L’amiloidosi ATTR acquisita, conosciuta anche come amiloidosi ATTR wild-type, è una condizione in cui depositi di proteine deformate si accumulano gradualmente negli organi vitali, specialmente nel cuore e nel sistema nervoso. Le strategie di trattamento si concentrano sul rallentare l’accumulo di queste proteine dannose, gestire i sintomi come insufficienza cardiaca e danni nervosi, e migliorare la qualità della vita quotidiana attraverso sia terapie consolidate che nuovi promettenti approcci attualmente in fase di sperimentazione negli studi clinici.

Gestire un disturbo proteico complesso: cosa può fare il trattamento per te

Quando una persona riceve una diagnosi di amiloidosi ATTR acquisita, comprendere le opzioni di trattamento diventa una parte cruciale del suo percorso. Questa malattia si verifica quando una proteina chiamata transtiretina, che normalmente circola nel sangue per trasportare ormoni tiroidei e vitamina A, diventa instabile e si ripiega in modo scorretto. Queste proteine mal ripiegate si aggregano in depositi noti come fibrille amiloidi, che poi si accumulano in organi come il cuore e il sistema nervoso.^[1] A differenza delle forme ereditarie causate da mutazioni genetiche, l’amiloidosi ATTR acquisita (chiamata anche ATTR wild-type) si sviluppa con l’età per ragioni che la scienza medica non ha ancora completamente spiegato. Colpisce più comunemente i maschi oltre i 65 anni, anche se gli esperti ritengono che la condizione sia significativamente sottodiagnosticata e possa essere più diffusa di quanto suggeriscano i dati attuali.^[2]

Gli obiettivi principali del trattamento dell’amiloidosi ATTR acquisita si concentrano sul prevenire o rallentare la formazione e il deposito di questi aggregati proteici dannosi, gestire le complicazioni che si verificano quando gli organi vengono danneggiati, e aiutare i pazienti a mantenere la migliore qualità di vita possibile. I piani di trattamento devono essere individualizzati, poiché la malattia si manifesta diversamente in ogni persona a seconda di quali organi sono maggiormente colpiti e di quanto la condizione è progredita. Alcuni pazienti sperimentano principalmente sintomi legati al cuore come mancanza di respiro, affaticamento e gonfiore alle caviglie e alle gambe, mentre altri possono affrontare problemi nervosi che causano intorpidimento, formicolio o dolore alle mani e ai piedi.^[2]

Nell’ultimo decennio, il panorama del trattamento dell’amiloidosi ATTR si è trasformato drammaticamente. Le società mediche riconoscono ora diversi trattamenti standard dimostrati efficaci nella pratica clinica, e i ricercatori continuano a sviluppare terapie innovative attraverso studi clinici. Questi progressi offrono una speranza che non era disponibile per i pazienti nemmeno pochi anni fa. Comprendere sia gli approcci terapeutici consolidati che le terapie sperimentali in fase di test può aiutare i pazienti e le loro famiglie a sentirsi più informati e responsabilizzati mentre lavorano con i loro team sanitari per gestire questa condizione difficile.^[8]

Approcci standard al trattamento dell’amiloidosi ATTR acquisita

La spina dorsale tradizionale del trattamento per l’amiloidosi ATTR acquisita si è evoluta significativamente, anche se un’opzione storica—il trapianto di fegato—è diminuita in uso dagli anni ’90 grazie allo sviluppo di farmaci efficaci. Il trapianto di fegato era considerato lo standard d’oro perché il fegato produce la maggior parte della proteina transtiretina del corpo. Sostituendo il fegato di un paziente, i medici potevano fermare la produzione di transtiretina anomala alla sua fonte. Tuttavia, questa importante procedura chirurgica comporta rischi sostanziali e richiede farmaci immunosoppressori per tutta la vita per prevenire il rigetto dell’organo. Con le nuove opzioni farmaceutiche ora disponibili, molti meno pazienti si sottopongono a trapianto di fegato per l’amiloidosi ATTR oggi.^[6]

Il trattamento standard attuale si basa principalmente su farmaci che funzionano attraverso due strategie principali: stabilizzare la proteina transtiretina per impedirle di rompersi e formare depositi amiloidi, o ridurre la produzione di transtiretina del tutto. Per i pazienti con coinvolgimento cardiaco—quando l’amiloide si accumula nel cuore—il tafamidis rappresenta una svolta importante. Questo farmaco appartiene a una classe chiamata stabilizzatori della TTR, che funzionano legandosi alla proteina transtiretina e mantenendola nella sua forma corretta, impedendole di ripiegarsi male e aggregarsi in fibrille amiloidi dannose. La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato il tafamidis specificamente per il trattamento della cardiomiopatia ATTR (ATTR-CM), dove il muscolo cardiaco diventa rigido e debole a causa dei depositi amiloidi.^[6]

Il tafamidis viene assunto come capsula orale quotidiana, rendendolo relativamente comodo per la maggior parte dei pazienti. Studi di follow-up a lungo termine che hanno seguito i pazienti fino a nove anni suggeriscono che il trattamento continuato con tafamidis può migliorare i tassi di sopravvivenza, anche se i risultati individuali variano a seconda di quanto è avanzata la malattia quando inizia il trattamento. I pazienti generalmente tollerano bene questo farmaco, con la maggior parte degli effetti collaterali lievi. Tuttavia, come tutti i farmaci, il tafamidis può causare reazioni avverse in alcune persone, e i medici monitorano regolarmente i pazienti per garantire che il trattamento rimanga sicuro e benefico.^[6]

Un altro stabilizzatore della TTR che ha recentemente ricevuto l’approvazione della FDA è l’acoramidis, venduto con il nome commerciale Attruby. Questo farmaco offre un’opzione aggiuntiva per i pazienti con ATTR-CM e funziona attraverso un meccanismo simile di stabilizzazione della proteina transtiretina per prevenire la formazione di amiloide.^[6]

Oltre ai farmaci che prendono di mira il problema proteico sottostante, il trattamento standard include la gestione completa dei sintomi e delle complicazioni. Quando i depositi amiloidi danneggiano il cuore, i pazienti spesso sviluppano insufficienza cardiaca, richiedendo farmaci per gestire l’accumulo di liquidi e supportare la funzione cardiaca. I diuretici (spesso chiamati “pillole d’acqua”) aiutano a rimuovere il liquido in eccesso che si accumula nelle gambe, nell’addome e nei polmoni, rendendo più facile la respirazione e riducendo il gonfiore. I medici devono bilanciare attentamente l’uso dei diuretici perché una rimozione eccessiva di liquidi può abbassare la pressione sanguigna a livelli pericolosamente bassi o affaticare i reni.^[10]

I pazienti con amiloidosi ATTR acquisita possono anche sperimentare ritmi cardiaci irregolari, in particolare la fibrillazione atriale, dove le camere superiori del cuore battono in modo caotico. Questa condizione richiede farmaci per controllare la frequenza cardiaca e spesso farmaci anticoagulanti per prevenire coaguli di sangue che potrebbero causare un ictus. Alcuni pazienti sviluppano problemi con il sistema elettrico del cuore, portando a frequenze cardiache anormalmente lente che possono richiedere l’impianto di un pacemaker. La gestione di queste complicazioni cardiache richiede un monitoraggio continuo e l’adattamento dei trattamenti in base a come ogni paziente risponde.^[2]

Quando si verifica un danno nervoso, i pazienti possono sperimentare dolore, intorpidimento o sensazioni di formicolio scomode. I farmaci usati per trattare il dolore nervoso in altre condizioni, come alcuni antidepressivi o anticonvulsivanti, possono aiutare a gestire questi sintomi anche nei pazienti con amiloidosi ATTR. La malattia può anche colpire il sistema nervoso autonomo, che controlla le funzioni corporee automatiche come la regolazione della pressione sanguigna, la digestione e il controllo della vescica. I trattamenti per i problemi autonomici sono personalizzati per sintomi specifici—per esempio, farmaci per prevenire cali di pressione sanguigna quando ci si alza in piedi, o farmaci per gestire diarrea o stitichezza causate dal coinvolgimento del sistema digestivo.^[1]

Le cure di supporto costituiscono una componente critica del trattamento standard. Questo include modifiche dietetiche come la riduzione dell’assunzione di sodio per minimizzare la ritenzione di liquidi, il monitoraggio del consumo di liquidi e il mantenimento di un’adeguata nutrizione nonostante i sintomi digestivi. I programmi di fisioterapia e riabilitazione cardiaca aiutano i pazienti a mantenere la mobilità e la forma cardiovascolare in sicurezza. I team sanitari affrontano anche gli impatti psicologici ed emotivi della convivenza con una malattia cronica e progressiva attraverso consulenza e gruppi di supporto. Poiché l’amiloidosi ATTR acquisita colpisce molti aspetti della salute, un trattamento efficace richiede un approccio di squadra che coinvolge diversi specialisti che comunicano regolarmente sulla cura del paziente.^[8]

Trattamenti innovativi in fase di sperimentazione nella ricerca clinica

Il campo del trattamento dell’amiloidosi ATTR sta sperimentando un rapido progresso attraverso studi clinici che testano nuovi approcci terapeutici. A differenza dei trattamenti standard che stabilizzano la proteina transtiretina esistente, diverse terapie sperimentali promettenti mirano a ridurre drasticamente la produzione di transtiretina in primo luogo. Se il fegato produce molto meno di questa proteina, c’è meno materia prima disponibile per ripiegarsi male e formare depositi amiloidi dannosi. Questo concetto ha portato allo sviluppo di farmaci che utilizzano tecnologie genetiche all’avanguardia.^[6]

Un approccio innovativo coinvolge l’interferenza dell’RNA (RNAi), un processo cellulare naturale che i ricercatori hanno sfruttato per silenziare geni specifici. Il patisiran, un farmaco RNAi, utilizza piccoli pezzi di materiale genetico chiamati siRNA (RNA interferente piccolo) che sono confezionati in minuscole particelle di grasso chiamate nanoparticelle lipidiche. Quando iniettate nel flusso sanguigno, queste nanoparticelle viaggiano verso il fegato e consegnano il siRNA, che poi interferisce con l’RNA messaggero che trasporta le istruzioni per produrre transtiretina. Bloccando questo RNA messaggero, il patisiran impedisce alle cellule del fegato di produrre la proteina transtiretina. Il farmaco viene somministrato attraverso un’infusione endovenosa ogni tre settimane.^[6]

Il patisiran ha ottenuto l’approvazione della FDA per il trattamento della polineuropatia (malattia nervosa) causata dall’amiloidosi ATTR ereditaria sulla base dei risultati di un importante studio clinico chiamato APOLLO. In questo studio di Fase III, 148 pazienti che ricevevano patisiran hanno mostrato un miglioramento significativo nei punteggi di funzione nervosa e nelle misure di qualità della vita dopo 18 mesi rispetto a 77 pazienti che hanno ricevuto placebo (trattamento inattivo). I pazienti hanno sperimentato meno progressione del danno nervoso e un migliore funzionamento quotidiano. Mentre il patisiran è attualmente approvato per l’ATTR ereditaria, i ricercatori continuano a studiare se potrebbe beneficiare anche i pazienti con ATTR acquisita, in particolare quelli che hanno sia coinvolgimento cardiaco che nervoso.^[6]

Un farmaco RNAi correlato chiamato vutrisiran (nome commerciale Amvuttra) offre diversi vantaggi rispetto al patisiran. Il vutrisiran utilizza una tecnologia di interferenza dell’RNA simile ma è formulato in modo diverso, consentendo di essere somministrato come iniezione sottocutanea (sotto la pelle) una volta ogni tre mesi piuttosto che richiedere infusioni endovenose. Questo dosaggio meno frequente e metodo di somministrazione più semplice può essere più comodo per i pazienti e i caregiver. La FDA ha approvato il vutrisiran per il trattamento della polineuropatia nell’amiloidosi ATTR ereditaria, e l’agenzia ha recentemente ampliato la sua approvazione per includere anche la cardiomiopatia ATTR, rendendolo uno dei pochi farmaci approvati per il coinvolgimento cardiaco in questa malattia.^[6]

Un altro approccio genetico utilizza la tecnologia degli oligonucleotidi antisenso. L’inotersen (Tegsedi) è un farmaco antisenso che funziona legandosi direttamente all’RNA messaggero della transtiretina prima che possa essere tradotto in proteina. Questo legame fa sì che l’RNA messaggero venga degradato, impedendo la produzione di transtiretina. L’inotersen viene somministrato come iniezione sottocutanea una volta alla settimana che i pazienti o i caregiver possono fare a casa dopo un’adeguata formazione. La FDA ha approvato l’inotersen nel 2018 per la polineuropatia nell’amiloidosi ATTR ereditaria. Poiché questo farmaco può talvolta influenzare la conta piastrinica (cellule che aiutano la coagulazione del sangue) e la funzione renale, i pazienti richiedono un monitoraggio ematico regolare per garantire la sicurezza.^[6]

Un farmaco antisenso più recente chiamato eplontersen (Wainua) rappresenta l’ultima aggiunta a questa classe di farmaci. L’eplontersen ha ricevuto l’approvazione della FDA per il trattamento della polineuropatia causata dall’ATTR ereditaria negli adulti. Questo farmaco utilizza una struttura chimica più avanzata progettata per migliorare l’efficacia e potenzialmente ridurre gli effetti collaterali rispetto ai farmaci antisenso precedenti. Come l’inotersen, viene somministrato come iniezione sottocutanea, anche se i ricercatori continuano a perfezionare il programma di dosaggio ottimale attraverso studi in corso.^[6]

Un altro farmaco in fase di studio è il diflunisal, un farmaco antinfiammatorio non steroideo che è stato studiato per la sua capacità di stabilizzare la transtiretina. Mentre il diflunisal è già approvato per il trattamento dell’artrite e del dolore, i ricercatori hanno esplorato il suo uso per l’amiloidosi ATTR perché studi di laboratorio hanno mostrato che potrebbe legarsi alla transtiretina e impedire alla proteina di rompersi. Alcune evidenze cliniche suggeriscono che possa rallentare la progressione della malattia in alcuni pazienti, anche se rimane in fase di studio specificamente per il trattamento dell’amiloidosi e non è formalmente approvato per questo uso. I pazienti che considerano il diflunisal devono essere attentamente monitorati per gli effetti collaterali comuni ai FANS, tra cui ulcere gastriche, problemi renali e aumento del rischio di sanguinamento.^[6]

Il tolcapone ha ricevuto la designazione di Farmaco Orfano dalla FDA per il trattamento dell’amiloidosi ATTR, uno status speciale concesso ai farmaci in fase di sviluppo per malattie rare. Il tolcapone è attualmente approvato per la malattia di Parkinson ma ha mostrato potenziale per stabilizzare la transtiretina in studi di laboratorio. La designazione di Farmaco Orfano fornisce incentivi alle aziende farmaceutiche per continuare la ricerca di trattamenti per malattie che colpiscono piccole popolazioni di pazienti, anche se il farmaco richiede ancora test clinici prima di poter essere approvato specificamente per l’amiloidosi.^[6]

Gli studi clinici per l’amiloidosi ATTR tipicamente procedono attraverso tre fasi. Gli studi di Fase I coinvolgono piccoli numeri di partecipanti (di solito 20-80 persone) e si concentrano principalmente sulla sicurezza—determinando quali dosi sono tollerabili e quali effetti collaterali si verificano. Gli studi di Fase II arruolano più pazienti (tipicamente 100-300) e iniziano a esaminare se il trattamento funziona effettivamente misurando i suoi effetti sulla progressione della malattia e sui sintomi. Gli studi di Fase III sono i più grandi, spesso coinvolgendo migliaia di pazienti, e confrontano il nuovo trattamento direttamente con i trattamenti standard attuali o placebo per dimostrare definitivamente efficacia e sicurezza. Solo dopo aver completato con successo gli studi di Fase III le aziende farmaceutiche possono richiedere l’approvazione normativa per commercializzare un nuovo farmaco.^[6]

Molti studi clinici per l’amiloidosi ATTR sono condotti presso centri medici specializzati negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni del mondo. L’idoneità dei pazienti varia in base allo studio ma tipicamente dipende da fattori tra cui il tipo di amiloidosi ATTR (ereditaria versus acquisita), quali organi sono colpiti, la gravità della malattia e quali altre condizioni mediche ha un paziente. Alcuni studi reclutano specificamente pazienti con coinvolgimento cardiaco, mentre altri si concentrano su quelli con danno nervoso. I pazienti interessati alla partecipazione agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro team sanitario e possono cercare studi attraverso risorse come ClinicalTrials.gov o organizzazioni di difesa dei pazienti che mantengono registri di studi.^[1]

Metodi di trattamento più comuni

• Stabilizzatori della transtiretina
  • Il tafamidis (Vyndamax) si lega alla proteina transtiretina e le impedisce di rompersi e formare depositi amiloidi, approvato specificamente per la cardiomiopatia ATTR e assunto come capsula orale quotidiana
  • L’acoramidis (Attruby) è un nuovo stabilizzatore della TTR anch’esso approvato per l’ATTR-CM che funziona attraverso un meccanismo simile di prevenzione del ripiegamento errato della proteina
  • Il diflunisal rimane in fase di studio per i suoi effetti stabilizzanti sulla transtiretina, anche se non è formalmente approvato per il trattamento dell’amiloidosi
• Terapie di interferenza dell’RNA
  • Il patisiran (Onpattro) utilizza RNA interferente piccolo confezionato in nanoparticelle lipidiche per ridurre la produzione di transtiretina nel fegato, somministrato tramite infusione endovenosa ogni tre settimane
  • Il vutrisiran (Amvuttra) impiega una tecnologia di interferenza dell’RNA simile ma viene somministrato come iniezione sottocutanea una volta ogni tre mesi e ha un’approvazione FDA ampliata sia per il coinvolgimento nervoso che cardiaco
• Farmaci oligonucleotidi antisenso
  • L’inotersen (Tegsedi) si lega all’RNA messaggero della transtiretina per prevenire la produzione di proteine, somministrato come iniezioni sottocutanee settimanali con monitoraggio richiesto per la funzione piastrinica e renale
  • L’eplontersen (Wainua) rappresenta un farmaco antisenso di nuova generazione con efficacia e profilo di sicurezza potenzialmente migliorati, anch’esso somministrato tramite iniezione sottocutanea
• Cure cardiache di supporto
  • I diuretici aiutano a gestire l’accumulo di liquidi causato dall’insufficienza cardiaca, riducendo il gonfiore nelle gambe e nei polmoni e migliorando la respirazione
  • Farmaci per controllare i problemi del ritmo cardiaco come la fibrillazione atriale, compresi farmaci per il controllo della frequenza e anticoagulanti per prevenire l’ictus
  • Impianto di pacemaker per i pazienti che sviluppano frequenze cardiache anormalmente lente a causa di danni al sistema elettrico del cuore
• Gestione del dolore nervoso e dei sintomi autonomici
  • Farmaci usati per il dolore neuropatico, inclusi alcuni antidepressivi e anticonvulsivanti, per ridurre sensazioni scomode di formicolio, bruciore o punture
  • Trattamenti per la disfunzione autonomica come farmaci per prevenire cali di pressione sanguigna quando ci si alza in piedi, o farmaci per gestire sintomi digestivi
• Trapianto di fegato
  • Storicamente lo standard d’oro del trattamento, il trapianto di fegato sostituisce la fonte di produzione anomala di transtiretina ma è diminuito in uso grazie alle nuove opzioni farmaceutiche
  • Riservato a pazienti accuratamente selezionati, tipicamente quelli con malattia in fase iniziale, a causa dei rischi chirurgici e della necessità di immunosoppressione per tutta la vita