Il tumore rabdoide del rene è un cancro infantile eccezionalmente raro e aggressivo che colpisce principalmente neonati e bambini molto piccoli, spesso prima che compiano il secondo anno di vita. Nonostante la sua rarità, comprendere questa malattia è fondamentale per le famiglie che affrontano questa diagnosi devastante.

Epidemiologia

Il tumore rabdoide del rene rappresenta una delle forme più rare di cancro infantile. Secondo le stime mediche, questa malattia colpisce meno di una persona per milione nella popolazione generale, rendendola straordinariamente rara.^[1] Nei bambini in particolare, i tumori rabdoidi costituiscono solo dallo 0,9 al 2 percento di tutti i tumori renali, evidenziando quanto sia davvero insolito questo tipo di cancro.^[5]

La malattia mostra un modello molto distintivo per quanto riguarda l’età. I tumori rabdoidi colpiscono principalmente neonati e bambini molto piccoli, con la massima incidenza osservata nei lattanti tra gli 11 e i 18 mesi di età.^[1] L’età media alla diagnosi è approssimativamente di 15 mesi.^[2] Il picco di incidenza si estende da uno a quattro anni di età, anche se la malattia può occasionalmente colpire bambini più grandi e persino adulti in circostanze estremamente rare.^[4]

Negli Stati Uniti, ogni anno vengono diagnosticati circa 20-25 nuovi casi di tumori rabdoidi maligni in tutto il paese.^[2] Questo numero incredibilmente ridotto riflette l’estrema rarità della condizione. Il registro del Regno Unito ha stimato un’incidenza annuale standardizzata per età del tumore rabdoide extra-sistema nervoso centrale di circa un caso ogni due milioni di bambini, sebbene questa cifra potrebbe effettivamente sottostimare la vera occorrenza.^[7]

I tumori rabdoidi possono verificarsi in diverse sedi in tutto il corpo. Quando colpiscono specificamente i reni, sono chiamati tumori rabdoidi del rene. Questi tumori possono anche svilupparsi in altri tessuti molli come fegato, polmoni e cute, o nel sistema nervoso centrale inclusi cervello e midollo spinale.^[1] Tra i lattanti di età inferiore a un anno, i tumori rabdoidi possono rappresentare circa il 20 percento di tutti i tumori renali e il 15 percento dei tumori dei tessuti molli, rendendoli proporzionalmente più significativi in questa fascia di età molto giovane.^[7]

Cause

La causa principale del tumore rabdoide del rene risiede nei cambiamenti genetici che si verificano all’interno delle cellule. La maggior parte dei casi deriva da una mutazione in un gene chiamato SMARCB1, noto anche con altri nomi tra cui INI1, SNF5 e BAF47.^[1] Questo gene svolge un ruolo essenziale nel proteggere il corpo dallo sviluppo del cancro. Comprendere come funziona questo gene aiuta a spiegare perché si formano questi tumori.

Il gene SMARCB1 è quello che gli scienziati chiamano un gene oncosoppressore, il che significa che produce proteine che aiutano a controllare come le cellule crescono e si dividono. Quando questo gene funziona normalmente, agisce come un sistema frenante che impedisce alle cellule di crescere fuori controllo. Tuttavia, quando il gene SMARCB1 diventa mutato o danneggiato, perde la sua capacità di regolare correttamente la crescita cellulare. Questa perdita di controllo consente alle cellule tumorali di moltiplicarsi rapidamente e in modo aggressivo.^[1]

In quasi tutti i tumori rabdoidi, inclusi quelli che colpiscono il rene, il gene SMARCB1 è disattivato o mutato.^[2] Meno comunemente, mutazioni in un altro gene oncosoppressore chiamato SMARCA4 possono causare tumori rabdoidi, anche se questo si verifica raramente.^[1]

La ricerca ha dimostrato che la comprensione attuale suggerisce che i tumori rabdoidi siano guidati da una disregolazione epigenetica piuttosto che da problemi con una specifica via biologica.^[4] I cambiamenti epigenetici influenzano il modo in cui i geni vengono attivati o disattivati senza alterare la sequenza del DNA stesso. Il gene SMARCB1 fa parte di un complesso più ampio che aiuta a rimodellare la cromatina, la struttura che impacchetta il DNA all’interno delle cellule. Quando questo processo di rimodellamento va storto, può portare allo sviluppo del cancro.

Non esiste una causa ambientale chiara o un fattore legato allo stile di vita che sia stato identificato come contributo allo sviluppo del tumore rabdoide. La malattia non sembra risultare da qualcosa che i genitori hanno fatto o non hanno fatto durante la gravidanza o l’educazione dei figli. Le mutazioni genetiche che causano questi tumori avvengono a livello cellulare per ragioni che rimangono incompletamente comprese dalla scienza medica.

Fattori di rischio

A differenza di molti altri tumori, il tumore rabdoide del rene non presenta fattori di rischio tipici legati allo stile di vita, alla dieta o alle esposizioni ambientali. Il principale fattore di rischio conosciuto è genetico, specificamente correlato alle mutazioni nei geni SMARCB1 o SMARCA4.

Il fattore di rischio più significativo è avere una mutazione ereditaria nel gene SMARCB1. Sebbene la maggioranza dei tumori rabdoidi si verifichi in bambini senza storia familiare della condizione a causa di nuove mutazioni spontanee, alcuni bambini nascono con un cambiamento genetico ereditato trasmesso da un genitore.^[1] Quando un bambino eredita questa mutazione, ha una condizione a volte chiamata sindrome da predisposizione rabdoide, che aumenta il rischio di sviluppare questi tumori.

I bambini con mutazioni germinali (mutazioni presenti in tutte le cellule del corpo dalla nascita) che colpiscono il gene SMARCB1 sono predisposti a sviluppare tumori rabdoidi. Queste stesse mutazioni aumentano anche il rischio di sviluppare un’altra condizione genetica chiamata schwannomatosi, che comporta la crescita di tumori non cancerosi sui nervi.^[4]

I bambini che nascono con o sviluppano un tumore rabdoide possono essere a maggior rischio di sviluppare tumori aggiuntivi in diverse sedi. I bambini nel primo anno di vita possono talvolta presentare più di un tumore rabdoide primario simultaneamente, il che è coerente con una predisposizione genetica al cancro.^[4] Questi lattanti tipicamente sviluppano tumori in più sedi, come sia nel sistema nervoso centrale che nel rene, o nel cervello insieme al fegato o al polmone.

L’età molto giovane, in particolare avere meno di tre anni e specialmente tra gli 11 e i 18 mesi, rappresenta un fattore di rischio demografico semplicemente perché la malattia si verifica più frequentemente durante questo periodo di sviluppo.^[1] Tuttavia, questo non deve essere confuso con un fattore di rischio modificabile, poiché l’età stessa non può essere cambiata.

È importante notare che i tumori rabdoidi non sono ereditari nelle famiglie nel senso tradizionale per la maggior parte dei casi. La condizione tipicamente non mostra un modello ereditario, e la maggior parte delle famiglie non ha storia precedente della malattia.^[1] Quando si verificano cambiamenti genetici, avvengono spontaneamente durante lo sviluppo cellulare piuttosto che essere trasmessi attraverso le generazioni.

Come parte dell’assistenza medica, i bambini diagnosticati con tumori rabdoidi possono essere sottoposti a valutazione genetica per determinare se portano una mutazione germinale. Questi test aiutano i medici a comprendere la probabilità che il bambino sviluppi tumori aggiuntivi e se la mutazione potrebbe potenzialmente colpire altri membri della famiglia o essere trasmessa a futuri figli.^[1]

Sintomi

I sintomi del tumore rabdoide del rene variano a seconda dell’età del bambino e di dove si trova il tumore all’interno del corpo. Poiché questi tumori crescono e si diffondono molto rapidamente, i sintomi spesso si sviluppano velocemente e peggiorano nel giro di pochi giorni o settimane. Questa rapida progressione rende particolarmente importante per i genitori e i caregiver cercare assistenza medica prontamente quando compaiono segni preoccupanti.^[1]

Per i tumori localizzati nel rene, uno dei primi segni più comuni è la scoperta di un nodulo o massa nell’addome del bambino. I genitori o i medici possono sentire questa massa durante un esame di routine o toccando l’area della pancia del bambino.^[2] La presenza di una massa addominale spesso richiede ulteriori indagini mediche. Poiché i tumori rabdoidi colpiscono più frequentemente i lattanti, riconoscere i sintomi può essere difficile dato che i bambini molto piccoli non possono comunicare verbalmente il loro disagio. Il bambino può apparire irritabile o capriccioso, ma potrebbe non mostrare segni evidenti di dolore oltre all’irritabilità generale, rendendo potenzialmente difficile la diagnosi precoce.^[2]

Il sangue nelle urine, chiamato medicalmente ematuria, è un altro sintomo che può verificarsi.^[1] I genitori potrebbero notare che le urine del bambino appaiono rosa, rosse o color cola. Alcuni bambini possono anche avere difficoltà a urinare o mostrare segni di disagio quando cercano di passare l’urina.^[2] Questi sintomi urinari si verificano perché il tumore in crescita colpisce la funzione renale e il sistema delle vie urinarie.

I sintomi generali che colpiscono tutto il corpo sono anche comuni. Molti bambini con tumori rabdoidi sviluppano febbre che può andare e venire o persistere.^[1] Il bambino può provare nausea e vomito, in particolare se il tumore sta esercitando pressione sugli organi circostanti o influenzando le normali funzioni corporee. Si osserva frequentemente una diminuzione dell’appetito, con il bambino che mostra meno interesse nel mangiare del solito. Questo può portare a una perdita di peso evidente nel tempo.^[1]

I sintomi correlati a dove cresce il tumore e come influenza le strutture vicine includono dolore addominale e gonfiore dell’addome, che può diventare visibilmente disteso.^[5] In alcuni casi, i genitori notano che il loro lattante o bambino piccolo appare più stanco del normale, mostrando sonnolenza insolita o letargia.^[1] Il bambino può anche sviluppare linfonodi gonfi, che sono piccole ghiandole che possono essere sentite sotto la pelle in aree come il collo, le ascelle o l’inguine.^[1]

Se il tumore si è diffuso ad altre parti del corpo, possono apparire sintomi aggiuntivi a seconda di quali organi sono colpiti. Problemi respiratori come difficoltà di respirazione possono verificarsi se il tumore si è diffuso ai polmoni.^[1] Alcuni bambini sviluppano mal di testa, in particolare se c’è coinvolgimento del sistema nervoso. La perdita di equilibrio o difficoltà a camminare può indicare che il tumore ha colpito aree del cervello che controllano il movimento e la coordinazione.^[1]

Nei lattanti, un aumento delle dimensioni della testa può essere evidente se il tumore o le complicazioni correlate causano accumulo di liquido nel cervello.^[1] Altri sintomi neurologici potrebbero includere paralisi nervosa, che influenza la capacità del bambino di muovere normalmente certe parti del corpo. Alcuni bambini possono sperimentare pressione alta come conseguenza del coinvolgimento renale.^[7]

Un caso clinico ha descritto un lattante di tre mesi che si è presentato con febbre, diarrea e distensione addominale. All’esame, il lattante appariva disidratato e letargico, e i medici potevano sentire una massa palpabile nel lato destro dell’addome.^[5] Questo esempio illustra come i sintomi possano inizialmente sembrare malattie infantili comuni, rendendo la diagnosi difficile senza un’adeguata indagine medica.

Prevenzione

Attualmente, non esistono metodi conosciuti per prevenire lo sviluppo del tumore rabdoide del rene. Poiché la malattia deriva da mutazioni genetiche che si verificano spontaneamente o sono ereditate, non ci sono cambiamenti dello stile di vita, modifiche dietetiche o precauzioni ambientali che possano ridurre il rischio di formazione di questi tumori.

A differenza di alcuni altri tumori che possono essere prevenuti evitando certi fattori di rischio come l’uso di tabacco, l’esposizione al sole o abitudini alimentari, i tumori rabdoidi nascono da cambiamenti genetici a livello cellulare che sono al di fuori del controllo di chiunque. I genitori dovrebbero comprendere che niente di ciò che hanno fatto o mancato di fare ha causato lo sviluppo del tumore nel loro bambino. Non ci sono cause prevenibili note o fattori di rischio che avrebbero potuto essere evitati.

Per le famiglie con una storia nota di mutazioni del gene SMARCB1 o per i bambini che sono stati diagnosticati con un tumore rabdoide, la consulenza genetica diventa una considerazione importante piuttosto che una strategia di prevenzione. La consulenza genetica comporta l’incontro con professionisti sanitari appositamente formati che possono aiutare le famiglie a comprendere gli aspetti genetici della malattia, valutare il rischio di sviluppare tumori aggiuntivi e discutere le implicazioni per altri membri della famiglia e futuri figli.^[1]

I bambini che portano mutazioni germinali SMARCB1 hanno un rischio aumentato di sviluppare tumori rabdoidi multipli. Per questi bambini, la sorveglianza medica regolare diventa importante per la diagnosi precoce piuttosto che per la prevenzione. Gli studi di imaging cerebrale e spinale dovrebbero sempre essere eseguiti quando un bambino viene diagnosticato di recente con un tumore rabdoide renale o di altri tessuti molli per verificare la presenza di tumori nel sistema nervoso centrale.^[4] Similmente, l’imaging per verificare i tumori renali è raccomandato per i bambini diagnosticati con tumori rabdoidi cerebrali.

Poiché i tumori rabdoidi si diffondono rapidamente e possono essere fatali se non trattati prontamente, la diagnosi precoce attraverso la consapevolezza dei sintomi è cruciale. I genitori e i caregiver dovrebbero cercare immediatamente assistenza medica se notano segni preoccupanti come una massa addominale, sangue nelle urine, febbre persistente, perdita di peso inspiegabile o altri sintomi preoccupanti nel loro lattante o bambino piccolo. Anche se questo non previene la formazione del tumore, la diagnosi precoce consente un trattamento tempestivo, essenziale per il miglior risultato possibile.

Non ci sono test di screening raccomandati per la popolazione generale per rilevare i tumori rabdoidi prima che compaiano i sintomi, poiché la malattia è estremamente rara. Anche per le famiglie con mutazioni genetiche note, i protocolli di screening di routine non sono ben stabiliti a causa della rarità della condizione. La gestione medica si concentra principalmente sulla diagnosi tempestiva e sul trattamento aggressivo una volta che i sintomi appaiono piuttosto che sullo screening preventivo.

Fisiopatologia

Comprendere la fisiopatologia del tumore rabdoide del rene significa esplorare come i normali processi di crescita e divisione cellulare diventino interrotti, portando allo sviluppo di un cancro aggressivo. La storia inizia a livello molecolare con geni che normalmente proteggono il corpo dalla crescita cellulare incontrollata.

Nei tessuti sani, il gene SMARCB1 produce una proteina che forma parte di una macchina molecolare più grande chiamata complesso di rimodellamento della cromatina SWI/SNF.^[4] Questo complesso svolge un ruolo critico nel controllare quali geni vengono attivati o disattivati nelle cellule. Pensate alla cromatina come a un materiale di imballaggio strettamente avvolto attorno al DNA. Il complesso SWI/SNF agisce come uno strumento molecolare che può allentare o stringere questo imballaggio, rendendo certi geni più o meno accessibili per l’attivazione. Questo processo di rimodellamento è essenziale per il normale sviluppo cellulare, crescita e specializzazione.

Quando il gene SMARCB1 funziona correttamente, lavora come un oncosoppressore, il che significa che il suo prodotto proteico aiuta a prevenire che le cellule diventino cancerose. La proteina prodotta da questo gene aiuta a controllare la crescita cellulare regolando l’espressione di molti altri geni coinvolti nella divisione e sopravvivenza cellulare. Nei tumori rabdoidi, questo gene diventa inattivato attraverso mutazione, delezione o altri meccanismi.^[4]

Nella stragrande maggioranza dei tumori rabdoidi, il gene SMARCB1 non funziona—è stato “spento”.^[2] Quando entrambe le copie di questo gene diventano inattivate (poiché gli esseri umani hanno due copie della maggior parte dei geni, una da ciascun genitore), il freno protettivo sulla crescita cellulare viene rimosso. Senza la proteina SMARCB1 funzionale, il complesso di rimodellamento della cromatina non può funzionare correttamente, portando a un’interruzione diffusa dei normali modelli di espressione genica in tutta la cellula.

L’ipotesi scientifica attuale suggerisce che i tumori rabdoidi siano guidati principalmente dalla disregolazione epigenetica piuttosto che dall’alterazione di una specifica via di segnalazione biologica.^[4] I cambiamenti epigenetici influenzano il modo in cui i geni sono espressi senza cambiare l’effettiva sequenza del DNA. Quando il complesso SWI/SNF non può funzionare normalmente a causa della mancanza della proteina SMARCB1, si verificano cambiamenti epigenetici diffusi in tutto il genoma della cellula, influenzando l’espressione di centinaia o migliaia di geni simultaneamente.

Questi modelli di espressione genica interrotti causano alle cellule la perdita della loro normale identità e dei controlli di crescita. Le cellule iniziano a dividersi rapidamente e in modo incontrollato, formando un tumore. Le cellule rabdoidi risultanti hanno caratteristiche distintive quando esaminate al microscopio—sono cellule grandi con caratteristiche inusuali. I tumori sono chiamati “rabdoidi” perché le cellule tumorali assomigliano ai rabdomioblasti, che sono cellule che normalmente si sviluppano in muscoli, anche se i tumori rabdoidi non sono in realtà correlati al tessuto muscolare.^[1]

Istologicamente (quando esaminate al microscopio), i tumori rabdoidi mostrano cellule rabdoidi caratteristiche che sono grandi con nuclei localizzati eccentricamente e citoplasma abbondante ed eosinofilo (che si colora di rosa).^[6] Queste cellule contengono strutture distintive visibili al microscopio che aiutano i patologi a identificare il tipo di tumore. Un caso clinico ha descritto tessuto tumorale composto da lamine solide che mostravano una proliferazione insolita di cellule epitelioidi con citoplasma eosinofilo e caratteristiche atipiche.^[5]

Meccanicamente e fisicamente, i tumori rabdoidi causano problemi attraverso diversi meccanismi. Man mano che il tumore cresce rapidamente all’interno del rene, può invadere strutture circostanti inclusi vasi sanguigni, il sistema di raccolta del rene e organi vicini. I tumori comunemente originano da cellule midollari primitive (cellule dalla parte interna del rene) e possono invadere sia l’ilo (dove i vasi entrano ed escono dal rene) che il sistema di raccolta (i tubi che drenano l’urina).^[5]

Questi tumori sono altamente maligni, il che significa che sono cancerosi e aggressivi.^[1] Crescono molto più velocemente del tessuto normale e hanno una forte tendenza a diffondersi o metastatizzare ad altre parti del corpo. Le cellule tumorali possono staccarsi dal tumore renale originale e viaggiare attraverso il flusso sanguigno o il sistema linfatico per stabilire nuovi tumori in organi distanti come polmoni, fegato, cervello o altre sedi. Questa rapida diffusione è una delle ragioni per cui i tumori rabdoidi sono così difficili da trattare con successo.

Biochimicamente, la perdita della funzione SMARCB1 sembra influenzare molteplici processi cellulari. Gli studi hanno dimostrato che i tumori rabdoidi possono avere anomalie nel cromosoma 22, dove si trova il gene SMARCB1.^[6] L’inattivazione può verificarsi attraverso delezione (perdita fisica del gene), mutazione (cambiamenti nella sequenza del gene) o disomia uniparentale acquisita (ereditarietà di due copie del cromosoma da un genitore).^[6]

A livello tissutale, i tumori rabdoidi interrompono la normale architettura e funzione renale. Man mano che il tumore cresce, comprime e distrugge il tessuto renale normale. Questo può portare a disfunzione renale, influenzando la capacità dell’organo di filtrare il sangue e produrre urina correttamente. La compressione delle strutture circostanti può causare gonfiore, dolore e altri sintomi. Quando i tumori crescono di grandi dimensioni, possono causare un gonfiore visibile dell’addome.

Il sistema immunitario del corpo tipicamente fatica a riconoscere e combattere efficacemente i tumori rabdoidi. Queste cellule tumorali hanno modi di eludere il rilevamento e la distruzione immunitaria, permettendo loro di continuare a crescere nonostante i meccanismi di difesa naturali del corpo. I tumori sviluppano anche il proprio apporto di sangue attraverso un processo chiamato angiogenesi, dove nuovi vasi sanguigni crescono per nutrire le cellule tumorali che si dividono rapidamente.

Rare mutazioni in un altro gene chiamato SMARCA4 possono anche causare tumori rabdoidi attraverso meccanismi simili, poiché questo gene codifica anche un componente del complesso di rimodellamento della cromatina SWI/SNF.^[1] Quando viene perso SMARCB1 o SMARCA4, l’intero apparato di rimodellamento della cromatina diventa disfunzionale, portando al comportamento aggressivo caratteristico dei tumori rabdoidi.