La tubercolosi latente è una condizione nascosta che colpisce milioni di persone in tutto il mondo, dove i batteri della TB rimangono dormienti nell’organismo senza causare malattia—ma il trattamento può impedire a questi batteri addormentati di risvegliarsi e provocare la malattia attiva.

Perché trattare la tubercolosi latente: obiettivi e strategie

Quando a qualcuno viene diagnosticata un’infezione tubercolare latente, significa che i batteri del Mycobacterium tuberculosis sono presenti nel suo corpo ma non stanno causando alcun danno al momento. Questi batteri sono essenzialmente addormentati, tenuti sotto controllo dal sistema immunitario. La persona si sente completamente bene, non mostra sintomi e non può trasmettere l’infezione ad altri. Tuttavia, la situazione potrebbe cambiare se i batteri dovessero attivarsi in futuro, causando potenzialmente una malattia grave e diventando contagiosi^[1].

L’obiettivo principale del trattamento della tubercolosi latente è eliminare questi batteri dormienti prima che abbiano la possibilità di risvegliarsi e moltiplicarsi. Il trattamento riduce drasticamente il rischio che la TB latente progredisca verso la tubercolosi attiva, che può colpire i polmoni e altre parti del corpo. Senza trattamento, circa il 5-10 percento delle persone con infezione tubercolare latente svilupperà la malattia attiva nel corso della propria vita. Circa la metà di questi casi si verifica nei primi due anni dopo l’infezione, sebbene la riattivazione possa avvenire molti anni dopo, specialmente se il sistema immunitario si indebolisce^[3].

Trattare la tubercolosi latente non serve solo a proteggere il singolo paziente—è una strategia cruciale di salute pubblica. Solo negli Stati Uniti, si stima che fino a 13 milioni di persone abbiano un’infezione tubercolare latente. La progressione da TB latente non trattata a malattia attiva rappresenta circa l’80 percento di tutti i casi di tubercolosi nel paese. Trovare e trattare le persone con TB latente è quindi essenziale per controllare e alla fine eliminare la tubercolosi^[1].

Le decisioni terapeutiche dipendono da diversi fattori, tra cui l’età della persona, lo stato generale di salute, altre condizioni mediche, i farmaci che sta assumendo e il rischio di sviluppare la malattia tubercolare attiva. Le persone con sistema immunitario indebolito—come quelle con infezione da HIV, quelle che assumono farmaci immunosoppressivi o quelle con determinate condizioni croniche—affrontano un rischio molto più elevato di progressione verso la malattia attiva e ricevono quindi alta priorità per il trattamento^[10].

Approcci terapeutici standard per la TB latente

Il trattamento dell’infezione tubercolare latente prevede l’assunzione di antibiotici specifici per diversi mesi. Questi farmaci funzionano uccidendo gradualmente i batteri della TB dormienti, poiché i batteri sono molto resistenti e richiedono tempo per essere eliminati completamente. Esistono diversi regimi terapeutici approvati che le società mediche e le autorità sanitarie raccomandano, ciascuno con diverse combinazioni di farmaci e durate^[10].

I farmaci più comunemente utilizzati per il trattamento della TB latente sono l’isoniazide, la rifampicina (chiamata anche rifampina) e la rifapentina. Questi farmaci appartengono a un gruppo chiamato agenti antimicobatterici, progettati specificamente per combattere i batteri della tubercolosi. Le autorità sanitarie, tra cui i Centers for Disease Control and Prevention e la National Tuberculosis Controllers Association, hanno stabilito chiare preferenze tra i regimi disponibili^[10].

Una delle opzioni terapeutiche preferite è una combinazione di isoniazide e rifapentina assunta una volta alla settimana per tre mesi. Questo regime è particolarmente apprezzato perché è relativamente breve e richiede solo 12 dosi totali. I pazienti visitano tipicamente una struttura sanitaria una volta alla settimana per assumere il farmaco sotto supervisione, una pratica chiamata terapia direttamente osservata. Questo approccio aiuta a garantire che i pazienti completino il trattamento e assumano le dosi corrette. Il regime è fortemente raccomandato per adulti e bambini sopra i due anni di età, comprese le persone che vivono con HIV^[10][14].

Un’altra opzione preferita è assumere la rifampicina da sola ogni giorno per quattro mesi. Questo regime è fortemente raccomandato per adulti e bambini di tutte le età che non hanno infezione da HIV. Offre il vantaggio di evitare l’isoniazide, che alcune persone non tollerano, ed è più breve dei vecchi regimi basati sull’isoniazide. I pazienti assumono tipicamente questo farmaco a casa, ricordandosi di prenderlo almeno un’ora prima di mangiare o due ore dopo i pasti per un migliore assorbimento^[10].

Una terza opzione preferita combina isoniazide e rifampicina assunte quotidianamente per tre mesi. Questo regime è raccomandato condizionatamente per adulti e bambini di tutte le età, comprese le persone con infezione da HIV. Fornisce una via di mezzo tra la comodità del dosaggio settimanale e la flessibilità di un singolo farmaco. Alcune formulazioni combinano entrambi i farmaci in una sola compressa, facilitandone l’assunzione^[10][15].

Esistono anche regimi terapeutici alternativi che prevedono l’assunzione di isoniazide da sola quotidianamente per sei o nove mesi. Il corso di sei mesi è fortemente raccomandato per le persone senza HIV, mentre il corso di nove mesi è raccomandato condizionatamente per tutti i pazienti indipendentemente dallo stato HIV. Questi regimi più lunghi sono stati lo standard di cura per molti anni e rimangono efficaci, ma hanno tassi di completamento più bassi perché le persone trovano più difficile assumere farmaci per un periodo così prolungato. Le autorità sanitarie ora raccomandano preferenzialmente i regimi più brevi basati sulle rifamicine quando possibile^[10][11].

Per le persone con TB latente causata da batteri resistenti a determinati farmaci—in particolare la tubercolosi multiresistente, dove i batteri non possono essere uccisi dai farmaci di prima linea usuali—sono necessari approcci terapeutici diversi. In tali casi, i medici possono prescrivere farmaci come la levofloxacina, un tipo di antibiotico della famiglia dei fluorochinoloni. Questo farmaco potrebbe dover essere assunto per diversi mesi per uccidere efficacemente i batteri della TB resistenti^[5].

L’efficacia del trattamento della TB latente è ben consolidata. Gli studi hanno dimostrato che la monoterapia con isoniazide, quando completata come prescritto, può ridurre il rischio di sviluppare TB attiva di circa il 60-90 percento. I regimi basati sulle rifamicine hanno efficacia simile o addirittura migliore pur essendo più brevi in durata, il che aiuta più persone a completare l’intero ciclo di trattamento. Tassi di completamento più elevati si traducono in una migliore protezione a livello di popolazione^[11].

Come tutti i farmaci, il trattamento della TB latente può causare effetti collaterali, sebbene la maggior parte delle persone tolleri questi medicinali senza problemi gravi. L’isoniazide può occasionalmente causare formicolio o intorpidimento delle mani o dei piedi, eruzioni cutanee, disturbi di stomaco o perdita di appetito. La rifampicina e la rifapentina causano comunemente una colorazione arancione innocua di urina, lacrime, saliva e altri fluidi corporei—questo non è pericoloso ma può macchiare le lenti a contatto. Questi farmaci possono anche causare sintomi simil-influenzali, disturbi di stomaco o eruzioni cutanee in alcune persone^[15][18].

Gli effetti collaterali più gravi sono rari ma richiedono attenzione immediata. Tutti questi farmaci possono potenzialmente influire sul fegato, causando occasionalmente epatotossicità (danno epatico). I segnali di avvertimento includono ingiallimento della pelle o degli occhi, urine scure, affaticamento grave, dolore addominale o perdita di appetito. Se si verifica uno di questi sintomi, i pazienti devono interrompere immediatamente l’assunzione del farmaco e contattare il proprio medico. Il monitoraggio regolare da parte di un medico o un infermiere durante il trattamento aiuta a individuare precocemente eventuali problemi^[5][15].

Ai pazienti si consiglia di evitare completamente l’alcol durante il trattamento della TB latente perché l’alcol aumenta il rischio di problemi epatici quando combinato con questi farmaci. Dovrebbero anche informare i loro operatori sanitari su tutti gli altri farmaci e integratori che stanno assumendo, poiché le rifamicine possono interagire con molti medicinali, inclusi pillole anticoncezionali, anticoagulanti, farmaci per il diabete e medicinali usati per trattare l’HIV. Queste interazioni possono rendere altri farmaci meno efficaci o aumentare gli effetti collaterali^[5][10].

Trattamenti innovativi studiati negli studi clinici

Sebbene i trattamenti standard attuali per la tubercolosi latente siano efficaci, i ricercatori continuano a cercare opzioni ancora migliori che siano più brevi, più sicure o più convenienti. Gli studi clinici stanno indagando nuove combinazioni di farmaci, cicli di trattamento ultra-brevi e approcci completamente nuovi per prevenire la malattia tubercolare. Questi studi si svolgono in centri di ricerca in tutto il mondo, compresi Stati Uniti, Europa e paesi con alto carico di TB^[11].

Un’area promettente di ricerca riguarda i regimi terapeutici ultra-brevi della durata di un solo mese invece di tre-nove mesi. Ad esempio, gli scienziati stanno studiando una combinazione giornaliera di isoniazide e rifapentina assunta per sole quattro settimane. Questo approccio, a volte chiamato regime di un mese, potrebbe migliorare drasticamente i tassi di completamento del trattamento se si dimostrasse sicuro ed efficace. Gli studi clinici di fase iniziale stanno valutando se questo corso abbreviato possa eliminare adeguatamente i batteri della TB dormienti mantenendo un profilo di sicurezza favorevole^[11].

Il meccanismo alla base di questi regimi ultra-brevi si basa sull’uso di dosi più elevate di antibiotici potenti per un periodo concentrato. La rifapentina, in particolare, ha un’emivita lunga, il che significa che rimane attiva nell’organismo per un tempo prolungato dopo ogni dose. Combinandola con l’isoniazide a dosi più elevate e assumendo i farmaci quotidianamente anziché settimanalmente, i ricercatori sperano di ottenere un’eliminazione batterica sufficiente in un lasso di tempo molto più breve. Questo approccio deve essere attentamente bilanciato rispetto ai potenziali effetti collaterali, motivo per cui test clinici approfonditi sono essenziali.

Un’altra direzione innovativa riguarda l’esplorazione di nuove molecole farmacologiche specificamente progettate per colpire i batteri della TB dormienti. I ricercatori hanno identificato che i batteri nel loro stato latente hanno processi metabolici e vulnerabilità diverse rispetto ai batteri che si moltiplicano attivamente. Nuovi composti vengono sviluppati per sfruttare queste differenze, offrendo potenzialmente una prevenzione più mirata ed efficace della riattivazione. Questi nuovi agenti sono generalmente nelle fasi iniziali di sviluppo, sottoposti a studi di Fase I e Fase II per stabilire i loro profili di sicurezza e l’efficacia preliminare^[11].

Alcuni studi clinici stanno indagando se determinati farmaci esistenti usati per la tubercolosi attiva potrebbero essere riutilizzati o combinati in modi nuovi per il trattamento della TB latente. Ad esempio, gli studi stanno esaminando combinazioni che includono nuovi farmaci per la TB come la bedaquilina o il delamanid, in particolare per le persone che sono state esposte a ceppi resistenti ai farmaci. Questi studi arruolano tipicamente pazienti che hanno fattori di rischio specifici o esposizioni che rendono il trattamento standard meno adatto. L’obiettivo è fornire opzioni di prevenzione efficaci per popolazioni che attualmente hanno scelte limitate.

La ricerca sui vaccini rappresenta un’altra frontiera nella prevenzione della TB, sebbene si concentri più sulla prevenzione dell’infezione iniziale piuttosto che sul trattamento della TB latente stabilita. Gli scienziati stanno lavorando su vaccini migliorati che potrebbero fornire una protezione migliore rispetto al vaccino BCG esistente, che offre un’efficacia limitata contro la TB polmonare negli adulti. Alcuni vaccini sperimentali sono progettati per potenziare la capacità del sistema immunitario di mantenere dormenti i batteri della TB o per prevenire la riattivazione nelle persone già infette. Questi sono in fase di test in studi di Fase II e Fase III in vari paesi^[11].

Le terapie dirette sull’ospite rappresentano un concetto innovativo in cui i trattamenti mirano a rafforzare il controllo naturale del sistema immunitario sull’infezione tubercolare piuttosto che uccidere direttamente i batteri. Questi approcci potrebbero coinvolgere farmaci che modulano l’infiammazione, potenziano risposte immunitarie specifiche o aiutano a mantenere i granulomi—le strutture cellulari protettive che isolano i batteri della TB. Questa strategia potrebbe potenzialmente funzionare insieme o addirittura ridurre la necessità di trattamento antibiotico, sebbene siano ancora necessarie molte ricerche per dimostrare che questi concetti funzionano negli esseri umani.

Gli studi clinici sui trattamenti della TB latente affrontano sfide uniche. Poiché le persone con TB latente sono sane e asintomatiche, gli studi devono seguire i partecipanti per anni per determinare se i trattamenti prevengono veramente la progressione verso la malattia attiva. Questo richiede un gran numero di partecipanti e lunghi periodi di osservazione, rendendo questi studi costosi e dispendiosi in termini di tempo. Inoltre, i ricercatori devono garantire che qualsiasi nuovo trattamento sia almeno tanto sicuro quanto le opzioni esistenti, poiché le persone trattate sono attualmente in buona salute.

L’idoneità agli studi clinici dipende tipicamente da diversi fattori. I partecipanti di solito devono avere un’infezione tubercolare latente documentata attraverso test positivi ma nessuna evidenza di malattia attiva. Gli studi possono avere requisiti specifici riguardanti età, stato HIV, esposizione a TB farmaco-resistente, altre condizioni di salute e farmaci. Le persone interessate a partecipare alla ricerca sulla prevenzione della TB possono informarsi presso il dipartimento di salute locale, i centri medici universitari o le cliniche specializzate in TB riguardo agli studi disponibili nella loro area.

Metodi di trattamento più comuni

• Regimi brevi basati sulle rifamicine
  • Isoniazide più rifapentina una volta alla settimana per 3 mesi, tipicamente somministrati con terapia direttamente osservata
  • Rifampicina da sola quotidianamente per 4 mesi, solitamente autosomministrata a casa
  • Isoniazide più rifampicina quotidianamente per 3 mesi, disponibili come compresse combinate in alcune formulazioni
  • Preferiti dalle autorità sanitarie per la durata più breve e i tassi di completamento più elevati
  • Efficaci nel prevenire la progressione verso la malattia tubercolare attiva
• Monoterapia con isoniazide
  • Isoniazide quotidiana per 6 mesi come alternativa fortemente raccomandata per individui HIV-negativi
  • Isoniazide quotidiana per 9 mesi come opzione condizionatamente raccomandata per tutti i pazienti
  • Regimi standard più vecchi con efficacia a lungo termine dimostrata
  • Tassi di completamento più bassi a causa della durata più lunga
  • Ancora utilizzati quando i regimi basati sulle rifamicine non sono adatti
• Trattamento per TB latente farmaco-resistente
  • Levofloxacina o altri antibiotici fluorochinolonici per esposizioni multiresistenti
  • Assunti quotidianamente per diversi mesi a seconda del pattern di resistenza
  • Utilizzati quando i farmaci standard sono inefficaci contro il ceppo specifico di TB
  • Richiedono monitoraggio attento ed evitamento di determinati alimenti e integratori
• Terapia direttamente osservata
  • Un operatore sanitario osserva il paziente assumere ogni dose di farmaco
  • Può essere condotta di persona o tramite tecnologia video
  • Aiuta a garantire il completamento del trattamento e il dosaggio corretto
  • Particolarmente importante per i regimi settimanali e i pazienti ad alto rischio
  • Fornisce opportunità per monitorare gli effetti collaterali e rispondere alle domande