Amiloidosi neuropatica ereditaria

L’amiloidosi neuropatica ereditaria è un disturbo genetico progressivo in cui depositi di proteine anomale si accumulano gradualmente negli organi e nei tessuti del corpo, colpendo in particolare il sistema nervoso, il cuore e altri organi vitali. Questa condizione, trasmessa attraverso le famiglie, può alterare profondamente la vita quotidiana man mano che i sintomi emergono lentamente e peggiorano nel tempo.

Indice dei contenuti

• Comprendere l’impatto globale
• Cosa causa questa condizione
• Chi è a rischio
• Riconoscere i sintomi
• Prevenire e rilevare precocemente la malattia
• Come la malattia colpisce il corpo
• Obiettivi e approcci terapeutici
• Opzioni di trattamento medico standard
• Gestione dei sintomi e delle complicazioni
• Trattamento cardiaco
• Gestione dei problemi oculari e renali
• Effetti collaterali dei trattamenti standard
• Trattamenti innovativi negli studi clinici
• Cura completa e qualità della vita
• Comprendere la prognosi
• Progressione naturale della malattia
• Possibili complicazioni
• Impatto sulla vita quotidiana
• Supporto per i familiari
• Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica
• Metodi diagnostici per identificare la malattia
• Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici
• Studi clinici in corso

Comprendere l’impatto globale

L’amiloidosi neuropatica ereditaria, conosciuta anche come amiloidosi ereditaria da transtiretina (ATTRv), colpisce persone in tutto il mondo, sebbene la sua frequenza vari considerevolmente a seconda della regione e del background etnico. Il numero esatto di persone che vivono con questa condizione rimane incerto, ma i ricercatori ritengono che possa essere più comune di quanto si pensasse in precedenza e che attualmente sia sottodiagnosticata.^[6]

In alcune aree del mondo, questa condizione si manifesta più frequentemente. Nel Portogallo settentrionale, per esempio, circa una persona su 538 può sviluppare l’amiloidosi neuropatica ereditaria. Tra gli americani di origine europea, la condizione è meno comune e colpisce circa una persona su 100.000. La malattia mostra modelli diversi nelle varie popolazioni. Le persone di origine africana, in particolare gli afroamericani, affrontano un rischio più elevato di sviluppare alcune forme della condizione, con circa il 3-4% degli afroamericani che porta una specifica alterazione genetica che può portare alla malattia. In alcune regioni dell’Africa occidentale, questa percentuale può raggiungere circa il 5%.^[2]

La condizione tende a manifestarsi a età diverse a seconda dell’origine geografica e del background genetico. Nelle aree dove la malattia è più comune, come parti del Portogallo e del Giappone, i sintomi tipicamente iniziano a comparire quando le persone raggiungono la terza o quinta decade di vita, quindi approssimativamente tra i 30 e i 50 anni. In altre parti del mondo, la malattia spesso inizia più tardi nella vita.^[1] Non tutti coloro che ereditano la mutazione genetica svilupperanno sintomi, il che aggiunge un ulteriore livello di complessità alla comprensione di chi sarà colpito e quando.^[6]

Cosa causa questa condizione

L’amiloidosi neuropatica ereditaria si sviluppa a causa di cambiamenti in un gene specifico chiamato gene TTR. Questo gene fornisce istruzioni per produrre una proteina chiamata transtiretina, che normalmente circola nel flusso sanguigno trasportando la vitamina A e gli ormoni tiroidei in tutto il corpo. Il fegato è l’organo principale responsabile della produzione di questa proteina.^[2]

Quando si verificano mutazioni nel gene TTR, la proteina transtiretina diventa instabile. Invece di mantenere la sua struttura normale, queste proteine anomale si separano e si ripiegano in modo errato. Queste proteine mal ripiegate si aggregano poi insieme per formare depositi chiamati fibrille amiloidi. Nel tempo, questi accumuli proteici si accumulano in vari organi e tessuti, causando danni e compromettendo la funzione normale.^[3]

Gli scienziati hanno identificato più di 120 diverse mutazioni nel gene TTR, e la ricerca continua a scoprire ulteriori varianti. Ogni specifica mutazione può portare a diversi modelli di malattia, influenzando quando iniziano i sintomi, quali organi sono principalmente coinvolti e con quale rapidità la condizione progredisce. Alcune delle mutazioni più comunemente identificate includono la variante V30M, trovata prevalentemente in Portogallo, Spagna, Francia, Svezia, Giappone e tra i discendenti di queste regioni. La variante V122I compare in circa il 3-4% degli afroamericani, mentre la variante T60A è più comune tra le persone di origine irlandese ed è la variante più frequentemente riscontrata nel Regno Unito.^[7][9]

Chi è a rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare l’amiloidosi neuropatica ereditaria è avere una storia familiare della condizione. Poiché si tratta di un disturbo ereditario, i figli di genitori affetti hanno una probabilità del 50% di ereditare la mutazione genetica. I membri della famiglia delle persone con questa condizione dovrebbero considerare test genetici e monitoraggio, anche se si sentono perfettamente sani.^[12]

L’origine ancestrale e il background etnico svolgono ruoli significativi nel determinare il rischio. Gli individui di origine africana, in particolare quelli di origine afroamericana, affrontano una maggiore probabilità di portare alcune mutazioni del gene TTR. Le persone con eredità portoghese, giapponese, svedese, spagnola, francese o irlandese possono anche avere un rischio elevato per varianti specifiche della condizione.^[9]

L’età rappresenta un’altra considerazione importante. Sebbene le persone nascano con la mutazione genetica, i sintomi tipicamente non compaiono fino all’età adulta. L’età di insorgenza dei sintomi varia ampiamente, generalmente variando dai 20 ai 70 anni, a seconda della variante genetica specifica e di altri fattori che i ricercatori non comprendono ancora completamente.^[2]

Il sesso può influenzare il rischio per alcune manifestazioni della malattia. Alcune ricerche suggeriscono che i maschi, in particolare quelli oltre i 65 anni, sembrano più propensi a sviluppare alcune forme della condizione, sebbene sia uomini che donne possano essere colpiti.^[6]

Riconoscere i sintomi

L’amiloidosi neuropatica ereditaria causa un’ampia gamma di sintomi perché i depositi amiloidi possono accumularsi in più organi e tessuti. I sintomi che una persona sperimenta dipendono in gran parte da quali organi sono colpiti e quanto estesamente i depositi proteici li hanno danneggiati. Molti sintomi si sviluppano gradualmente e inizialmente possono sembrare non correlati tra loro, il che può rendere difficile la diagnosi.^[3]

Il danno al sistema nervoso periferico, che include i nervi che collegano il cervello e il midollo spinale al resto del corpo, produce spesso i sintomi più precoci e prominenti. Molte persone notano per prima cosa sensazioni insolite ai piedi, come formicolio, intorpidimento o una sensazione di spilli e aghi. Queste sensazioni tipicamente iniziano nelle estremità inferiori e si diffondono gradualmente verso l’alto. Nel tempo, la perdita di sensibilità può estendersi alle mani. Man mano che la condizione progredisce, la funzione motoria viene compromessa, portando a debolezza muscolare che rende difficile camminare e può causare cadute frequenti.^[4]

Il sistema nervoso autonomo, che controlla le funzioni corporee involontarie, è frequentemente danneggiato nell’amiloidosi neuropatica ereditaria. Questo può portare a un improvviso calo della pressione sanguigna quando ci si alza in piedi, una condizione chiamata ipotensione ortostatica che causa vertigini o capogiri. I problemi digestivi sono comuni e possono includere alternanza di stitichezza e diarrea, attacchi di nausea e vomito, svuotamento gastrico rallentato e perdita di peso involontaria. La funzione sessuale può essere compromessa, con gli uomini che sperimentano disfunzione erettile. Altri sintomi autonomici includono sudorazione ridotta o assente e problemi con la minzione come ritenzione o incontinenza.^[1][14]

Quando i depositi amiloidi si accumulano nel cuore, causano l’ispessimento e l’irrigidimento del muscolo cardiaco, una condizione nota come cardiomiopatia restrittiva. Questo rende più difficile per il cuore pompare il sangue efficacemente in tutto il corpo. Le persone con coinvolgimento cardiaco possono sperimentare mancanza di respiro, specialmente durante l’attività fisica o persino a riposo nei casi più gravi. Il gonfiore di caviglie e gambe dovuto all’accumulo di liquidi è comune. Il cuore può battere in modo irregolare o troppo veloce, causando palpitazioni. Alcune persone sperimentano dolore al petto, affaticamento estremo o svenimenti. Questi sintomi possono progressivamente peggiorare e portare a insufficienza cardiaca.^[6][7]

I problemi oculari si verificano frequentemente nell’amiloidosi neuropatica ereditaria. Molte persone sviluppano aree opache nel gel trasparente che riempie il bulbo oculare, causando macchie o corpi mobili nella loro visione. Gli occhi secchi sono comuni e possono essere scomodi. Alcuni individui sviluppano glaucoma, che è un aumento della pressione all’interno dell’occhio che può danneggiare la vista se non trattato. In alcuni casi, le pupille possono apparire irregolari o avere un aspetto frastagliato.^[2]

Il coinvolgimento renale può variare da lieve a grave. Alcune persone sviluppano proteine nelle urine o sperimentano cambiamenti nel modo in cui funzionano i loro reni. Nei casi più avanzati, la malattia renale può progredire al punto in cui diventa necessaria la dialisi.^[1]

La sindrome del tunnel carpale, caratterizzata da intorpidimento, formicolio e debolezza nelle mani e nelle dita, appare spesso come un sintomo precoce. Questo si verifica quando i depositi amiloidi esercitano pressione sul nervo che attraversa il polso. Molte persone hanno difficoltà ad afferrare oggetti o a eseguire compiti motori fini come abbottonare i vestiti.^[3][17]

Meno comunemente, la malattia può colpire il sistema nervoso centrale, inclusi cervello e midollo spinale. Quando ciò accade, le persone possono sperimentare sintomi simili all’ictus, sanguinamento nel cervello, accumulo di liquidi nel cervello, difficoltà nel coordinare i movimenti, rigidità muscolare e debolezza, convulsioni o perdita di funzione intellettuale.^[2]

Prevenire e rilevare precocemente la malattia

Poiché l’amiloidosi neuropatica ereditaria risulta da mutazioni genetiche, attualmente non esiste un modo per prevenire lo sviluppo della condizione in qualcuno che ha ereditato il gene anomalo. Tuttavia, la rilevazione precoce e il monitoraggio possono fare una differenza significativa nella gestione della malattia e potenzialmente nel rallentare la sua progressione.^[8]

Per gli individui che hanno una storia familiare di amiloidosi neuropatica ereditaria, i test genetici offrono l’opportunità di sapere se portano una mutazione del gene TTR. Questo test comporta un semplice prelievo di sangue che può identificare mutazioni specifiche nel gene TTR. Conoscere il proprio stato genetico consente un monitoraggio precoce e un intervento se i sintomi iniziano a comparire. Gli operatori sanitari spesso raccomandano ai membri della famiglia degli individui affetti di considerare i test genetici, anche se questa è una decisione personale che può beneficiare di una discussione con un consulente genetico.^[9]

Le persone che sanno di portare una mutazione TTR ma non hanno ancora sviluppato sintomi dovrebbero sottoporsi a un monitoraggio regolare. Le valutazioni raccomandate tipicamente includono esami neurologici per verificare i primi segni di danno nervoso, valutazioni cardiache per rilevare il coinvolgimento cardiaco prima che compaiano i sintomi, esami oculistici e test della funzione renale. La frequenza di queste valutazioni varia ma spesso si verifica ogni sei-dodici mesi. Questo approccio proattivo consente agli operatori sanitari di rilevare i primi segni della malattia e iniziare il trattamento tempestivamente, il che può aiutare a preservare la funzione e la qualità della vita.^[12]

La pianificazione familiare rappresenta un’altra considerazione importante per gli individui che portano mutazioni TTR. La consulenza genetica può aiutare i futuri genitori a comprendere i rischi di trasmettere la condizione ai loro figli e discutere le opzioni riproduttive disponibili.^[1]

Come la malattia colpisce il corpo

Comprendere cosa accade all’interno del corpo quando si sviluppa l’amiloidosi neuropatica ereditaria aiuta a spiegare perché i sintomi compaiono e progrediscono nel modo in cui lo fanno. Il problema fondamentale inizia con la proteina transtiretina instabile. In circostanze normali, le molecole di transtiretina si uniscono per formare una struttura stabile composta da quattro unità proteiche chiamata tetramero. Questa struttura consente alla proteina di trasportare in sicurezza la vitamina A e gli ormoni tiroidei attraverso il flusso sanguigno.^[2]

Quando le mutazioni influenzano il gene TTR, le proteine transtiretine risultanti non formano tetrameri stabili. Queste strutture instabili si separano più facilmente, e le singole molecole proteiche si ripiegano poi in modo errato. Invece di mantenere la forma necessaria per la loro funzione normale, si torcono e si ripiegano in modo scorretto. Queste proteine mal ripiegate si attaccano insieme, formando fibre lunghe e rigide chiamate fibrille amiloidi. Queste fibrille sono insolubili, il che significa che non possono dissolversi nei fluidi corporei, quindi si accumulano ovunque vengano depositate.^[3]

Il sangue trasporta queste fibrille amiloidi in tutto il corpo, e si accumulano gradualmente in vari tessuti e organi. I depositi interferiscono fisicamente con la normale struttura e funzione degli organi. Nei nervi, l’accumulo di amiloide interrompe la trasmissione dei segnali. Le piccole fibre nervose, che trasportano informazioni sul dolore, la temperatura e le funzioni autonome, sono tipicamente colpite per prime. Questo spiega perché i sintomi precoci spesso includono alterazione della sensibilità e disfunzione autonomica. Man mano che la malattia progredisce, le fibre nervose più grandi vengono coinvolte, portando a una perdita sensoriale più estesa e debolezza motoria.^[4]

Nel cuore, i depositi amiloidi infiltrano il tessuto muscolare, causando l’ispessimento e l’irrigidimento delle pareti. Questo irrigidimento impedisce al cuore di rilassarsi correttamente tra un battito e l’altro, il che riduce la sua capacità di riempirsi di sangue. Di conseguenza, viene pompato meno sangue ad ogni battito cardiaco, e il fluido inizia a accumularsi nel corpo, causando gonfiore e mancanza di respiro. I depositi possono anche interrompere il sistema elettrico del cuore, portando a disturbi del ritmo.^[6]

Nel sistema digestivo, l’accumulo di amiloide nei nervi che controllano il movimento intestinale e la secrezione porta a problemi di motilità e digestione. Lo stomaco può svuotarsi più lentamente del normale, e gli intestini potrebbero non spostare il cibo correttamente, risultando nella nausea, nel vomito e nell’alternanza di diarrea e stitichezza che molte persone sperimentano.^[14]

Gli occhi sono colpiti quando i depositi amiloidi si accumulano nel vitreo, il gel trasparente all’interno dell’occhio, causando opacità e disturbi visivi. I depositi nelle strutture che drenano il fluido dall’occhio possono portare a un aumento della pressione e al glaucoma.^[1]

I reni filtrano il sangue, e quando i depositi amiloidi si accumulano nelle unità filtranti, la funzione renale diminuisce. Le proteine possono fuoriuscire nelle urine, e i prodotti di scarto iniziano ad accumularsi nel sangue man mano che i reni diventano meno efficienti.^[1]

La natura progressiva della malattia riflette la continua produzione di proteina transtiretina anomala e il continuo accumulo di depositi amiloidi nel tempo. Una volta formati, questi depositi sono difficili da scomporre e rimuovere per il corpo, quindi persistono e diventano più grandi man mano che viene aggiunto più amiloide. Questo spiega perché i sintomi tipicamente peggiorano gradualmente piuttosto che rimanere stabili.^[8]

Obiettivi e approcci terapeutici

Quando a qualcuno viene diagnosticata un’amiloidosi neuropatica ereditaria, gli obiettivi principali del trattamento si concentrano su diverse aree importanti. L’obiettivo primario è rallentare la progressione della malattia mentre si diffonde nel corpo, colpendo nervi, cuore e altri organi. I medici lavorano anche per gestire i sintomi talvolta fastidiosi e invalidanti che si sviluppano, come dolore, intorpidimento, problemi digestivi e complicazioni cardiache. Migliorare la qualità della vita rappresenta un altro obiettivo cruciale, poiché questa condizione può avere un impatto significativo sulle attività quotidiane e sull’indipendenza.^[1]

L’approccio al trattamento di questa malattia è cambiato drasticamente negli ultimi anni. I piani di trattamento dipendono fortemente da quanto è avanzata la malattia e da quali organi sono colpiti. Per esempio, qualcuno i cui sintomi coinvolgono principalmente danni ai nervi riceverà cure diverse rispetto a qualcuno che ha problemi cardiaci. Anche le caratteristiche del paziente contano—età, salute generale e la specifica mutazione genetica coinvolta influenzano tutte le decisioni terapeutiche.^[8]

Le società mediche hanno stabilito trattamenti standard che sono stati approvati dopo attenti studi. Questi trattamenti sono diventati il fondamento della cura per l’amiloidosi neuropatica ereditaria. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano ad esplorare nuove terapie attraverso studi clinici, offrendo speranza per opzioni ancora migliori in futuro. La combinazione di trattamenti standard comprovati e approcci innovativi in fase di test dà ai pazienti e ai medici molteplici strumenti per combattere questa malattia impegnativa.^[1]

Opzioni di trattamento medico standard

Il panorama del trattamento standard per l’amiloidosi neuropatica ereditaria si è evoluto in modo significativo. Per molti anni, il trapianto di fegato è stato considerato la terapia gold standard perché il fegato produce la maggior parte della proteina transtiretina anomala che causa la malattia. Sostituendo il fegato malato con uno sano, i medici potevano fermare la produzione della proteina difettosa alla fonte. Tuttavia, il trapianto di fegato comporta rischi sostanziali, richiede farmaci immunosoppressori per tutta la vita e non è adatto a tutti i pazienti, in particolare quelli con malattia avanzata o significativo coinvolgimento cardiaco.^[1]

Oggi, i trattamenti farmacologici hanno in gran parte sostituito il trapianto di fegato come terapia di prima linea. Questi farmaci funzionano in due modi principali: stabilizzando la proteina transtiretina o riducendone del tutto la produzione. Gli stabilizzatori della transtiretina funzionano legandosi alla proteina e mantenendola nella forma corretta, impedendole di scomporsi e formare depositi tossici che danneggiano i tessuti. Il tafamidis e il diflunisal sono esempi di farmaci stabilizzatori che hanno dimostrato benefici nel rallentare la progressione della malattia.^[10]

Più recentemente, le terapie di silenziamento genico hanno rivoluzionato il trattamento. Queste includono agenti di interferenza dell’RNA come il patisiran e il vutrisiran, che vengono somministrati tramite iniezione e funzionano riducendo la produzione di proteina transtiretina da parte del fegato. Un altro approccio utilizza oligonucleotidi antisenso come l’inotersen e l’eplontersen, che diminuiscono anche la produzione di proteine ma attraverso un meccanismo leggermente diverso. Questi farmaci di silenziamento genico hanno dimostrato la capacità di rallentare o addirittura arrestare la progressione della malattia in molti pazienti quando iniziati abbastanza precocemente.^[1][10]

La durata della terapia si estende tipicamente per tutta la vita, poiché interrompere il trattamento consente al processo della malattia di riprendere. I pazienti che ricevono iniezioni di silenziamento genico di solito le ricevono regolarmente—per esempio, il patisiran viene somministrato come infusione endovenosa ogni tre settimane, mentre l’inotersen e l’eplontersen vengono iniettati sotto la pelle una volta a settimana. Il tafamidis viene assunto come farmaco orale quotidiano. La scelta tra queste opzioni dipende dallo stadio della malattia, dal coinvolgimento degli organi, dalla preferenza del paziente e dalla copertura assicurativa.^[10]

Gestione dei sintomi e delle complicazioni

Oltre ai farmaci che modificano la malattia, il trattamento standard include un’ampia gestione dei sintomi. La neuropatia periferica, che causa intorpidimento, formicolio e dolore alle mani e ai piedi, richiede attenzione specifica. I medici possono prescrivere farmaci per il dolore neuropatico, come gabapentin, pregabalin o duloxetina. Questi farmaci agiscono sul sistema nervoso per ridurre le sensazioni di bruciore, punture o dolore che molti pazienti sperimentano.^[1]

Quando il danno nervoso porta a debolezza muscolare, la fisioterapia diventa essenziale. I terapisti possono insegnare ai pazienti esercizi per mantenere forza e flessibilità. Le ortesi caviglia-piede—tutori speciali che supportano il piede e la caviglia—aiutano i pazienti a camminare in modo più sicuro quando si sviluppa debolezza alle gambe. Per coloro che sviluppano la sindrome del tunnel carpale, un sintomo precoce comune dove la pressione sui nervi del polso causa intorpidimento della mano, il rilascio chirurgico del nervo compresso può fornire sollievo.^[1]

La neuropatia autonomica colpisce il sistema nervoso che controlla le funzioni corporee automatiche, creando sfide con la pressione sanguigna, la digestione e il controllo della vescica. Quando la pressione sanguigna scende drasticamente quando ci si alza in piedi—una condizione chiamata ipotensione ortostatica—i pazienti possono sentirsi storditi o addirittura svenire. Il trattamento include l’aumento dell’assunzione di sale e liquidi (sotto supervisione medica), indossare calze a compressione e talvolta farmaci come la midodrina o il fludrocortisone che aiutano ad aumentare la pressione sanguigna.^[14]

I problemi digestivi sono particolarmente fastidiosi. Diarrea e stitichezza alternate, nausea e sazietà precoce dopo aver mangiato derivano dai depositi di amiloide che colpiscono i nervi che controllano il tratto gastrointestinale. Le modifiche dietetiche, mangiare pasti piccoli e frequenti e farmaci per gestire sintomi specifici possono aiutare. Alcuni pazienti richiedono farmaci per accelerare lo svuotamento gastrico o per controllare la diarrea. Mantenere un’alimentazione adeguata diventa cruciale, poiché molti pazienti sperimentano una significativa perdita di peso.^[14]

Trattamento cardiaco

Quando il cuore è colpito—una condizione chiamata amiloidosi cardiaca—i trattamenti standard per l’insufficienza cardiaca possono essere usati con cautela. I farmaci tradizionali per l’insufficienza cardiaca devono essere selezionati attentamente, poiché alcuni che funzionano bene per altri tipi di malattie cardiache possono causare problemi nei pazienti con amiloidosi. I diuretici aiutano a rimuovere l’eccesso di liquidi che si accumula nelle gambe e nei polmoni. Se il sistema elettrico del cuore viene colpito, causando ritmi cardiaci pericolosi o frequenze cardiache lente, può essere necessario un pacemaker o un defibrillatore cardioverter impiantabile per mantenere un battito cardiaco sicuro e regolare.^[1]

Per i pazienti con insufficienza cardiaca avanzata che non risponde alla terapia medica, può essere considerato il trapianto di cuore, a volte eseguito in combinazione con il trapianto di fegato. Tuttavia, questo rappresenta una piccola minoranza di pazienti a causa della complessità e dei rischi coinvolti.^[1]

Gestione dei problemi oculari e renali

Il coinvolgimento oculare può causare diversi problemi. L’opacità del vitreo—opacizzazione della sostanza gelatinosa all’interno dell’occhio—può richiedere la rimozione chirurgica attraverso una procedura chiamata vitrectomia. Il glaucoma, l’aumento della pressione all’interno dell’occhio, necessita di trattamento con colliri o intervento chirurgico per prevenire la perdita della vista. L’occhio secco, un altro disturbo comune, risponde alle lacrime artificiali e agli unguenti lubrificanti.^[1]

Quando i reni sono danneggiati dai depositi di amiloide, i pazienti possono sviluppare proteinuria, dove le proteine fuoriescono nelle urine. Il monitoraggio della funzione renale diventa importante e possono essere prescritti farmaci che proteggono i reni. Nei casi gravi, i pazienti possono eventualmente aver bisogno di dialisi per filtrare il sangue quando la funzione renale diminuisce significativamente.^[1]

Effetti collaterali dei trattamenti standard

Come tutti i farmaci, i trattamenti per l’amiloidosi neuropatica ereditaria possono causare effetti collaterali. Le terapie di silenziamento genico possono causare reazioni nel sito di iniezione, come arrossamento o gonfiore dove viene somministrato il farmaco. Le infusioni di patisiran a volte scatenano reazioni all’infusione, tra cui rossore, mal di schiena o nausea durante la somministrazione; dare farmaci prima può prevenire o ridurre queste reazioni. L’inotersen è stato associato a rischi di riduzione della conta piastrinica e problemi renali, richiedendo regolare monitoraggio del sangue e delle urine.^[10]

Il tafamidis generalmente ha meno effetti collaterali, anche se alcuni pazienti riportano disturbi digestivi. Il trapianto di fegato, quando eseguito, comporta tutti i rischi della chirurgia maggiore più la necessità di immunosoppressione per tutta la vita, che aumenta il rischio di infezioni e può causare danni ai reni, pressione alta e aumento del rischio di cancro nel tempo. Il monitoraggio regolare attraverso esami del sangue e visite mediche aiuta a individuare e gestire precocemente questi potenziali problemi.^[1]

Trattamenti innovativi negli studi clinici

La ricerca sull’amiloidosi neuropatica ereditaria ha subito un’accelerazione drammatica, con molteplici studi clinici che testano nuovi approcci al trattamento di questa malattia. Gli studi clinici procedono attraverso fasi: gli studi di Fase I testano se un nuovo trattamento è sicuro e determinano la dose appropriata; gli studi di Fase II esaminano se il trattamento funziona effettivamente contro la malattia e continua ad essere sicuro; gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard esistenti o placebo in gruppi più ampi di pazienti. Comprendere queste fasi aiuta i pazienti a valutare se partecipare a uno studio potrebbe essere appropriato per loro.^[8]

Basandosi sul successo dei farmaci di silenziamento genico approvati, i ricercatori stanno sviluppando versioni di nuova generazione che potrebbero offrire vantaggi. Alcune terapie sperimentali mirano a fornire effetti più duraturi, riducendo potenzialmente la frequenza con cui i pazienti necessitano di iniezioni. Altre si concentrano su sistemi di somministrazione migliorati che potrebbero funzionare meglio o causare meno effetti collaterali. Questi approcci modificati utilizzano principi simili—fermare il fegato dal produrre la proteina anomala—ma con perfezionamenti progettati per migliorare la convenienza e l’efficacia.^[8]

Oltre agli stabilizzatori attualmente approvati, vengono testate nuove molecole progettate per mantenere la proteina transtiretina nella forma corretta. Questi stabilizzatori sperimentali possono legarsi più strettamente alla proteina o funzionare attraverso meccanismi leggermente diversi. L’obiettivo è trovare composti ancora più efficaci nel prevenire che la proteina si scomponga e formi depositi tossici. L’acoramidis rappresenta uno di questi stabilizzatori più recenti che ha mostrato promesse negli studi clinici per l’amiloidosi cardiaca e ha ricevuto l’approvazione per questa indicazione.^[10]

La ricerca più all’avanguardia coinvolge la terapia genica—trattamenti che potrebbero potenzialmente fornire una correzione a lungo termine o addirittura permanente del difetto genetico che causa l’amiloidosi neuropatica ereditaria. Questi approcci sperimentali mirano a riparare il gene difettoso o a disattivare permanentemente il gene che produce la proteina transtiretina anomala. A differenza degli attuali farmaci di silenziamento genico che richiedono iniezioni regolari, la terapia genica potrebbe comportare un solo trattamento.^[8]

Un approccio utilizza una tecnica chiamata editing genico CRISPR, che consente agli scienziati di tagliare e modificare con precisione il DNA. Nel contesto di questa malattia, CRISPR potrebbe potenzialmente disabilitare il gene responsabile della produzione della proteina anomala. Gli studi in fase iniziale stanno esplorando se questo approccio sia sicuro e se possa ridurre efficacemente la produzione di proteine a lungo termine. Questi studi sono ancora in fasi molto precoci, testando la sicurezza in piccoli numeri di pazienti prima che l’efficacia possa essere completamente valutata.^[8]

Gli scienziati stanno anche sviluppando anticorpi—proteine specializzate che possono riconoscere e legarsi a obiettivi specifici—progettati per eliminare i depositi di amiloide che si sono già formati nei tessuti. A differenza dei trattamenti che prevengono la produzione di nuove proteine o stabilizzano le proteine esistenti, questi anticorpi mirano a rimuovere i depositi tossici che si sono già accumulati. Le prime ricerche suggeriscono che questo approccio potrebbe aiutare a invertire alcuni danni agli organi se i depositi possono essere eliminati.^[8]

Alcuni studi clinici stanno testando se combinare diversi approcci terapeutici funziona meglio che usare una singola terapia da sola. Per esempio, i ricercatori stanno studiando se l’uso sia di uno stabilizzatore che di un farmaco di silenziamento genico insieme fornisce un beneficio maggiore rispetto a uno dei due farmaci da solo. La logica è che stabilizzare la proteina esistente riducendo simultaneamente la produzione di nuova proteina anomala potrebbe essere più efficace di una strategia da sola.^[8]

Cura completa e qualità della vita

Vivere con l’amiloidosi neuropatica ereditaria richiede attenzione a molti aspetti oltre ai farmaci. Poiché la malattia colpisce più sistemi corporei, un team di assistenza multidisciplinare fornisce tipicamente il supporto più completo. Questo team potrebbe includere un neurologo specializzato in malattie nervose, un cardiologo per problemi cardiaci, un gastroenterologo per problemi digestivi, un consulente genetico, fisioterapisti e terapisti occupazionali, dietisti e specialisti nella gestione del dolore. Ognuno porta competenze nella gestione di diversi aspetti della condizione.^[11]

Gli adattamenti pratici alla vita quotidiana possono migliorare significativamente la sicurezza e l’indipendenza. Quando il danno nervoso colpisce la sensibilità dei piedi, i pazienti rischiano lesioni senza rendersene conto. Controllare i piedi quotidianamente per tagli o vesciche, indossare scarpe adeguate e usare cautela con l’acqua calda aiutano a prevenire complicazioni. L’installazione di maniglie nei bagni, la rimozione di ostacoli a casa e l’uso di dispositivi di assistenza durante la deambulazione riducono il rischio di cadute, che diventa più alto quando l’equilibrio e la forza delle gambe sono compromessi.^[17]

Le modifiche dietetiche aiutano a gestire i sintomi digestivi. Mangiare pasti più piccoli e frequenti piuttosto che tre grandi può essere più facile da tollerare quando lo svuotamento gastrico rallenta. Evitare cibi molto grassi o piccanti a volte riduce la nausea. Un’adeguata idratazione è importante, anche se i pazienti con coinvolgimento cardiaco potrebbero dover limitare l’assunzione di liquidi come indicato dal loro medico. Lavorare con un dietista aiuta a garantire un’alimentazione adeguata nonostante i sintomi che possono ridurre l’appetito o causare sazietà precoce.^[17]

La conservazione dell’energia diventa importante poiché la stanchezza è comune. Pianificare le attività per i momenti in cui l’energia è più alta, fare frequenti pause di riposo e dare priorità ai compiti più importanti aiuta i pazienti a realizzare ciò che conta evitando l’esaurimento. Distribuire le attività durante il giorno piuttosto che cercare di fare tutto in una volta previene lo sforzo eccessivo. I terapisti occupazionali possono insegnare tecniche specifiche per conservare energia durante l’esecuzione delle attività quotidiane.^[17]

L’impatto emotivo e psicologico di vivere con una malattia genetica progressiva non dovrebbe essere sottovalutato. Sentimenti di tristezza, ansia, frustrazione e preoccupazione per il futuro sono reazioni normali. I gruppi di supporto—sia di persona che online—mettono in contatto i pazienti con altri che affrontano sfide simili. Condividere esperienze, apprendere strategie di coping da altri e semplicemente sentirsi compresi da persone che capiscono veramente può fornire un enorme conforto. I professionisti della salute mentale che comprendono le malattie croniche possono anche aiutare pazienti e famiglie a sviluppare strategie di coping sane.^[19]

Le dinamiche familiari spesso cambiano quando qualcuno ha l’amiloidosi neuropatica ereditaria. La natura genetica della malattia significa che i membri della famiglia potrebbero preoccuparsi se portano la mutazione o se l’hanno trasmessa ai loro figli. Una comunicazione aperta con i membri della famiglia sulla malattia, i suoi aspetti genetici e l’importanza dei test genetici per i parenti a rischio aiuta tutti a prendere decisioni informate. I consulenti genetici possono facilitare queste conversazioni difficili e aiutare le famiglie a comprendere i modelli di ereditarietà e le opzioni di test.^[11]

Le preoccupazioni finanziarie sorgono frequentemente, poiché i trattamenti possono essere costosi e i pazienti potrebbero affrontare sfide nel continuare a lavorare mentre la malattia progredisce. Gli assistenti sociali possono aiutare a navigare la copertura assicurativa, le domande di invalidità e i programmi di assistenza finanziaria. Le organizzazioni di difesa dei pazienti spesso mantengono elenchi di risorse per l’aiuto finanziario con i costi dei farmaci, i viaggi per appuntamenti medici e altre necessità. Pianificare in anticipo finanziariamente e comprendere le risorse disponibili riduce parte dello stress associato alla gestione di una condizione cronica.^[19]

La comunicazione regolare con i fornitori di assistenza sanitaria aiuta a ottimizzare le cure. Tenere un diario dei sintomi annotando quando si verificano i problemi, cosa li migliora o peggiora e come influenzano la vita quotidiana fornisce informazioni preziose per i medici. Portare un elenco scritto di domande agli appuntamenti garantisce che le preoccupazioni importanti vengano affrontate. Molti pazienti trovano utile portare un familiare o un amico agli appuntamenti per aiutare a ricordare le informazioni discusse e porre domande che potrebbero non venire in mente al paziente sul momento.^[12]

Comprendere la prognosi

Quando qualcuno riceve una diagnosi di amiloidosi neuropatica ereditaria, una delle prime domande che naturalmente viene in mente riguarda cosa riserva il futuro. Questa condizione presenta un quadro complesso che varia significativamente da persona a persona. Comprendere la prognosi richiede di considerare molteplici fattori, tra cui quale specifica mutazione genetica è presente, l’età in cui compaiono i primi sintomi e quali organi sono maggiormente colpiti dai depositi amiloidi.^[1]

La malattia inizia tipicamente tra la terza e la quinta decade di vita per le persone provenienti da aree dove è più comune, come il Portogallo e il Giappone. In altre parti del mondo, i sintomi possono comparire più tardi nella vita. La progressione è generalmente lenta ma costante, il che significa che i sintomi peggiorano gradualmente nel corso di mesi e anni piuttosto che giorni o settimane. Questa natura progressiva rende la diagnosi precoce e il trattamento particolarmente importanti per rallentare potenzialmente il decorso della malattia.^[1]

La sopravvivenza e la qualità della vita dipendono fortemente da quali organi sono più gravemente colpiti e dalla velocità con cui la malattia avanza. Quando i nervi periferici sono il bersaglio principale, le persone sperimentano una graduale perdita di sensibilità che inizia dai piedi, seguita da debolezza motoria che può influenzare la capacità di camminare e le attività quotidiane. Quando il cuore è significativamente coinvolto, la prospettiva può essere più preoccupante perché l’amiloidosi cardiaca può portare a insufficienza cardiaca progressiva. La combinazione di coinvolgimento nervoso e cardiaco, che si verifica in molti pazienti, crea ulteriori sfide per la gestione a lungo termine.^[1][2]

Diverse mutazioni genetiche producono diversi modelli di gravità della malattia e velocità di progressione. Ad esempio, alcune mutazioni colpiscono principalmente i nervi con un coinvolgimento cardiaco relativamente lieve, mentre altre causano una malattia cardiaca aggressiva. La mutazione V30M, una delle varianti più comuni trovate in Portogallo, Svezia e Giappone, tende a seguire un decorso abbastanza prevedibile quando origina da queste regioni endemiche. Al contrario, la mutazione V122I, osservata più frequentemente nelle persone di origine africana, causa tipicamente un coinvolgimento cardiaco più prominente.^[7][9]

È anche importante comprendere che non tutti coloro che ereditano la mutazione genetica svilupperanno sintomi. Questa penetranza incompleta, che significa che essere portatori del gene non garantisce lo sviluppo della malattia, aggiunge un altro livello di complessità alla previsione dei risultati. Alcuni membri della famiglia con la stessa mutazione possono rimanere completamente sani per tutta la vita, mentre altri sviluppano sintomi gravi. Gli scienziati non comprendono ancora completamente perché ciò accada, ma questo evidenzia l’importanza di monitorare i membri della famiglia a rischio senza presumere che la malattia si svilupperà inevitabilmente.^[1][12]

Progressione naturale della malattia

Senza trattamento, l’amiloidosi ereditaria da transtiretina segue un modello caratteristico di peggioramento nel tempo. La malattia inizia con proteine transtiretina anomale prodotte principalmente nel fegato. Queste proteine diventano instabili, si frammentano e poi si ripiegano in forme anomale. Invece di essere eliminate dal corpo come dovrebbero, si aggregano insieme in strutture filamentose chiamate fibrille amiloidi, che sono essenzialmente depositi proteici tossici che il corpo non può facilmente rimuovere.^[2][3]

Queste fibrille amiloidi viaggiano attraverso il flusso sanguigno e si accumulano gradualmente in vari tessuti e organi. I nervi periferici sono particolarmente vulnerabili. I depositi interferiscono con la normale funzione nervosa, iniziando dalle fibre nervose più piccole che rilevano temperatura e dolore. Questo spiega perché molte persone notano prima sensazioni strane nei piedi—formicolio, intorpidimento o sensazioni di bruciore che sembrano apparire dal nulla.^[4]

Con il passare di mesi e anni senza trattamento, i problemi sensoriali si diffondono verso l’alto dai piedi verso le gambe, seguendo quella che i medici chiamano una “distribuzione a calza” perché rispecchia dove le calze coprirebbero. Alla fine, anche le mani e le braccia vengono colpite. Questo schema riflette il fatto che i nervi più lunghi del corpo sono colpiti per primi e più gravemente, probabilmente perché i depositi amiloidi hanno più opportunità di causare danni lungo la loro lunghezza estesa.^[4]

I nervi motori, che controllano il movimento muscolare, vengono anch’essi danneggiati man mano che la malattia avanza. La debolezza muscolare inizia nei piedi e nelle gambe, rendendo sempre più difficile camminare. Le persone possono inciampare più frequentemente, avere difficoltà a salire le scale o scoprire che le caviglie si piegano verso l’interno. La debolezza progredisce gradualmente verso l’alto, potenzialmente influenzando la capacità di alzarsi da una sedia, sollevare oggetti o eseguire compiti motori fini con le mani.^[1]

Il sistema nervoso autonomo, che controlla le funzioni corporee involontarie come la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna, la digestione e la sudorazione, viene spesso coinvolto precocemente nel decorso della malattia, specialmente in alcune varianti genetiche. Questo produce una sconcertante serie di sintomi che inizialmente possono sembrare non correlati. La pressione sanguigna può scendere drasticamente quando ci si alza in piedi, causando vertigini o svenimenti. Il sistema digestivo può alternare tra stitichezza e diarrea grave. Gli uomini spesso sperimentano disfunzione erettile. Molte persone perdono la capacità di sudare normalmente, il che può essere pericoloso durante il clima caldo o l’esercizio fisico perché il corpo perde un meccanismo chiave per la regolazione della temperatura.^[1][14]

Il coinvolgimento cardiaco si sviluppa in molti pazienti, anche se i tempi variano. Il muscolo cardiaco viene infiltrato con depositi amiloidi, causando irrigidimento e ispessimento. Questo tipo di cardiomiopatia restrittiva, in cui il cuore non può rilassarsi e riempirsi di sangue correttamente, riduce gradualmente l’efficienza di pompaggio del cuore. Alcune persone sviluppano ritmi cardiaci anomali, in particolare la fibrillazione atriale, in cui le camere superiori del cuore battono in modo irregolare e spesso troppo velocemente. Man mano che l’amiloidosi cardiaca progredisce, emergono sintomi di insufficienza cardiaca—mancanza di respiro con lo sforzo o anche a riposo, gonfiore alle gambe e all’addome e grave affaticamento.^[2][6]

Gli occhi sono un altro bersaglio comune per i depositi amiloidi. Il gel trasparente all’interno del bulbo oculare, chiamato corpo vitreo, può diventare opaco con depositi proteici, creando macchie o corpi mobili nella visione. Alcune persone sviluppano il glaucoma, dove l’aumento della pressione all’interno dell’occhio danneggia il nervo ottico. Gli occhi secchi sono anche comuni perché i nervi che controllano la produzione di lacrime possono essere colpiti.^[1]

La perdita di peso diventa spesso un problema significativo man mano che la malattia progredisce, risultante da una combinazione di fattori. Il sistema digestivo non funziona correttamente a causa del danno ai nervi autonomici, portando a scarso assorbimento dei nutrienti. Nausea e alternanza di diarrea e stitichezza rendono sgradevole mangiare. Il metabolismo del corpo può aumentare a causa della malattia cronica. Alcune persone perdono 10 o 15 chili o più, diventando gravemente malnutrite nonostante cerchino di mangiare.^[7][17]

Possibili complicazioni

Oltre alla progressione attesa del danno nervoso e d’organo, l’amiloidosi ereditaria da transtiretina può portare a varie complicazioni che hanno un impatto significativo sulla salute e la sopravvivenza. Comprendere questi potenziali problemi aiuta pazienti e famiglie a prepararsi e riconoscere precocemente i segnali di allarme.

Le complicazioni cardiache rappresentano alcune delle minacce più gravi. Man mano che l’amiloide si infiltra nel muscolo cardiaco, aumenta il rischio di aritmie pericolose. Il sistema di conduzione elettrica del cuore, che coordina il battito cardiaco, può essere interrotto dai depositi amiloidi. Questo può causare un battito cardiaco troppo lento, richiedendo un pacemaker per mantenere una frequenza adeguata. Alcune persone sviluppano un blocco cardiaco, dove i segnali elettrici non possono viaggiare normalmente dalle camere superiori a quelle inferiori del cuore. Il blocco cardiaco completo è un’emergenza medica che richiede un trattamento immediato.^[1][6]

L’insufficienza cardiaca progressiva è un’altra complicazione importante. Man mano che il cuore irrigidito e ispessito fatica a pompare il sangue in modo efficace, il fluido si accumula nei polmoni, causando grave mancanza di respiro e rendendo difficile sdraiarsi di notte. Il fluido si accumula anche nelle gambe, nell’addome e in altri tessuti. L’insufficienza cardiaca avanzata limita gravemente l’attività fisica e la qualità della vita e, nonostante il trattamento, può alla fine rivelarsi fatale.^[6]

I problemi renali si sviluppano in alcuni pazienti quando i depositi amiloidi si accumulano nelle strutture filtranti dei reni. Il primo segno è spesso la presenza di proteine nelle urine, rilevata durante i test di routine. Man mano che la funzione renale diminuisce, i prodotti di scarto si accumulano nel sangue, causando affaticamento, scarso appetito e alla fine sintomi di uremia se non trattati. Nei casi gravi, i pazienti possono richiedere dialisi o persino trapianto di rene.^[1]

La combinazione di perdita sensoriale e debolezza muscolare nei piedi e nelle gambe crea un alto rischio di cadute e lesioni. Quando le persone non possono sentire correttamente i piedi e hanno caviglie deboli, possono inciampare su piccoli ostacoli o perdere l’equilibrio inaspettatamente. Le cadute possono causare fratture, lesioni alla testa o altri traumi. Per coloro con coinvolgimento cardiaco, una caduta potrebbe anche innescare problemi pericolosi del ritmo cardiaco.^[17]

La grave perdita di peso e la malnutrizione diventano complicazioni serie man mano che i sintomi digestivi progrediscono. Il corpo manca di calorie e nutrienti adeguati per mantenere la massa muscolare, guarire le lesioni e sostenere la funzione immunitaria. I pazienti malnutriti sono più suscettibili alle infezioni e hanno meno riserve per resistere alla malattia. La combinazione di danno nervoso e malnutrizione crea una spirale discendente dove la debolezza genera inattività, che peggiora la perdita muscolare e il condizionamento generale.^[7][17]

La sindrome del tunnel carpale, in cui il nervo mediano viene compresso al polso, è sorprendentemente comune nell’amiloidosi ereditaria da transtiretina. I depositi amiloidi nei legamenti intorno al polso creano pressione sul nervo che passa attraverso questo spazio stretto. Questo causa intorpidimento, formicolio e dolore nel pollice e nelle prime due o tre dita, e può compromettere gravemente la funzione della mano. La sindrome del tunnel carpale bilaterale—che colpisce entrambe le mani—che compare in qualcuno senza evidenti fattori di rischio come l’uso ripetitivo della mano può in realtà essere un segno precoce di amiloidosi.^[3][7]

In rari casi, i depositi amiloidi colpiscono il sistema nervoso centrale—il cervello e il midollo spinale. Le leptomeningi, che sono membrane sottili che coprono il cervello e il midollo spinale, possono essere infiltrate con amiloide. Questa forma leptomeningea può causare ictus, emorragie nel cervello, convulsioni, difficoltà nel coordinare i movimenti, cambiamenti cognitivi inclusa la demenza e persino idrocefalo dove il fluido si accumula in modo anomalo nel cervello. Queste complicazioni del sistema nervoso centrale sono meno comuni del coinvolgimento dei nervi periferici ma possono essere particolarmente devastanti.^[1][2]

L’ipotensione ortostatica, il drammatico calo della pressione sanguigna quando ci si alza in piedi, merita una menzione speciale come complicazione perché può essere sia fastidiosa che pericolosa. Quando la pressione sanguigna scende di 20 mmHg o più quando ci si alza in piedi, il flusso sanguigno al cervello diminuisce, causando stordimento, offuscamento della vista o completo svenimento. Questi episodi possono causare cadute e lesioni, e la paura costante di svenire può rendere le persone riluttanti a muoversi, portando a decondizionamento e isolamento sociale.^[14]

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con l’amiloidosi ereditaria da transtiretina colpisce praticamente ogni aspetto della vita quotidiana, dalle attività fisiche più basilari al lavoro, alle relazioni e al benessere emotivo. L’insieme dei sintomi—intorpidimento, debolezza, problemi digestivi, bassa pressione sanguigna, affaticamento e potenziali problemi cardiaci—crea sfide che si aggravano a vicenda e richiedono un adattamento costante.

Le attività fisiche che la maggior parte delle persone dà per scontate diventano difficili o impossibili. Camminare per qualsiasi distanza può essere estenuante a causa della combinazione di debolezza muscolare nelle gambe, scarso equilibrio dovuto alla perdita sensoriale e limitazioni cardiovascolari dovute al coinvolgimento cardiaco. Molte persone alla fine hanno bisogno di ausili per la mobilità come bastoni, deambulatori o sedie a rotelle. Compiti semplici come abbottonare camicie, aprire bottiglie o digitare su una tastiera diventano frustranti quando le mani sono intorpidite e deboli. Le attività di cura personale come fare il bagno, vestirsi e la toelettatura possono richiedere assistenza, il che può essere emotivamente difficile per gli adulti indipendenti.^[17]

La natura imprevedibile dei sintomi digestivi crea sfide particolari. Episodi improvvisi di diarrea grave possono rendere spaventoso uscire di casa, poiché le persone si preoccupano di avere incidenti o di non riuscire a raggiungere un bagno in tempo. L’alternanza di stitichezza e diarrea rende difficile pianificare i pasti o le attività sociali intorno al mangiare. La nausea può comparire senza preavviso, rendendo il cibo poco appetibile anche quando il corpo ha disperatamente bisogno di calorie. Molte persone si trovano sempre più isolate perché i problemi digestivi rendono troppo rischioso o scomodo uscire.^[14][17]

L’ipotensione ortostatica influisce drammaticamente sulle attività quotidiane perché i semplici cambiamenti di posizione diventano pericolosi. Alzarsi dal letto al mattino, alzarsi da una sedia o anche stare in piedi per alcuni minuti può scatenare vertigini gravi o svenimenti. Le persone imparano a muoversi lentamente e deliberatamente, facendo pause quando cambiano posizione per permettere alla pressione sanguigna di adattarsi. Alcuni scoprono di poter fare la doccia solo seduti. Il rischio costante di cadere o svenire crea ansia che restringe ulteriormente le attività e l’indipendenza.^[14]

Il lavoro diventa sempre più difficile e alla fine impossibile per molte persone man mano che i sintomi progrediscono. I lavori che richiedono resistenza fisica, abilità motorie fini o acutezza cognitiva possono diventare ingestibili. Anche i lavori d’ufficio pongono sfide quando l’affaticamento cronico, la difficoltà di concentrazione o i sintomi imprevedibili interferiscono con la produttività. La natura progressiva della malattia significa che le capacità che erano sufficienti l’anno scorso potrebbero non essere adeguate quest’anno, costringendo a decisioni difficili sulla modifica dei compiti lavorativi, la riduzione delle ore o l’abbandono completo del lavoro. Questa perdita di identità professionale e reddito aggiunge stress finanziario al carico delle spese mediche.^[17]

Le relazioni sociali e le attività soffrono man mano che la malattia progredisce. Gli hobby che una volta portavano gioia possono diventare impossibili—che si tratti di fare giardinaggio quando non si sentono le dita, praticare sport quando camminare è difficile o viaggiare quando gestire i sintomi lontano da casa sembra troppo rischioso. Le riunioni sociali diventano complicate quando ci si preoccupa dei sintomi digestivi, si deve partire presto perché l’affaticamento è travolgente o ci si sente imbarazzati nell’usare ausili per la mobilità o nel bisogno di aiuto con compiti semplici. Alcune persone si ritirano gradualmente dalle connessioni sociali, portando a solitudine e isolamento.^[17]

Il sonno è spesso disturbato da molteplici sintomi. I trattamenti per l’ipotensione ortostatica possono comportare il dormire con la testa del letto sollevata, il che può essere scomodo. Il dolore neuropatico può peggiorare di notte. I sintomi digestivi come nausea o l’urgente necessità di usare il bagno possono svegliare le persone ripetutamente. I sintomi cardiaci come mancanza di respiro o palpitazioni possono rendere difficile sdraiarsi. La scarsa qualità del sonno contribuisce all’affaticamento diurno, alle difficoltà cognitive e al disagio emotivo.^[16]

L’impatto emotivo e psicologico del vivere con una malattia progressiva ed ereditaria non può essere sottovalutato. Molte persone sperimentano ansia per i sintomi che peggiorano, paura per il futuro e dolore per le capacità e l’indipendenza perse. La depressione è comune, alimentata dalle limitazioni fisiche, dall’isolamento sociale, dal dolore e disagio cronici e dall’incertezza sulla prognosi. Può sorgere senso di colpa nei genitori che hanno trasmesso la mutazione genetica ai loro figli, o in coloro che rimangono sani mentre i fratelli lottano con la malattia.^[17]

La funzione sessuale è spesso colpita, sia direttamente attraverso il danno ai nervi autonomici che causa disfunzione erettile negli uomini o ridotta sensibilità in entrambi i sessi, sia indirettamente attraverso l’affaticamento, le preoccupazioni sull’immagine corporea e la tensione relazionale che la malattia cronica crea. Questi problemi possono essere difficili da discutere ma hanno un impatto significativo sulla qualità della vita e sulle relazioni intime.

Gestire la malattia stessa diventa un lavoro quotidiano. Molteplici farmaci devono essere assunti secondo programma, ciascuno con potenziali effetti collaterali. Gli appuntamenti medici regolari con vari specialisti richiedono tempo, energia e spesso viaggi considerevoli. Monitorare i sintomi, controllare le complicazioni e prendere decisioni terapeutiche richiedono tutti energia mentale. Il carico finanziario dei farmaci, delle cure mediche, delle attrezzature per la mobilità e potenzialmente delle modifiche domestiche può essere schiacciante, specialmente se la malattia ha costretto al pensionamento dal lavoro.^[16][17]

Nonostante queste sfide significative, molte persone trovano modi per adattarsi e mantenere la qualità della vita. Creare routine che funzionano con i modelli dei sintomi piuttosto che contro di essi può aiutare. Ad esempio, programmare attività importanti durante i momenti della giornata in cui l’energia è più alta, o tenere a portata di mano cibi ad alto contenuto calorico per quando l’appetito migliora. L’uso di attrezzature adattive come apribottiglie, strumenti per abbottonare o sedie per la doccia consente di continuare l’indipendenza per i compiti quotidiani. Apportare modifiche alla casa come rimuovere pericoli di inciampo, installare maniglie o organizzare gli spazi abitativi per ridurre al minimo le distanze da percorrere migliora la sicurezza e la funzionalità.^[16][17]

Le strategie di coping emotivo sono ugualmente importanti. Molte persone traggono beneficio dal connettersi con altri che comprendono l’esperienza, sia attraverso gruppi di supporto, comunità online o programmi di mentoring uno-a-uno che abbinano individui appena diagnosticati con coloro che sono più avanti nel loro percorso. La consulenza o la terapia professionale può fornire strumenti per gestire ansia e depressione. Mantenere le connessioni con amici e familiari, anche quando le attività devono essere modificate per adattarsi alle limitazioni, aiuta a preservare relazioni importanti e previene l’isolamento.^[17][19]

Supporto per i familiari

I membri della famiglia delle persone con amiloidosi ereditaria da transtiretina affrontano le proprie sfide e necessità. Poiché questa è una condizione genetica che si tramanda nelle famiglie, i parenti devono navigare il complesso terreno del rischio genetico, dei potenziali test, del monitoraggio per i primi sintomi e possibilmente dell’affrontare la propria diagnosi mentre supportano anche una persona cara colpita.

Comprendere la natura ereditaria della malattia è il primo passo per le famiglie. L’amiloidosi ereditaria da transtiretina segue un modello di ereditarietà autosomica dominante, il che significa che ogni figlio di un genitore affetto ha una probabilità del 50 percento di ereditare la mutazione genetica. Tuttavia, ereditare la mutazione non garantisce lo sviluppo della malattia a causa della penetranza incompleta. Questo crea una situazione complicata in cui i membri della famiglia devono decidere se sottoporsi a test genetici per conoscere il loro stato, sapendo che i risultati avranno profonde implicazioni psicologiche e pratiche indipendentemente dall’esito.^[3][7]

La consulenza genetica è fortemente raccomandata per i membri della famiglia di qualcuno diagnosticato con amiloidosi ereditaria da transtiretina. I consulenti genetici sono professionisti sanitari specialmente formati per aiutare le persone a comprendere le condizioni genetiche, i modelli di ereditarietà, le opzioni di test e le implicazioni dei risultati dei test. Possono fornire informazioni in un ambiente emotivamente di supporto, aiutare le famiglie a prendere decisioni informate sui test genetici e connetterle con risorse mediche appropriate. La decisione se perseguire o meno i test genetici è profondamente personale e dovrebbe essere presa con piena comprensione dei potenziali risultati e delle loro conseguenze.^[9]

Per i membri della famiglia che risultano positivi a una mutazione del gene TTR ma non hanno sintomi, stabilire un piano di monitoraggio con specialisti medici appropriati è cruciale. Gli esami regolari possono rilevare i primi segni dell’insorgenza della malattia, consentendo al trattamento di iniziare quando può essere più efficace. Il monitoraggio include tipicamente valutazioni periodiche della funzione nervosa, della salute del cuore, della funzione autonomica e di altre potenziali manifestazioni della malattia. La frequenza e i test specifici variano a seconda della variante genetica, dei modelli di storia familiare e delle circostanze individuali, ma valutazioni ogni 6-12 mesi sono spesso raccomandate per i portatori della mutazione.^[12][20]

Le famiglie dovrebbero comprendere che i primi sintomi dell’amiloidosi ereditaria da transtiretina possono essere sottili e facilmente attribuiti ad altre cause. Il formicolio o intorpidimento nei piedi potrebbe essere liquidato come semplicemente “invecchiare”. I problemi digestivi potrebbero essere attribuiti allo stress o alla dieta. I sintomi del tunnel carpale potrebbero sembrare una semplice lesione da uso eccessivo. Essere consapevoli che questi potrebbero rappresentare manifestazioni precoci della malattia permette una valutazione medica e una diagnosi più precoci. I membri della famiglia non dovrebbero ignorare nuovi sintomi, specialmente se portano una mutazione TTR nota o hanno parenti con la malattia.^[17]

Il ruolo di caregiver che i membri della famiglia spesso assumono man mano che la malattia progredisce merita riconoscimento e supporto. I caregiver possono aiutare con compiti fisici come fare il bagno, vestirsi e preparare i pasti. Spesso gestiscono i programmi dei farmaci, coordinano gli appuntamenti medici con molteplici specialisti e si occupano di questioni assicurative e finanziarie. Forniscono supporto emotivo mentre affrontano i propri sentimenti di dolore, paura e talvolta esaurimento. Le richieste del caregiving possono essere travolgenti, particolarmente quando combinate con altre responsabilità come il lavoro o la cura dei bambini.^[19]

Le risorse specificamente progettate per supportare i caregiver possono fare una differenza significativa. I servizi di sollievo forniscono un sollievo temporaneo, permettendo ai caregiver di riposare o occuparsi di altre necessità. I gruppi di supporto per i caregiver creano spazio per condividere esperienze, apprendere strategie di coping e sentirsi meno soli. Le risorse pratiche come assistenti sanitari domiciliari, servizi di consegna pasti o assistenza per i trasporti possono ridurre il carico fisico. I caregiver dovrebbero essere incoraggiati a mantenere la propria salute attraverso cure mediche regolari, riposo adeguato e attenzione al loro benessere emotivo. La comune tendenza dei caregiver a trascurare i bisogni personali mentre si concentrano interamente sul paziente alla fine non aiuta nessuno se porta a burnout del caregiver o malattia.^[19]

Comprendere gli studi clinici e le opzioni di trattamento aiuta le famiglie a supportare i loro cari nel prendere decisioni mediche informate. Sebbene le famiglie non debbano fare pressione sui pazienti verso scelte particolari, essere informati sui trattamenti disponibili, sulle terapie emergenti in sviluppo e su come trovare informazioni sugli studi clinici consente loro di avere conversazioni significative e aiutare i pazienti a navigare informazioni mediche complesse.^[9][18]

Le famiglie possono assistere i pazienti nella preparazione e partecipazione agli studi clinici se tale opzione viene scelta. Questo potrebbe comportare l’aiuto nella ricerca di diversi studi per comprendere i requisiti di idoneità, i potenziali benefici e rischi e le considerazioni pratiche come i viaggi verso il sito dello studio. Durante lo studio, le famiglie spesso aiutano a tenere traccia delle visite di studio, monitorare gli effetti collaterali e fornire trasporto. Essere coinvolti in uno studio clinico può essere stimolante sia per i pazienti che per le famiglie, poiché offre accesso a trattamenti potenzialmente benefici contribuendo alla ricerca che potrebbe aiutare altri in futuro.

La pianificazione finanziaria diventa importante per le famiglie che affrontano l’amiloidosi ereditaria da transtiretina. La natura progressiva della condizione e i trattamenti costosi coinvolti possono creare una tensione finanziaria significativa. Le famiglie potrebbero dover esplorare i benefici di invalidità, le opzioni di copertura assicurativa e i programmi di assistenza finanziaria offerti dalle aziende farmaceutiche o dalle organizzazioni di difesa dei pazienti. La pianificazione a lungo termine potrebbe includere considerare modifiche agli spazi abitativi per migliorare l’accessibilità, valutare le esigenze e i costi dell’assistenza man mano che la malattia progredisce e comprendere le opzioni per le cure avanzate se la malattia diventa grave. Queste conversazioni sono difficili ma importanti da avere relativamente presto, mentre il paziente può partecipare pienamente al processo decisionale.^[19]

Le dinamiche familiari cambiano inevitabilmente quando si affronta una malattia grave progressiva, in particolare una con implicazioni genetiche che possono colpire più membri della famiglia attraverso generazioni. La comunicazione aperta diventa ancora più importante, anche se più impegnativa. Creare opportunità per conversazioni oneste su paure, frustrazioni e bisogni—rispettando i confini e gli stili di coping individuali—aiuta a mantenere le connessioni familiari durante i momenti difficili. La consulenza familiare professionale può essere utile per navigare le emozioni complesse e i cambiamenti relazionali che sorgono.

Le risorse educative aiutano le famiglie a comprendere ciò che la loro persona cara sta vivendo e cosa aspettarsi man mano che la malattia progredisce. Le organizzazioni di difesa dei pazienti forniscono informazioni sulla malattia, sulle opzioni di trattamento e sulle strategie di gestione pratica. Molte offrono webinar, materiali educativi e opportunità per connettersi con altri colpiti dalla condizione. I team sanitari dovrebbero essere disposti a includere i membri della famiglia nelle discussioni e rispondere alle loro domande, riconoscendo che le famiglie sono partner importanti nella cura del paziente.^[18][19]

Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica

L’amiloidosi neuropatica ereditaria è una condizione genetica rara che spesso richiede anni per essere diagnosticata correttamente. Il percorso verso la diagnosi può essere lungo e frustrante, con molti pazienti che visitano diversi medici prima di ricevere la risposta giusta. Capire quando cercare test diagnostici può fare una differenza significativa nella rapidità con cui una persona riceve le cure appropriate.^[8]

Le persone che dovrebbero considerare di sottoporsi alla diagnostica per questa condizione includono coloro che manifestano sintomi insoliti come intorpidimento o formicolio ai piedi e alle mani, perdita di peso inspiegabile, problemi digestivi come diarrea cronica o stitichezza, o episodi di vertigini quando si alzano in piedi. Questi sintomi potrebbero sembrare inizialmente non correlati, ma possono essere segnali precoci di danno nervoso causato da depositi di proteine anomale che si accumulano nel corpo. Se notate questi sintomi svilupparsi gradualmente e senza un’altra causa chiara, è importante discuterne con il vostro medico.^[1]

La storia familiare gioca un ruolo cruciale nel determinare chi dovrebbe essere testato. Poiché questa forma di amiloidosi è ereditaria, chiunque abbia un parente di sangue diagnosticato con amiloidosi ATTRv dovrebbe considerare seriamente i test genetici e il monitoraggio regolare. La condizione segue un pattern autosomico dominante, il che significa che se un genitore porta la mutazione genetica, c’è una probabilità del 50 percento che il figlio la erediti. Tuttavia, non tutti coloro che ereditano la mutazione svilupperanno sintomi, rendendo i programmi di monitoraggio particolarmente preziosi.^[3]

Nelle aree dove questa malattia è più comune, come il Portogallo, il Giappone, la Svezia e parti del Brasile, sono spesso attivi programmi di screening per i familiari delle persone colpite. Questi programmi aiutano a identificare le persone che portano la mutazione genetica prima che sviluppino sintomi, consentendo un intervento più precoce. Negli Stati Uniti, gli afroamericani dovrebbero essere particolarmente consapevoli di questa condizione, poiché alcune varianti genetiche che causano l’amiloidosi ereditaria sono più comuni nelle persone di origine africana.^[6]

Le persone che manifestano la sindrome del tunnel carpale in entrambe le mani contemporaneamente, in particolare a un’età più giovane del solito, dovrebbero anche considerare i test per l’amiloidosi ereditaria. Sebbene la sindrome del tunnel carpale sia comune e solitamente non correlata all’amiloidosi, quando appare in entrambe le mani simultaneamente o è accompagnata da altri sintomi inspiegabili, può essere un segnale d’allarme precoce di depositi proteici che colpiscono i nervi.^[15]

Chiunque manifesti problemi cardiaci come inspiegabile ispessimento della parete cardiaca, battiti cardiaci irregolari o sintomi di insufficienza cardiaca senza i tipici fattori di rischio dovrebbe anche essere valutato. Talvolta la forma cardiaca dell’amiloidosi ereditaria può essere la prima presentazione della malattia, in particolare in alcune varianti genetiche. I sintomi cardiaci combinati con qualsiasi grado di problemi nervosi dovrebbero indurre a considerare i test per l’amiloidosi.^[5]

Metodi diagnostici per identificare la malattia

Diagnosticare l’amiloidosi neuropatica ereditaria comporta molteplici passaggi e diversi tipi di test. Il processo inizia tipicamente quando un medico sospetta la condizione in base ai sintomi e alla storia medica. Confermare la diagnosi richiede di trovare evidenza di depositi amiloidi nel corpo e identificare una mutazione genetica nel gene TTR, che fornisce le istruzioni per produrre la proteina transtiretina.^[1]

Una delle procedure diagnostiche iniziali più comuni è la biopsia tissutale. Questo comporta il prelievo di un piccolo campione di tessuto dal corpo da esaminare al microscopio per la presenza di depositi amiloidi. La posizione della biopsia dipende da quale parte del corpo mostra sintomi. Una biopsia del tessuto adiposo addominale viene utilizzata frequentemente perché è relativamente semplice e minimamente invasiva. Durante questa procedura, un medico rimuove una piccola quantità di tessuto adiposo dall’addome attraverso un ago. Questo campione viene poi esaminato per vedere se sono presenti depositi proteici anomali.^[9]

Altri tessuti che possono essere biopsiati includono il tratto gastrointestinale, in particolare se qualcuno sta sperimentando sintomi digestivi. Una biopsia può essere prelevata durante un’endoscopia o colonscopia. In alcuni casi, possono essere necessarie biopsie della pelle, dei nervi, dei reni o del cuore per confermare il coinvolgimento degli organi e identificare i depositi amiloidi. Ogni tipo di biopsia fornisce informazioni preziose su dove l’amiloide si è accumulato nel corpo.^[15]

Dopo che l’amiloide viene trovato in un campione di tessuto, i medici devono determinare quale tipo di proteina sta formando i depositi amiloidi. Questo è fondamentale perché proteine diverse causano diversi tipi di amiloidosi, e ogni tipo richiede un trattamento diverso. Due tecniche di laboratorio principali vengono utilizzate per questo scopo: l’immunoistochimica e la spettrometria di massa. L’immunoistochimica utilizza anticorpi speciali per identificare la proteina specifica, mentre la spettrometria di massa è una tecnica più avanzata che può identificare con precisione la composizione proteica dei depositi amiloidi. Questi test aiutano a distinguere l’amiloidosi ereditaria da transtiretina da altre forme come l’amiloidosi AL, che è causata da una proteina diversa.^[9]

I test genetici sono essenziali per confermare la diagnosi di amiloidosi ereditaria. Un semplice esame del sangue può identificare se qualcuno ha una mutazione nel gene TTR. Ci sono più di 120 diverse mutazioni conosciute in questo gene, e ognuna può causare modelli leggermente diversi di malattia. Il test genetico specificherà quale variante porta una persona, il che aiuta i medici a prevedere come potrebbe progredire la malattia e quali organi sono più probabili di essere colpiti. Per esempio, la variante V30M si trova comunemente in Portogallo, Giappone e Svezia e tipicamente causa sintomi relativi al danno nervoso, mentre la variante V122I è più comune negli afroamericani e spesso colpisce il cuore.^[7]

Gli esami del sangue vengono anche utilizzati per controllare la salute generale e la funzione degli organi. I medici ordinano tipicamente test per misurare la funzione renale, gli enzimi epatici, gli ormoni tiroidei e varie proteine nel sangue. Questi test aiutano a valutare se gli organi stanno subendo danni dai depositi amiloidi. Gli esami del sangue possono anche rivelare anemia o altre anomalie che potrebbero accompagnare la malattia.^[8]

I test neurologici svolgono un ruolo cruciale nella valutazione dell’entità del danno nervoso. I medici eseguono esami fisici dettagliati per controllare la sensibilità, la forza muscolare, i riflessi e la coordinazione. Gli studi di conduzione nervosa e l’elettromiografia (EMG) misurano quanto bene funzionano i nervi e i muscoli. In questi test, piccoli elettrodi vengono posizionati sulla pelle e vengono utilizzati segnali elettrici lievi per misurare i segnali nervosi. Questi test possono mostrare se i nervi sono danneggiati e aiutare a distinguere questa condizione da altri tipi di neuropatia.^[4]

I test per la disfunzione autonomica sono importanti perché l’amiloidosi ereditaria colpisce spesso i nervi che controllano le funzioni corporee automatiche. I test potrebbero includere la misurazione della pressione sanguigna quando si è sdraiati e poi in piedi per verificare cali anormali della pressione sanguigna. Altri test possono valutare i modelli di sudorazione, la variabilità della frequenza cardiaca e la funzione digestiva. Questi test aiutano i medici a capire quanto gravemente è colpito il sistema nervoso autonomo.^[14]

La valutazione cardiaca è essenziale nel processo diagnostico. Un ecocardiogramma utilizza onde sonore per creare immagini del cuore e può mostrare se la parete cardiaca si è ispessita o se il cuore non sta pompando efficacemente. Un elettrocardiogramma (ECG o EKG) registra l’attività elettrica del cuore e può rilevare ritmi anomali o problemi di conduzione. Questi sono risultati comuni nelle persone con amiloidosi cardiaca.^[6]

Le tecniche di imaging avanzate possono aiutare a identificare i depositi amiloidi nel cuore senza richiedere una biopsia. La risonanza magnetica cardiaca può mostrare modelli caratteristici nel muscolo cardiaco che suggeriscono depositi amiloidi. Inoltre, scansioni specializzate di medicina nucleare utilizzando traccianti radioattivi specifici possono rilevare depositi amiloidi da transtiretina nel cuore. Queste scansioni sono diventate sempre più preziose perché possono aiutare a distinguere l’amiloidosi ATTR dall’amiloidosi AL senza necessitare di una biopsia cardiaca.^[9]

Gli esami oculistici fanno anche parte della valutazione diagnostica. L’amiloidosi ereditaria può colpire gli occhi in diversi modi, causando problemi come l’opacità vitreale (annebbiamento del gel all’interno dell’occhio), occhi secchi, glaucoma o cambiamenti nelle pupille. Un oculista può eseguire esami specializzati per verificare questi problemi e documentare l’entità del coinvolgimento oculare.^[1]

I test della funzione renale includono sia analisi del sangue che delle urine. Gli esami del sangue misurano i livelli di creatinina e altre sostanze che indicano quanto bene i reni stanno filtrando i rifiuti. I test delle urine possono rilevare proteine nelle urine, chiamate proteinuria, che indicano danno renale. La quantità e il tipo di proteina trovata nelle urine possono fornire indizi sulla gravità del coinvolgimento renale.^[8]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Quando una persona con amiloidosi neuropatica ereditaria considera di iscriversi a uno studio clinico per testare nuovi trattamenti, deve sottoporsi a test diagnostici specifici per determinare se si qualifica. Gli studi clinici hanno criteri rigorosi, chiamati criteri di inclusione ed esclusione, che aiutano a garantire che i partecipanti allo studio siano appropriati per il trattamento in fase di test e che i risultati saranno significativi.^[10]

Il primo requisito per la maggior parte degli studi clinici è la conferma genetica documentata di una mutazione del gene TTR. I partecipanti devono avere risultati di esami del sangue che mostrano di essere portatori di una variante patogena nel gene TTR. Il referto del test genetico deve specificare quale mutazione è presente, poiché alcuni studi possono concentrarsi su specifiche varianti genetiche mentre altri accettano qualsiasi mutazione patogena TTR.^[11]

Gli studi richiedono tipicamente evidenza di depositi amiloidi attraverso biopsia. I partecipanti devono aver avuto una biopsia tissutale che ha confermato la presenza di amiloide, e il tipo di proteina deve essere stato identificato come transtiretina attraverso immunoistochimica o spettrometria di massa. Alcuni studi accettano biopsie di diversi anni prima, mentre altri possono richiedere una conferma più recente. La documentazione deve mostrare evidenza chiara che i depositi amiloidi sono presenti e che sono costituiti da proteina transtiretina.^[12]

La valutazione dello stadio della malattia è critica per l’arruolamento nello studio. Gli studi clinici spesso mirano a specifici stadi di progressione della malattia. Molti studi reclutano persone con malattia in stadio iniziale che hanno sintomi relativamente lievi, mentre altri possono concentrarsi su coloro con malattia più avanzata. I ricercatori utilizzano sistemi di punteggio standardizzati per classificare lo stadio della malattia. Un sistema comunemente utilizzato divide la malattia in stadi in base alla capacità di camminare e all’entità della perdita sensoriale. Lo stadio 1 tipicamente significa che la persona può camminare senza assistenza ma ha qualche perdita sensoriale. Lo stadio 2 indica che hanno bisogno di uno o due ausili per camminare, e lo stadio 3 significa che hanno bisogno di una sedia a rotelle o sono costretti a letto.^[8]

La funzione neurologica deve essere attentamente valutata e documentata. Gli studi utilizzano spesso scale di misurazione specifiche per valutare oggettivamente il danno nervoso. Il Neuropathy Impairment Score (NIS) è frequentemente utilizzato, che assegna valori numerici a vari aspetti della funzione nervosa inclusi debolezza muscolare, perdita sensoriale e riflessi. Un altro strumento comunemente utilizzato è il Norfolk Quality of Life Questionnaire per la neuropatia diabetica, che valuta come i sintomi influenzano la vita quotidiana. I punteggi di base su queste scale aiutano a determinare l’idoneità e forniscono un punto di partenza per misurare se il trattamento sperimentale aiuta.^[10]

La valutazione della funzione cardiaca è richiesta per la maggior parte degli studi perché il coinvolgimento cardiaco è comune nell’amiloidosi ereditaria e può influenzare la sicurezza del trattamento. I partecipanti devono tipicamente sottoporsi a un ecocardiogramma per misurare la funzione e la struttura del cuore. Le misurazioni chiave includono quanto sangue il cuore pompa con ogni battito (chiamato frazione di eiezione) e lo spessore delle pareti cardiache. Alcuni studi escludono persone con grave coinvolgimento cardiaco, mentre altri studiano specificamente trattamenti per l’amiloidosi cardiaca. Gli esami del sangue che misurano i marcatori di stress cardiaco chiamati NT-proBNP o BNP sono anche comunemente richiesti.^[12]

I test di laboratorio forniscono informazioni essenziali sulla funzione degli organi e sullo stato di salute generale. Gli esami del sangue includono tipicamente emocromi completi, test della funzione renale (creatinina e velocità di filtrazione glomerulare stimata), test della funzione epatica (ALT, AST, bilirubina) e test della funzione tiroidea. Molti studi hanno valori limite specifici per questi test. Per esempio, la funzione renale deve essere superiore a un certo livello perché la persona possa partecipare in sicurezza. Questi test vengono ripetuti regolarmente durante lo studio per monitorare eventuali problemi.^[11]

I test della funzione autonomica possono essere richiesti per documentare l’entità del coinvolgimento del sistema nervoso autonomo. I test misurano i cambiamenti della pressione sanguigna quando ci si sposta da sdraiati a in piedi, la variabilità della frequenza cardiaca, le risposte di sudorazione e la funzione gastrointestinale. Alcuni studi mirano specificamente a persone con sintomi autonomici significativi, mentre altri possono escludere quelli con grave disfunzione autonomica per motivi di sicurezza.^[14]

La valutazione dello stato nutrizionale è spesso parte dello screening dello studio perché l’amiloidosi ereditaria può causare significativa perdita di peso e malnutrizione. I ricercatori documentano il peso corporeo, l’indice di massa corporea (IMC) e talvolta eseguono valutazioni nutrizionali più dettagliate. Molti studi richiedono che i partecipanti mantengano un certo peso minimo o IMC per essere idonei, poiché la grave malnutrizione può complicare il trattamento e influenzare i risultati dello studio.^[12]

I questionari sulla qualità della vita sono strumenti standard negli studi clinici. I partecipanti completano sondaggi dettagliati su come i sintomi influenzano le loro attività quotidiane, il benessere emotivo e la soddisfazione generale della vita. Questi risultati riportati dai pazienti sono importanti perché catturano aspetti dell’impatto della malattia che i test medici non possono misurare. I questionari comuni utilizzati negli studi sull’amiloidosi includono il Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy questionnaire e varie scale di valutazione funzionale.^[12]

I test di camminata e le misure delle prestazioni fisiche aiutano a valutare oggettivamente la capacità funzionale. Il test del cammino di 6 minuti misura quanto lontano qualcuno può camminare in sei minuti e fornisce informazioni sulla capacità fisica e la resistenza. Possono essere incluse anche misurazioni della forza di presa, test cronometrati di alzata in piedi e valutazioni dell’equilibrio. Queste misure funzionali sono importanti endpoint negli studi clinici perché riflettono capacità del mondo reale che contano per i pazienti.^[20]

La storia dei trattamenti precedenti deve essere accuratamente documentata. Gli studi devono sapere quali trattamenti hanno ricevuto i partecipanti, inclusi eventuali farmaci modificanti la malattia, trapianto di fegato o altri interventi. Alcuni studi richiedono che i partecipanti non abbiano mai ricevuto trattamenti, mentre altri possono consentire l’arruolamento dopo che le terapie precedenti sono fallite o sono state completate. Anche il tempismo dei trattamenti precedenti è importante, poiché alcuni studi richiedono che passi un certo periodo dopo aver interrotto altri farmaci.^[10]

Possono essere richiesti studi di imaging oltre all’ecocardiografia a seconda dello studio. La risonanza magnetica cardiaca può fornire informazioni dettagliate sulla struttura e funzione del cuore. Le scansioni specializzate di medicina nucleare possono rilevare e quantificare i depositi amiloidi nel cuore. Per gli studi che si concentrano sugli aspetti neurologici, gli studi di conduzione nervosa e l’elettromiografia documentano l’entità di base del danno nervoso.^[20]

Studi clinici in corso

L’amiloidosi neuropatica ereditaria è oggetto di ricerca attiva con 4 studi clinici attualmente registrati che valutano nuovi trattamenti promettenti per questa condizione, incluse terapie geniche innovative e farmaci mirati a ridurre la produzione delle proteine dannose.

Studio sull’efficacia e la sicurezza di vutrisiran e patisiran

Questo studio clinico, condotto in Belgio, Bulgaria, Cipro, Italia, Paesi Bassi, Portogallo e Spagna, valuta l’efficacia e la sicurezza di ALN-TTRSC02 (vutrisiran), un trattamento iniettabile progettato per ridurre gli effetti della malattia sul sistema nervoso. Lo studio confronta vutrisiran con patisiran (Onpattro), somministrato come soluzione per infusione. Alcuni partecipanti possono ricevere un placebo.

I criteri di inclusione principali includono età compresa tra 18 e 85 anni, diagnosi confermata di amiloidosi da transtiretina ereditaria con mutazione del gene TTR, punteggio di compromissione neuropatica tra 5 e 130, punteggio di disabilità da polineuropatia di 3b o inferiore, e stato di performance Karnofsky del 60% o superiore. Lo studio monitora regolarmente i cambiamenti nella funzione nervosa e nella qualità della vita dei partecipanti. La conclusione dello studio è prevista per maggio 2026.

Studio sulla sicurezza a lungo termine di NTLA-2001

Condotto in Francia e Svezia, questo studio di follow-up a lungo termine monitora i pazienti che hanno già ricevuto il trattamento NTLA-2001 (ziclumeran) in studi precedenti. NTLA-2001 è una terapia genica innovativa che utilizza la tecnologia di editing genetico per modificare il gene della transtiretina (TTR).

I criteri di inclusione richiedono di aver completato o interrotto la partecipazione a uno studio precedente in cui è stata ricevuta una dose completa o parziale di NTLA-2001. Lo studio non prevede la somministrazione di nuovi trattamenti, ma si concentra sul monitoraggio degli effetti a lungo termine della terapia ricevuta in precedenza. I partecipanti vengono valutati regolarmente per identificare eventuali eventi avversi correlati al trattamento e per osservare i biomarcatori specifici. Lo studio è previsto fino ad agosto 2038.

Studio su NTLA-2001 per pazienti con polineuropatia

Questo studio di fase 1, condotto in Francia e Svezia, valuta la sicurezza, la tollerabilità e gli effetti di NTLA-2001, una terapia sperimentale che utilizza la tecnologia CRISPR/Cas9 per l’editing genetico. Il trattamento contiene un RNA messaggero speciale che guida il processo di modifica per colpire il gene TTR responsabile della malattia.

I criteri di inclusione principali comprendono età tra 18 e 80 anni, diagnosi di polineuropatia dovuta ad amiloidosi da transtiretina con mutazione TTR documentata, punteggio di compromissione neuropatica tra 5 e 130, punteggio di disabilità da polineuropatia di 3b o inferiore, peso corporeo di almeno 45 kg, funzionalità renale ed epatica adeguate, e mancanza di accesso a terapie approvate o peggioramento dei sintomi nonostante il trattamento.

Lo studio è suddiviso in due parti: la prima parte prevede la somministrazione di una dose singola crescente per valutare la risposta dei pazienti, mentre la seconda parte espande lo studio a più pazienti per ulteriori valutazioni. Durante tutto lo studio vengono condotte valutazioni per monitorare eventuali reazioni immunitarie, misurare l’elaborazione del farmaco nell’organismo e valutare i cambiamenti nei sintomi della polineuropatia.

Studio sulla sicurezza ed efficacia a lungo termine di eplontersen

Condotto in Cipro, Francia, Germania, Italia, Portogallo, Spagna e Svezia, questo studio a lungo termine valuta la sicurezza e l’efficacia di eplontersen (ION-682884), un oligonucleotide antisenso progettato per ridurre la produzione della proteina transtiretina che contribuisce alla malattia. Il farmaco viene somministrato attraverso iniezioni sottocutanee.

I criteri di inclusione principali richiedono di aver completato con successo uno studio precedente con ION-682884 o uno studio correlato con inotersen, consenso informato scritto, utilizzo di metodi contraccettivi efficaci per uomini e donne in età fertile, e disponibilità ad assumere integratori di vitamina A come richiesto dallo studio.

I criteri di esclusione includono altre condizioni di salute gravi, partecipazione contemporanea a un altro studio clinico, intervento chirurgico maggiore recente o pianificato, storia di reazioni allergiche a farmaci simili, abuso di sostanze, infezione nota con HIV o epatite, ipertensione non controllata o specifiche condizioni cardiache.

Lo studio monitora regolarmente vari indicatori di salute, tra cui conta piastrinica, funzionalità renale ed enzimi epatici. I partecipanti vengono valutati per eventuali eventi avversi e cambiamenti nei sintomi neuropatici, nella qualità della vita e in altre misure di salute. La conclusione dello studio è prevista per settembre 2026.

Metodi di trattamento più comuni

• Terapie di silenziamento genico
  • Agenti di interferenza dell’RNA come patisiran e vutrisiran che riducono la produzione epatica di proteina transtiretina anomala attraverso iniezione endovenosa o sottocutanea
  • Oligonucleotidi antisenso tra cui inotersen ed eplontersen che diminuiscono la produzione di proteine attraverso iniezioni sottocutanee settimanali
  • Dimostrato di rallentare la progressione della malattia e migliorare la funzione nervosa e la qualità della vita negli studi clinici
  • Richiedono somministrazione regolare per tutta la vita del paziente
• Stabilizzatori proteici
  • Tafamidis, un farmaco orale che si lega alla proteina transtiretina e ne impedisce la scomposizione e la formazione di depositi tossici
  • Diflunisal e acoramidis come opzioni stabilizzatrici aggiuntive in uso o in fase di studio
  • Generalmente assunti come pillole orali quotidiane, offrendo convenienza rispetto alle terapie iniettabili
  • Funzionano mantenendo la proteina nella sua corretta struttura a quattro parti
• Trapi