Il tumore della testa e del collo in stadio IV rappresenta la forma più avanzata di questa malattia, in cui il tumore è cresciuto in modo significativo o si è diffuso ad altre parti del corpo. Comprendere cosa significa questa diagnosi e come viene classificata può aiutare i pazienti e le loro famiglie ad affrontare il complesso percorso davanti a loro con maggiore fiducia e chiarezza.

Comprendere la Classificazione dello Stadio IV

Quando i medici diagnosticano un tumore della testa e del collo, utilizzano un sistema chiamato stadiazione TNM per descrivere quanto la malattia è progredita. Questo sistema esamina tre fattori importanti: la dimensione e l’estensione del tumore stesso (T), se il cancro ha raggiunto i linfonodi vicini (N), e se si è diffuso a organi distanti nel corpo (M). Lo stadio IV è lo stadio più avanzato e indica ai medici che il cancro è cresciuto molto, ha colpito i linfonodi oppure si è diffuso ad altre parti del corpo.^[1][2]

I tumori della testa e del collo possono iniziare in molte aree diverse, tra cui la bocca, la gola, la laringe, i seni paranasali e le ghiandole salivari. Il sistema di stadiazione tiene conto del punto in cui il tumore ha avuto origine perché ogni sede ha modelli leggermente diversi di crescita e diffusione. La maggior parte dei tumori della testa e del collo inizia nelle cellule squamose, che sono cellule sottili e piatte che rivestono le superfici umide all’interno della regione della testa e del collo.^[6][9]

Cosa Significa Realmente lo Stadio IV

Il tumore della testa e del collo in stadio IV è diviso in gruppi più piccoli per fornire un quadro più preciso della malattia. Queste suddivisioni aiutano i medici a pianificare l’approccio terapeutico più appropriato per ogni singolo paziente.^[2]

Lo stadio IVA indica che il tumore è cresciuto in strutture importanti come cartilagine, osso o organi vicini, oppure che si è diffuso a uno o più linfonodi del collo. I linfonodi potrebbero essere più grandi di 3 centimetri ma non hanno ancora raggiunto dimensioni molto grandi. A questo punto il tumore non si è diffuso a organi distanti.^[2]

Lo stadio IVB significa che il tumore è diventato ancora più esteso. Potrebbe aver invaso i principali vasi sanguigni del collo, essere cresciuto nello spazio dietro la mandibola o aver raggiunto la base del cranio. In alternativa, i linfonodi potrebbero essere diventati piuttosto grandi, misurando più di 6 centimetri di diametro. Come lo stadio IVA, il tumore non si è ancora diffuso a organi distanti.^[2]

Lo stadio IVC rappresenta la forma più avanzata, in cui il tumore ha dato metastasi, il che significa che si è diffuso a parti distanti del corpo. Questo potrebbe includere i polmoni, il fegato, le ossa o altri organi lontani dal punto in cui il tumore è iniziato originariamente. Quando il tumore raggiunge questo stadio, può essere trovato negli organi distanti indipendentemente dalle dimensioni del tumore originale o dal coinvolgimento dei linfonodi.^[2][5]

Considerazioni Speciali per i Tumori Correlati all’HPV

Non tutti i tumori della testa e del collo vengono stadiati esattamente allo stesso modo. I tumori causati dal papillomavirus umano (HPV) hanno il loro sistema di stadiazione perché tendono a comportarsi in modo diverso rispetto ai tumori causati dal tabacco o dall’alcol. I tumori correlati all’HPV, in particolare quelli che colpiscono la parte centrale della gola incluse le tonsille e la base della lingua, hanno spesso una prognosi migliore anche quando i linfonodi sono coinvolti. Questa è una distinzione importante perché la presenza di tumore nei linfonodi di solito indica una malattia più avanzata, ma i tumori HPV-positivi non seguono sempre questo schema.^[8][14]

L’aumento del numero di tumori della testa e del collo correlati all’HPV ha cambiato il panorama di questa malattia negli ultimi anni. Mentre i casi correlati al tabacco sono diminuiti negli Stati Uniti, i tumori correlati all’HPV stanno diventando più comuni e spesso colpiscono persone più giovani rispetto ai tumori tradizionali della testa e del collo.^[6][9]

Come i Medici Determinano lo Stadio IV

Raggiungere una diagnosi di tumore della testa e del collo in stadio IV comporta molteplici passaggi e vari tipi di esami. Il processo inizia con un esame fisico approfondito in cui il medico controlla la presenza di noduli, gonfiore o altre anomalie nell’area della testa e del collo. Chiederanno anche informazioni sui sintomi che avete riscontrato e sulla vostra storia clinica.^[5]

Gli esami di imaging svolgono un ruolo cruciale nel determinare lo stadio. Le TAC (tomografia computerizzata), le risonanze magnetiche e le PET (tomografia a emissione di positroni) creano immagini dettagliate dell’interno del corpo. Queste scansioni aiutano i medici a vedere quanto è grande il tumore, se è cresciuto nelle strutture vicine, se i linfonodi sono colpiti e se il tumore si è diffuso a organi distanti. Ogni tipo di scansione fornisce informazioni leggermente diverse e i medici potrebbero utilizzare più di un tipo per ottenere un quadro completo.^[5]

Un’endoscopia consente ai medici di osservare direttamente il tumore utilizzando un tubo sottile con una telecamera all’estremità. Questo tubo può essere inserito attraverso il naso o nella gola per esaminare aree altrimenti difficili da vedere. Durante questa procedura, i medici possono anche prelevare campioni di tessuto per le analisi.^[5]

Una biopsia è l’unico modo definitivo per confermare il tumore. Durante questa procedura, un piccolo pezzo di tessuto sospetto viene rimosso ed esaminato al microscopio da uno specialista chiamato patologo. Il patologo può identificare se sono presenti cellule tumorali e di che tipo di tumore si tratta. Queste informazioni sono essenziali per pianificare il trattamento.^[5]

Sintomi che Possono Indicare una Malattia Avanzata

I sintomi del tumore della testa e del collo possono variare a seconda della posizione del tumore e di quanto è avanzato. Sfortunatamente, molti sintomi nelle fasi iniziali sono lievi e possono essere facilmente scambiati per condizioni meno gravi come un raffreddore o mal di gola. Quando il tumore raggiunge lo stadio IV, i sintomi sono spesso più evidenti e persistenti.^[6][9]

Un mal di gola che non migliora è uno dei segni più comuni del tumore della testa e del collo. A differenza di un mal di gola da raffreddore o influenza che migliora entro una o due settimane, il dolore alla gola correlato al tumore persiste e può peggiorare gradualmente nel tempo. Questo è spesso il sintomo che finalmente spinge le persone a cercare assistenza medica.^[6][9]

La difficoltà a deglutire, conosciuta in medicina come disfagia, diventa sempre più comune man mano che il tumore della testa e del collo avanza. I pazienti possono sentire che il cibo rimane bloccato in gola, oppure la deglutizione può causare dolore. Alcune persone scoprono di poter gestire solo cibi morbidi o liquidi, e spesso segue la perdita di peso perché mangiare diventa troppo difficile o scomodo.^[6]

I cambiamenti nella voce o la raucedine persistente possono segnalare che il tumore sta colpendo la laringe o le strutture vicine. La voce può suonare rauca, debole o diversa dal solito, e questi cambiamenti non migliorano con il riposo o il trattamento per altre condizioni. Se il tumore si è diffuso alle aree che colpiscono le corde vocali o i nervi che le controllano, parlare può diventare sempre più difficile.^[6][9]

Un nodulo o gonfiore al collo è spesso uno dei primi segni che il tumore ha raggiunto i linfonodi. Questi noduli sono di solito indolori all’inizio e possono sembrare sodi o duri al tatto. Possono comparire su uno o entrambi i lati del collo e possono crescere gradualmente nel tempo.^[6][9]

Il dolore all’orecchio che non migliora, specialmente quando non c’è segno di un’infezione all’orecchio, può essere un sintomo del tumore della testa e del collo. Questo accade perché i nervi nella regione della testa e del collo sono interconnessi, quindi un tumore nella gola può causare dolore che sembra provenire dall’orecchio. Questo è chiamato dolore riferito.^[6][9]

Altri sintomi possono includere frequenti epistassi, saliva o catarro con sangue, intorpidimento o debolezza del viso, difficoltà respiratorie, macchie bianche o rosse nella bocca che non guariscono e perdita di peso inspiegabile. Man mano che la malattia progredisce allo stadio IV e potenzialmente si diffonde a organi distanti, possono svilupparsi sintomi aggiuntivi correlati a quegli organi.^[6][9]

Comprendere la Vostra Prognosi

Di fronte a una diagnosi di tumore della testa e del collo in stadio IV, una delle prime domande che molte persone fanno riguarda le loro prospettive o prognosi. È importante capire che la prognosi non è una previsione di ciò che accadrà esattamente a ogni singolo paziente. Piuttosto, si basa su statistiche provenienti da grandi gruppi di persone con tumori simili. Molti fattori influenzano il modo in cui una particolare persona risponderà al trattamento.^[7]

Diversi elementi influenzano la prognosi nel tumore della testa e del collo in stadio IV. La posizione specifica in cui il tumore ha avuto inizio è importante, poiché alcune aree rispondono meglio al trattamento rispetto ad altre. Il comportamento naturale del particolare tipo di tumore, basato su come appaiono le cellule al microscopio e altri test di laboratorio, fornisce indizi importanti su quanto aggressivo è probabile che sia il tumore.^[8]

Se il tumore è correlato all’infezione da HPV fa una differenza significativa. I tumori orofaringei HPV-positivi hanno generalmente risultati migliori rispetto ai tumori HPV-negativi, anche negli stadi avanzati. Questo è uno dei motivi per cui conoscere lo stato HPV del tumore è una parte importante della valutazione.^[8][14]

Il tipo e la complessità del trattamento influenzano anche i risultati. I tumori avanzati della testa e del collo richiedono spesso più approcci terapeutici utilizzati insieme, come la chirurgia combinata con radioterapia e chemioterapia. Sebbene questi trattamenti combinati possano essere più efficaci nel controllare il tumore, possono anche causare più effetti collaterali che influiscono sulla qualità della vita durante e dopo il trattamento.^[8]

La salute generale di una persona e qualsiasi altra condizione medica che ha possono influenzare sia le opzioni di trattamento disponibili sia quanto bene tollerano quei trattamenti. I pazienti più giovani e più sani generalmente tollerano meglio i trattamenti aggressivi rispetto agli individui più anziani o a quelli con problemi di salute significativi.^[8]

Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per tutti i tumori della testa e del collo combinati è di circa il 60 percento, ma questo varia ampiamente a seconda del tipo specifico di tumore e dello stadio. I tumori in stadio avanzato hanno naturalmente tassi di sopravvivenza inferiori rispetto alla malattia in stadio iniziale, ma la sopravvivenza è possibile e molti fattori oltre allo stadio influenzano i risultati.^[14]

Approcci Terapeutici per la Malattia in Stadio IV

Il trattamento per il tumore della testa e del collo in stadio IV è altamente individualizzato e dipende da molti fattori unici per ogni paziente. L’obiettivo non è solo combattere la malattia ma anche preservare le importanti funzioni della regione della testa e del collo, come la capacità di parlare, deglutire e respirare, mantenendo il più possibile la qualità della vita.^[6][9]

Le decisioni terapeutiche vengono tipicamente prese da un team di specialisti che lavorano insieme, tra cui chirurghi specializzati in tumori della testa e del collo, radioterapisti oncologi e oncologi medici che gestiscono la chemioterapia e altri trattamenti farmacologici. Questo approccio di squadra, spesso discusso in quello che viene chiamato comitato multidisciplinare del tumore, aiuta a garantire che tutte le opzioni di trattamento siano considerate e che venga sviluppato il miglior piano per ogni paziente.^[15]

La chirurgia può essere un’opzione per alcuni pazienti con malattia in stadio IV, a seconda della posizione del tumore e di quanto si è diffuso. Per la malattia in stadio IVA e IVB in cui il tumore non si è diffuso a organi distanti, la rimozione del tumore e dei linfonodi colpiti può far parte del piano di trattamento. Le moderne tecniche chirurgiche si sono evolute per essere meno invasive rispetto al passato, con l’obiettivo di ridurre gli effetti a lungo termine sulla funzione e sull’aspetto. Alcuni pazienti che in precedenza avrebbero avuto bisogno di tubi di respirazione o di alimentazione permanenti ora possono evitarli con approcci chirurgici più recenti.^[15][17]

La radioterapia utilizza fasci di alta energia per uccidere le cellule tumorali. Per la malattia localmente avanzata, la radioterapia è spesso combinata con la chemioterapia in un approccio chiamato chemioradioterapia concomitante, che è diventato un trattamento standard. La chemioterapia rende le cellule tumorali più sensibili alle radiazioni, rendendo potenzialmente il trattamento più efficace. La radioterapia può essere somministrata come trattamento primario o dopo la chirurgia per uccidere eventuali cellule tumorali rimanenti.^[15][16]

La chemioterapia coinvolge farmaci che viaggiano attraverso il flusso sanguigno per raggiungere le cellule tumorali in tutto il corpo. Per la malattia in stadio IV, la chemioterapia può essere utilizzata in diversi modi: prima di altri trattamenti per ridurre il tumore, contemporaneamente alla radioterapia o come trattamento principale per il tumore che si è diffuso a organi distanti. Diversi farmaci chemioterapici funzionano in modi diversi e spesso vengono utilizzati in combinazione.^[15]

L’immunoterapia è un tipo più recente di trattamento che aiuta il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Diversi farmaci immunoterapici sono stati approvati per il trattamento del tumore della testa e del collo, in particolare per la malattia avanzata o ricorrente. Questi farmaci funzionano in modo diverso dalla chemioterapia e possono causare diversi tipi di effetti collaterali.^[14]

La terapia mirata utilizza farmaci che attaccano caratteristiche specifiche delle cellule tumorali. Un esempio è il cetuximab, che colpisce una proteina chiamata EGFR che si trova su molte cellule del tumore della testa e del collo. Le terapie mirate possono essere utilizzate da sole o combinate con altri trattamenti.^[14]

La Vita Dopo la Diagnosi: Considerazioni sulla Qualità della Vita

Una diagnosi di tumore della testa e del collo in stadio IV colpisce non solo il corpo ma ogni aspetto della vita di una persona. La natura visibile di questa malattia e i suoi effetti sulle funzioni di base come mangiare, parlare e respirare creano sfide che vanno oltre quelle affrontate dalle persone con molti altri tipi di tumore. Comprendere queste sfide e sapere che il supporto è disponibile può aiutare i pazienti e le famiglie ad affrontare più efficacemente.^[20]

La regione della testa e del collo è altamente visibile e cruciale per la comunicazione e l’interazione sociale. I trattamenti in quest’area possono causare cambiamenti nell’aspetto che non possono essere facilmente nascosti, il che può influenzare il modo in cui i pazienti si sentono riguardo a se stessi e come interagiscono con gli altri. Alcuni pazienti provano sentimenti di imbarazzo o ansia riguardo al loro aspetto, in particolare se il trattamento ha causato cicatrici, cambiamenti nella struttura facciale o la necessità di dispositivi medici visibili come sonde per l’alimentazione.^[20]

Mangiare e bere, attività che la maggior parte delle persone dà per scontate, spesso diventano sfide importanti. Il tumore stesso o gli effetti collaterali del trattamento possono rendere la deglutizione difficile o dolorosa. I cambiamenti del gusto sono comuni durante e dopo il trattamento, con cibi che hanno un sapore diverso rispetto a prima o non hanno alcun sapore. Alcuni pazienti hanno bisogno di sonde per l’alimentazione temporanee o permanenti per garantire un’adeguata nutrizione. Questi cambiamenti possono influenzare le situazioni sociali centrate sui pasti e possono portare a sentimenti di isolamento.^[17][18]

Le difficoltà di comunicazione sorgono quando il tumore o il trattamento colpisce la laringe, la lingua o altre strutture coinvolte nel linguaggio. Le parole possono essere difficili da formare o comprendere, il che può essere frustrante sia per il paziente che per coloro con cui stanno cercando di comunicare. La logopedia può aiutare molti pazienti a migliorare le loro capacità comunicative e sono disponibili vari strumenti e tecniche per assistere coloro con difficoltà persistenti.^[18]

L’impatto emotivo e psicologico del tumore avanzato della testa e del collo è sostanziale. La paura per il futuro, l’ansia per il trattamento e i suoi effetti collaterali e le preoccupazioni di essere un peso per i propri cari sono comuni. La depressione può svilupparsi, in particolare quando i pazienti lottano con i molti cambiamenti nelle loro vite e nei loro corpi. Il supporto per la salute mentale, sia attraverso la consulenza, i gruppi di supporto o i farmaci quando necessario, è una parte importante della cura completa.^[20]

I membri della famiglia e i caregiver affrontano la propria serie di sfide. Spesso assumono nuove responsabilità per l’assistenza al paziente gestendo le proprie risposte emotive alla malattia del loro caro. L’esaurimento del caregiver è un rischio reale ed è importante che i caregiver si prendano cura della propria salute fisica ed emotiva mentre supportano il paziente.^[18]

Le preoccupazioni finanziarie si aggiungono frequentemente allo stress della gestione del tumore. Il trattamento può essere costoso, anche per coloro che hanno un’assicurazione, e i pazienti potrebbero non essere in grado di lavorare durante il trattamento. Le spese mediche, i costi di viaggio per gli appuntamenti e la perdita di reddito possono creare difficoltà finanziarie significative. Gli assistenti sociali e i consulenti finanziari possono aiutare i pazienti a navigare nelle questioni assicurative e trovare risorse per l’assistenza finanziaria.^[20]

Nonostante queste sfide, molti pazienti trovano modi per adattarsi e mantenere una qualità di vita significativa durante e dopo il trattamento. Avere accesso a servizi completi di assistenza di supporto fa una differenza significativa. Questo include non solo il trattamento medico ma anche servizi di riabilitazione, supporto nutrizionale, gestione del dolore, consulenza psicologica e assistenza pratica con le attività quotidiane.^[18][20]

Chi è Più Colpito dal Tumore della Testa e del Collo in Stadio IV

I tumori della testa e del collo rappresentano circa il 4,5 percento di tutte le diagnosi di tumore nel mondo. A livello globale, questi tumori causano circa 880.000-1,1 milioni di nuovi casi ogni anno, con circa 400.000-450.000 decessi annuali. Il peso della malattia varia significativamente per regione ed è influenzato da diversi fattori di rischio in diverse parti del mondo.^[8]

Storicamente, i tumori della testa e del collo sono stati più comuni negli uomini di età superiore ai 50 anni. Tuttavia, questo schema riflette i fattori di rischio tradizionali per questi tumori, in particolare l’uso del tabacco, che è stato più comune in questo gruppo demografico. Poiché i tassi di fumo sono cambiati e poiché i tumori correlati all’HPV sono aumentati, il profilo tipico dei pazienti con tumore della testa e del collo ha iniziato a cambiare.^[6][9]

L’aumento dei tumori della testa e del collo correlati all’HPV ha portato cambiamenti su chi sviluppa questi tumori. I tumori HPV-positivi stanno colpendo sempre più persone più giovani, inclusi quelli di età inferiore ai 50 anni. Questo cambiamento ha modificato il panorama del tumore della testa e del collo negli Stati Uniti e in altri paesi sviluppati dove l’uso del tabacco è diminuito ma i tassi di infezione da HPV rimangono significativi.^[6][9]

Fattori di Rischio e Prevenzione

Comprendere cosa aumenta il rischio di sviluppare un tumore della testa e del collo è importante per la prevenzione, anche se queste informazioni arrivano troppo tardi per coloro che sono già stati diagnosticati. Per i pazienti appena diagnosticati, conoscere i fattori di rischio può aiutare a informare le decisioni sulla prevenzione di nuovi tumori o recidive, e queste informazioni possono essere preziose per i membri della famiglia preoccupati del proprio rischio.^[5][6]

L’uso del tabacco in qualsiasi forma è uno dei più forti fattori di rischio per il tumore della testa e del collo. Questo include sigarette, sigari, pipe e prodotti del tabacco senza fumo come tabacco da masticare e tabacco da fiuto. Il rischio aumenta con la quantità di tabacco utilizzata e per quanto tempo una persona lo ha usato. È importante notare che smettere di usare tabacco in qualsiasi momento, anche dopo una diagnosi di tumore, può migliorare i risultati e ridurre il rischio di sviluppare un secondo tumore.^[5][6]

Il consumo elevato di alcol aumenta significativamente il rischio di tumore della testa e del collo. Il rischio è ancora più alto nelle persone che sia usano tabacco che bevono molto, poiché questi due fattori lavorano insieme per aumentare il rischio di tumore più di entrambi da soli.^[5][6]

L’infezione con alcuni tipi di HPV, in particolare l’HPV di tipo 16, è un importante fattore di rischio per il tumore orofaringeo che colpisce le tonsille e la base della lingua. L’HPV viene trasmesso attraverso il contatto sessuale, incluso il sesso orale. Il vaccino HPV, che previene l’infezione con i tipi di virus più probabili di causare tumore, può proteggere contro i tumori della testa e del collo correlati all’HPV. Il vaccino è più efficace quando somministrato prima che una persona diventi sessualmente attiva.^[5][6][14]

Altri fattori di rischio includono l’esposizione prolungata al sole sulle labbra, che può aumentare il rischio di tumore alle labbra; una dieta ricca di cibi conservati sotto sale; l’esposizione a determinate sostanze sul posto di lavoro come amianto, polvere di legno e certe sostanze chimiche; scarsa igiene orale e dentale; e l’infezione con il virus di Epstein-Barr, che è collegato a certi tipi di tumore nasofaringeo.^[5][6]

Le strategie di prevenzione si concentrano sull’evitare o ridurre l’esposizione a questi fattori di rischio. Non usare tabacco in nessuna forma, limitare l’assunzione di alcol, vaccinarsi contro l’HPV, praticare una buona igiene orale con cure dentali regolari, usare la protezione solare sulle labbra ed evitare esposizioni professionali quando possibile possono tutti ridurre il rischio di sviluppare un tumore della testa e del collo. Per coloro già diagnosticati, queste stesse misure, in particolare smettere di usare tabacco e alcol, possono migliorare i risultati del trattamento e ridurre il rischio di recidiva o secondi tumori.^[6]

L’Importanza della Diagnosi Precoce

A differenza di alcuni altri tumori, non esistono test di screening standard per trovare precocemente i tumori della testa e del collo nelle persone senza sintomi. Questo significa che la maggior parte dei tumori della testa e del collo vengono rilevati perché qualcuno nota dei sintomi o perché un operatore sanitario trova qualcosa di anomalo durante un esame di routine. Sfortunatamente, poiché i sintomi precoci sono spesso lievi e facilmente confusi con condizioni comuni e meno gravi, molti tumori della testa e del collo non vengono diagnosticati fino a quando non hanno raggiunto uno stadio avanzato.^[5]

Gli esami dentali regolari forniscono un’opportunità per la diagnosi precoce. I dentisti esaminano la bocca, la lingua e il collo durante le visite di routine e possono notare cambiamenti sospetti prima che il paziente lo faccia. Questo è uno dei motivi per cui mantenere cure dentali regolari è importante, in particolare per le persone con fattori di rischio per il tumore della testa e del collo.^[5]

Le persone dovrebbero essere consapevoli dei segnali di allarme e cercare assistenza medica tempestivamente per i sintomi che persistono per più di due settimane, come mal di gola, piaghe in bocca, noduli al collo, raucedine o difficoltà a deglutire. La valutazione medica precoce di questi sintomi aumenta la possibilità di trovare il tumore in uno stadio in cui il trattamento ha maggiori probabilità di successo.^[6][9]

Ricerca e Dati di Sopravvivenza

La ricerca sul tumore della testa e del collo in stadio IV continua ad avanzare nella comprensione della malattia e a migliorare gli approcci terapeutici. Gli studi che esaminano i risultati di sopravvivenza per i pazienti con malattia in stadio IVa hanno dimostrato che la chirurgia può fornire benefici significativi in pazienti selezionati in modo appropriato. L’analisi di oltre 1.000 casi ha dimostrato che i pazienti sottoposti a chirurgia come parte del loro trattamento hanno avuto migliori risultati di sopravvivenza rispetto a quelli che hanno ricevuto solo trattamenti non chirurgici, sebbene la decisione se la chirurgia sia appropriata dipenda da molti fattori individuali.^[11]

La posizione del tumore primario all’interno della regione della testa e del collo influenza i risultati. Aree diverse rispondono in modo diverso a vari trattamenti e questo influenza sia le raccomandazioni di trattamento che i risultati attesi. Questo è il motivo per cui sapere esattamente dove è iniziato il tumore e come si è diffuso è così importante per pianificare l’approccio terapeutico più efficace.^[11]