterare profondamente la vita quotidiana man mano che i sintomi emergono lentamente e peggiorano nel tempo.

Comprendere l’impatto globale

L’amiloidosi neuropatica ereditaria, conosciuta anche come amiloidosi ereditaria da transtiretina (ATTRv), colpisce persone in tutto il mondo, sebbene la sua frequenza vari considerevolmente a seconda della regione e del background etnico. Il numero esatto di persone che vivono con questa condizione rimane incerto, ma i ricercatori ritengono che possa essere più comune di quanto si pensasse in precedenza e che attualmente sia sottodiagnosticata.^[6]

In alcune aree del mondo, questa condizione si manifesta più frequentemente. Nel Portogallo settentrionale, per esempio, circa una persona su 538 può sviluppare l’amiloidosi neuropatica ereditaria. Tra gli americani di origine europea, la condizione è meno comune e colpisce circa una persona su 100.000. La malattia mostra modelli diversi nelle varie popolazioni. Le persone di origine africana, in particolare gli afroamericani, affrontano un rischio più elevato di sviluppare alcune forme della condizione, con circa il 3-4% degli afroamericani che porta una specifica alterazione genetica che può portare alla malattia. In alcune regioni dell’Africa occidentale, questa percentuale può raggiungere circa il 5%.^[2]

La condizione tende a manifestarsi a età diverse a seconda dell’origine geografica e del background genetico. Nelle aree dove la malattia è più comune, come parti del Portogallo e del Giappone, i sintomi tipicamente iniziano a comparire quando le persone raggiungono la terza o quinta decade di vita, quindi approssimativamente tra i 30 e i 50 anni. In altre parti del mondo, la malattia spesso inizia più tardi nella vita.^[1] Non tutti coloro che ereditano la mutazione genetica svilupperanno sintomi, il che aggiunge un ulteriore livello di complessità alla comprensione di chi sarà colpito e quando.^[6]

Cosa causa questa condizione

L’amiloidosi neuropatica ereditaria si sviluppa a causa di cambiamenti in un gene specifico chiamato gene TTR. Questo gene fornisce istruzioni per produrre una proteina chiamata transtiretina, che normalmente circola nel flusso sanguigno trasportando la vitamina A e gli ormoni tiroidei in tutto il corpo. Il fegato è l’organo principale responsabile della produzione di questa proteina.^[2]

Quando si verificano mutazioni nel gene TTR, la proteina transtiretina diventa instabile. Invece di mantenere la sua struttura normale, queste proteine anomale si separano e si ripiegano in modo errato. Queste proteine mal ripiegate si aggregano poi insieme per formare depositi chiamati fibrille amiloidi. Nel tempo, questi accumuli proteici si accumulano in vari organi e tessuti, causando danni e compromettendo la funzione normale.^[3]

Gli scienziati hanno identificato più di 120 diverse mutazioni nel gene TTR, e la ricerca continua a scoprire ulteriori varianti. Ogni specifica mutazione può portare a diversi modelli di malattia, influenzando quando iniziano i sintomi, quali organi sono principalmente coinvolti e con quale rapidità la condizione progredisce. Alcune delle mutazioni più comunemente identificate includono la variante V30M, trovata prevalentemente in Portogallo, Spagna, Francia, Svezia, Giappone e tra i discendenti di queste regioni. La variante V122I compare in circa il 3-4% degli afroamericani, mentre la variante T60A è più comune tra le persone di origine irlandese ed è la variante più frequentemente riscontrata nel Regno Unito.^[7][9]

Chi è a rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare l’amiloidosi neuropatica ereditaria è avere una storia familiare della condizione. Poiché si tratta di un disturbo ereditario, i figli di genitori affetti hanno una probabilità del 50% di ereditare la mutazione genetica. I membri della famiglia delle persone con questa condizione dovrebbero considerare test genetici e monitoraggio, anche se si sentono perfettamente sani.^[12]

L’origine ancestrale e il background etnico svolgono ruoli significativi nel determinare il rischio. Gli individui di origine africana, in particolare quelli di origine afroamericana, affrontano una maggiore probabilità di portare alcune mutazioni del gene TTR. Le persone con eredità portoghese, giapponese, svedese, spagnola, francese o irlandese possono anche avere un rischio elevato per varianti specifiche della condizione.^[9]

L’età rappresenta un’altra considerazione importante. Sebbene le persone nascano con la mutazione genetica, i sintomi tipicamente non compaiono fino all’età adulta. L’età di insorgenza dei sintomi varia ampiamente, generalmente variando dai 20 ai 70 anni, a seconda della variante genetica specifica e di altri fattori che i ricercatori non comprendono ancora completamente.^[2]

Il sesso può influenzare il rischio per alcune manifestazioni della malattia. Alcune ricerche suggeriscono che i maschi, in particolare quelli oltre i 65 anni, sembrano più propensi a sviluppare alcune forme della condizione, sebbene sia uomini che donne possano essere colpiti.^[6]

Riconoscere i sintomi

L’amiloidosi neuropatica ereditaria causa un’ampia gamma di sintomi perché i depositi amiloidi possono accumularsi in più organi e tessuti. I sintomi che una persona sperimenta dipendono in gran parte da quali organi sono colpiti e quanto estesamente i depositi proteici li hanno danneggiati. Molti sintomi si sviluppano gradualmente e inizialmente possono sembrare non correlati tra loro, il che può rendere difficile la diagnosi.^[3]

Il danno al sistema nervoso periferico, che include i nervi che collegano il cervello e il midollo spinale al resto del corpo, produce spesso i sintomi più precoci e prominenti. Molte persone notano per prima cosa sensazioni insolite ai piedi, come formicolio, intorpidimento o una sensazione di spilli e aghi. Queste sensazioni tipicamente iniziano nelle estremità inferiori e si diffondono gradualmente verso l’alto. Nel tempo, la perdita di sensibilità può estendersi alle mani. Man mano che la condizione progredisce, la funzione motoria viene compromessa, portando a debolezza muscolare che rende difficile camminare e può causare cadute frequenti.^[4]

Il sistema nervoso autonomo, che controlla le funzioni corporee involontarie, è frequentemente danneggiato nell’amiloidosi neuropatica ereditaria. Questo può portare a un improvviso calo della pressione sanguigna quando ci si alza in piedi, una condizione chiamata ipotensione ortostatica che causa vertigini o capogiri. I problemi digestivi sono comuni e possono includere alternanza di stitichezza e diarrea, attacchi di nausea e vomito, svuotamento gastrico rallentato e perdita di peso involontaria. La funzione sessuale può essere compromessa, con gli uomini che sperimentano disfunzione erettile. Altri sintomi autonomici includono sudorazione ridotta o assente e problemi con la minzione come ritenzione o incontinenza.^[1][14]

Quando i depositi amiloidi si accumulano nel cuore, causano l’ispessimento e l’irrigidimento del muscolo cardiaco, una condizione nota come cardiomiopatia restrittiva. Questo rende più difficile per il cuore pompare il sangue efficacemente in tutto il corpo. Le persone con coinvolgimento cardiaco possono sperimentare mancanza di respiro, specialmente durante l’attività fisica o persino a riposo nei casi più gravi. Il gonfiore di caviglie e gambe dovuto all’accumulo di liquidi è comune. Il cuore può battere in modo irregolare o troppo veloce, causando palpitazioni. Alcune persone sperimentano dolore al petto, affaticamento estremo o svenimenti. Questi sintomi possono progressivamente peggiorare e portare a insufficienza cardiaca.^[6][7]

I problemi oculari si verificano frequentemente nell’amiloidosi neuropatica ereditaria. Molte persone sviluppano aree opache nel gel trasparente che riempie il bulbo oculare, causando macchie o corpi mobili nella loro visione. Gli occhi secchi sono comuni e possono essere scomodi. Alcuni individui sviluppano glaucoma, che è un aumento della pressione all’interno dell’occhio che può danneggiare la vista se non trattato. In alcuni casi, le pupille possono apparire irregolari o avere un aspetto frastagliato.^[2]

Il coinvolgimento renale può variare da lieve a grave. Alcune persone sviluppano proteine nelle urine o sperimentano cambiamenti nel modo in cui funzionano i loro reni. Nei casi più avanzati, la malattia renale può progredire al punto in cui diventa necessaria la dialisi.^[1]

La sindrome del tunnel carpale, caratterizzata da intorpidimento, formicolio e debolezza nelle mani e nelle dita, appare spesso come un sintomo precoce. Questo si verifica quando i depositi amiloidi esercitano pressione sul nervo che attraversa il polso. Molte persone hanno difficoltà ad afferrare oggetti o a eseguire compiti motori fini come abbottonare i vestiti.^[3][17]

Meno comunemente, la malattia può colpire il sistema nervoso centrale, inclusi cervello e midollo spinale. Quando ciò accade, le persone possono sperimentare sintomi simili all’ictus, sanguinamento nel cervello, accumulo di liquidi nel cervello, difficoltà nel coordinare i movimenti, rigidità muscolare e debolezza, convulsioni o perdita di funzione intellettuale.^[2]

Prevenire e rilevare precocemente la malattia

Poiché l’amiloidosi neuropatica ereditaria risulta da mutazioni genetiche, attualmente non esiste un modo per prevenire lo sviluppo della condizione in qualcuno che ha ereditato il gene anomalo. Tuttavia, la rilevazione precoce e il monitoraggio possono fare una differenza significativa nella gestione della malattia e potenzialmente nel rallentare la sua progressione.^[8]

Per gli individui che hanno una storia familiare di amiloidosi neuropatica ereditaria, i test genetici offrono l’opportunità di sapere se portano una mutazione del gene TTR. Questo test comporta un semplice prelievo di sangue che può identificare mutazioni specifiche nel gene TTR. Conoscere il proprio stato genetico consente un monitoraggio precoce e un intervento se i sintomi iniziano a comparire. Gli operatori sanitari spesso raccomandano ai membri della famiglia degli individui affetti di considerare i test genetici, anche se questa è una decisione personale che può beneficiare di una discussione con un consulente genetico.^[9]

Le persone che sanno di portare una mutazione TTR ma non hanno ancora sviluppato sintomi dovrebbero sottoporsi a un monitoraggio regolare. Le valutazioni raccomandate tipicamente includono esami neurologici per verificare i primi segni di danno nervoso, valutazioni cardiache per rilevare il coinvolgimento cardiaco prima che compaiano i sintomi, esami oculistici e test della funzione renale. La frequenza di queste valutazioni varia ma spesso si verifica ogni sei-dodici mesi. Questo approccio proattivo consente agli operatori sanitari di rilevare i primi segni della malattia e iniziare il trattamento tempestivamente, il che può aiutare a preservare la funzione e la qualità della vita.^[12]

La pianificazione familiare rappresenta un’altra considerazione importante per gli individui che portano mutazioni TTR. La consulenza genetica può aiutare i futuri genitori a comprendere i rischi di trasmettere la condizione ai loro figli e discutere le opzioni riproduttive disponibili.^[1]

Come la malattia colpisce il corpo

Comprendere cosa accade all’interno del corpo quando si sviluppa l’amiloidosi neuropatica ereditaria aiuta a spiegare perché i sintomi compaiono e progrediscono nel modo in cui lo fanno. Il problema fondamentale inizia con la proteina transtiretina instabile. In circostanze normali, le molecole di transtiretina si uniscono per formare una struttura stabile composta da quattro unità proteiche chiamata tetramero. Questa struttura consente alla proteina di trasportare in sicurezza la vitamina A e gli ormoni tiroidei attraverso il flusso sanguigno.^[2]

Quando le mutazioni influenzano il gene TTR, le proteine transtiretine risultanti non formano tetrameri stabili. Queste strutture instabili si separano più facilmente, e le singole molecole proteiche si ripiegano poi in modo errato. Invece di mantenere la forma necessaria per la loro funzione normale, si torcono e si ripiegano in modo scorretto. Queste proteine mal ripiegate si attaccano insieme, formando fibre lunghe e rigide chiamate fibrille amiloidi. Queste fibrille sono insolubili, il che significa che non possono dissolversi nei fluidi corporei, quindi si accumulano ovunque vengano depositate.^[3]

Il sangue trasporta queste fibrille amiloidi in tutto il corpo, e si accumulano gradualmente in vari tessuti e organi. I depositi interferiscono fisicamente con la normale struttura e funzione degli organi. Nei nervi, l’accumulo di amiloide interrompe la trasmissione dei segnali. Le piccole fibre nervose, che trasportano informazioni sul dolore, la temperatura e le funzioni autonome, sono tipicamente colpite per prime. Questo spiega perché i sintomi precoci spesso includono alterazione della sensibilità e disfunzione autonomica. Man mano che la malattia progredisce, le fibre nervose più grandi vengono coinvolte, portando a una perdita sensoriale più estesa e debolezza motoria.^[4]

Nel cuore, i depositi amiloidi infiltrano il tessuto muscolare, causando l’ispessimento e l’irrigidimento delle pareti. Questo irrigidimento impedisce al cuore di rilassarsi correttamente tra un battito e l’altro, il che riduce la sua capacità di riempirsi di sangue. Di conseguenza, viene pompato meno sangue ad ogni battito cardiaco, e il fluido inizia a accumularsi nel corpo, causando gonfiore e mancanza di respiro. I depositi possono anche interrompere il sistema elettrico del cuore, portando a disturbi del ritmo.^[6]

Nel sistema digestivo, l’accumulo di amiloide nei nervi che controllano il movimento intestinale e la secrezione porta a problemi di motilità e digestione. Lo stomaco può svuotarsi più lentamente del normale, e gli intestini potrebbero non spostare il cibo correttamente, risultando nella nausea, nel vomito e nell’alternanza di diarrea e stitichezza che molte persone sperimentano.^[14]

Gli occhi sono colpiti quando i depositi amiloidi si accumulano nel vitreo, il gel trasparente all’interno dell’occhio, causando opacità e disturbi visivi. I depositi nelle strutture che drenano il fluido dall’occhio possono portare a un aumento della pressione e al glaucoma.^[1]

I reni filtrano il sangue, e quando i depositi amiloidi si accumulano nelle unità filtranti, la funzione renale diminuisce. Le proteine possono fuoriuscire nelle urine, e i prodotti di scarto iniziano ad accumularsi nel sangue man mano che i reni diventano meno efficienti.^[1]

La natura progressiva della malattia riflette la continua produzione di proteina transtiretina anomala e il continuo accumulo di depositi amiloidi nel tempo. Una volta formati, questi depositi sono difficili da scomporre e rimuovere per il corpo, quindi persistono e diventano più grandi man mano che viene aggiunto più amiloide. Questo spiega perché i sintomi tipicamente peggiorano gradualmente piuttosto che rimanere stabili.^[8]