La talassemia alfa, un disturbo genetico del sangue che compromette il trasporto di ossigeno nell’organismo, richiede una gestione attenta che varia dal semplice monitoraggio a interventi medici complessi a seconda della sua gravità.

Come varia l’approccio terapeutico in base alla gravità della malattia

Il trattamento della talassemia alfa dipende fortemente dalla forma specifica della condizione e da quanto gravemente essa influenzi la capacità del corpo di produrre emoglobina, la proteina presente nei globuli rossi che trasporta l’ossigeno in tutto l’organismo. Per molte persone con forme più lievi di talassemia alfa, il trattamento potrebbe non essere affatto necessario, mentre coloro che presentano forme più gravi potrebbero aver bisogno di cure mediche per tutta la vita per gestire complicazioni serie^[1].

Gli obiettivi del trattamento nella talassemia alfa si concentrano sul mantenimento di livelli adeguati di globuli rossi sani, sulla prevenzione delle complicazioni derivanti dalla malattia stessa o dai trattamenti come le trasfusioni di sangue, e sul sostegno alla crescita e allo sviluppo normali, in particolare nei bambini. I team medici lavorano per bilanciare la necessità di intervento con la qualità della vita, cercando di aiutare i pazienti a vivere nel modo più normale possibile mentre gestiscono le sfide mediche che accompagnano le forme più gravi della condizione^[2].

Comprendere che la talassemia alfa esiste su uno spettro è cruciale per la pianificazione del trattamento. Le persone che sono portatrici silenziose con un solo gene alterato tipicamente non sperimentano sintomi e non richiedono trattamento. Coloro che hanno due geni alterati, conosciuti come portatori o talassemia alfa minore, possono avere una lieve anemia (carenza di globuli rossi) ma solitamente vivono vite normali senza intervento medico. Tuttavia, gli individui con tre geni alterati, chiamata malattia da emoglobina H, spesso necessitano di cure mediche continue, mentre quelli con tutti e quattro i geni alterati, nota come talassemia alfa maggiore o sindrome da Hb Bart, affrontano le sfide mediche più serie^[3].

Approcci terapeutici standard per la talassemia alfa

Gestione delle forme lievi

Per le persone con il tratto della talassemia alfa o lo stato di portatore silenzioso, le linee guida mediche standard sottolineano che generalmente non è richiesto un trattamento specifico. Questi individui dovrebbero evitare l’integrazione di ferro non necessaria, poiché i loro corpi non mancano di ferro—il problema risiede nel modo in cui si formano i loro globuli rossi, non in una carenza di ferro. Assumere integratori di ferro quando non sono necessari può portare a un accumulo dannoso di ferro nel corpo^[9].

Gli operatori sanitari raccomandano che le persone con forme lievi di talassemia alfa mantengano controlli sanitari regolari e informino i loro medici sulla loro condizione prima di qualsiasi procedura medica. Questo è particolarmente importante per la consulenza genetica, specialmente quando si pianifica di avere figli, poiché lo stato genetico di entrambi i genitori determina il rischio di avere un bambino con forme più gravi della malattia^[5].

Trasfusioni di sangue per la malattia moderata e grave

Le trasfusioni di sangue rappresentano la pietra angolare del trattamento per le persone con malattia da emoglobina H e talassemia alfa maggiore. Durante una trasfusione di sangue, i globuli rossi sani da un donatore vengono somministrati al paziente attraverso una linea endovenosa (un piccolo tubicino inserito in una vena). Questa procedura richiede tipicamente da una a quattro ore per essere completata^[10].

La frequenza delle trasfusioni di sangue varia in base alla gravità della malattia. Le persone con malattia da emoglobina H potrebbero aver bisogno di trasfusioni solo occasionalmente, in particolare durante periodi in cui il corpo è sotto stress come durante infezioni, gravidanza o dopo un intervento chirurgico. Al contrario, gli individui con talassemia alfa maggiore che sopravvivono oltre la nascita richiedono trasfusioni regolari ogni tre o quattro settimane per tutta la vita per mantenere i livelli di emoglobina sopra i 9,5 grammi per decilitro e sostenere la crescita e lo sviluppo normali^[4][12].

Queste trasfusioni regolari aiutano a prevenire l’anemia grave che altrimenti causerebbe estrema stanchezza, debolezza, scarsa crescita e danni agli organi inclusi il cuore e il fegato. Mantenendo livelli adeguati di emoglobina, le trasfusioni consentono ai pazienti di svolgere le attività quotidiane e riducono il rischio di complicazioni serie. Tuttavia, la necessità di trasfusioni per tutta la vita porta con sé le proprie sfide, in particolare l’accumulo di ferro in eccesso nel corpo^[11].

Terapia chelante del ferro

La terapia chelante del ferro è un componente critico del trattamento per chiunque riceva trasfusioni di sangue regolari. L’emoglobina nei globuli rossi contiene ferro, e nel tempo, trasfusioni ripetute causano l’accumulo di ferro a livelli pericolosi nel corpo. Questo sovraccarico di ferro può danneggiare il cuore, il fegato e le ghiandole che producono ormoni, portando a problemi di salute gravi e persino alla morte se non trattato^[10].

Tre farmaci principali vengono utilizzati per rimuovere il ferro in eccesso dal corpo. Il deferasirox viene assunto come pillola una volta al giorno, rendendolo comodo per i pazienti. Gli effetti collaterali comuni includono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale ed eruzioni cutanee. La deferoxamina viene somministrata attraverso un’iniezione sottocutanea, tipicamente usando una piccola pompa per otto-dodici ore, di solito mentre il paziente dorme. Questo farmaco può causare dolore nel sito di iniezione, problemi di udito e cambiamenti nella vista. Il deferiprone viene assunto come pillola tre volte al giorno e può causare nausea, vomito e cambiamenti nel conteggio delle cellule del sangue^[10].

La scelta della terapia chelante dipende da diversi fattori tra cui l’età del paziente, la gravità del sovraccarico di ferro, altre condizioni mediche e le preferenze personali riguardo al metodo di somministrazione. I team sanitari monitorano regolarmente i livelli di ferro attraverso esami del sangue che misurano la ferritina (una proteina che immagazzina il ferro) e talvolta attraverso studi di imaging specializzati che possono rilevare depositi di ferro negli organi. Gli aggiustamenti al regime di chelazione vengono effettuati in base a questi risultati per garantire che i livelli di ferro rimangano in un intervallo sicuro^[11].

Integrazione di acido folico

Molti pazienti con malattia da emoglobina H beneficiano dell’integrazione di acido folico, una vitamina B che aiuta il corpo a produrre globuli rossi. Poiché le persone con forme più gravi di talassemia alfa hanno una maggiore distruzione di globuli rossi (un processo chiamato emolisi), il loro midollo osseo lavora intensamente cercando di produrne di nuovi. Questa attività aumentata significa che il corpo consuma acido folico più rapidamente del normale^[9].

L’integrazione di acido folico viene solitamente prescritta insieme ad altri trattamenti e aiuta a sostenere la capacità del midollo osseo di produrre nuovi globuli rossi. La dose tipica e la durata della terapia con acido folico sono determinate dal team sanitario in base ai risultati degli esami del sangue che mostrano il tasso di produzione di globuli rossi del paziente e i livelli di acido folico^[11].

Interventi chirurgici

Alcuni pazienti con talassemia alfa potrebbero richiedere la rimozione chirurgica della milza, una procedura chiamata splenectomia. La milza normalmente filtra i globuli rossi vecchi e danneggiati dalla circolazione. Nelle persone con talassemia, la milza può ingrandirsi perché lavora più intensamente per rimuovere i globuli rossi di forma anomala caratteristici della malattia. Una milza ingrossata può intrappolare troppi globuli rossi, peggiorando l’anemia, o causare dolore e disagio. Tuttavia, la splenectomia viene considerata solo in casi selezionati e non viene eseguita di routine^[9].

Dopo la splenectomia, i pazienti affrontano un rischio aumentato di infezioni gravi, in particolare da certi tipi di batteri. Per proteggere da questo rischio, gli individui che hanno avuto la milza rimossa devono ricevere vaccini specifici prima dell’intervento chirurgico, se possibile, inclusi vaccini contro Haemophilus influenzae tipo b, batteri pneumococcici e batteri meningococcici. Potrebbero anche dover assumere antibiotici quotidiani e devono essere vigili nel cercare assistenza medica immediata se sviluppano febbre o altri segni di infezione^[14].

Trattamenti innovativi studiati negli studi clinici

Approcci di terapia genica

Uno degli sviluppi più promettenti nel trattamento della talassemia alfa coinvolge la terapia genica, un approccio che mira a correggere il problema genetico sottostante che causa la malattia. Nel gennaio 2024, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato una terapia genica chiamata CASGEVY™ (nota anche come exagamglogene autotemcel o exa-cel) per il trattamento della beta-talassemia trasfusione-dipendente in pazienti di età pari o superiore a 12 anni. Sebbene questa terapia sia stata specificamente approvata per la beta-talassemia, rappresenta un progresso significativo nel campo del trattamento della talassemia e suggerisce potenziali applicazioni future per la talassemia alfa^[11].

Il processo di terapia genica comporta la raccolta delle proprie cellule staminali del sangue del paziente (le cellule nel midollo osseo che producono tutte le cellule del sangue). Queste cellule staminali vengono poi modificate geneticamente in laboratorio per correggere il difetto che causa la talassemia. Prima che le cellule modificate possano essere restituite al paziente, la persona deve sottoporsi a chemioterapia ad alte dosi per rimuovere le cellule staminali esistenti dal midollo osseo. Le cellule staminali modificate vengono quindi infuse nel paziente come trattamento unico. Se ha successo, queste cellule staminali corrette si stabiliscono nel midollo osseo e iniziano a produrre globuli rossi sani^[11].

Questo approccio viene studiato perché offre il potenziale per una cura piuttosto che la gestione dei sintomi per tutta la vita. Tuttavia, il trattamento è complesso, richiede un’infrastruttura medica significativa e comporta rischi associati alla fase di preparazione con chemioterapia. La ricerca continua a perfezionare queste tecniche e a comprendere quali pazienti potrebbero beneficiare maggiormente di questo tipo di intervento.

Trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (TCSE), noto anche come trapianto di midollo osseo, rappresenta un’altra opzione di trattamento potenzialmente curativa per le forme gravi di talassemia alfa. In questa procedura, il paziente riceve cellule staminali sane da un donatore il cui tipo di tessuto corrisponde strettamente al proprio, tipicamente un fratello o una sorella. Queste cellule staminali del donatore sostituiscono il sistema difettoso di produzione del sangue del paziente con uno sano^[9].

Il TCSE è curativo perché sostituisce completamente il sistema di formazione del sangue del paziente con quello di un donatore sano. Una volta che il trapianto ha successo, il corpo del paziente inizia a produrre emoglobina normale e non richiede più trasfusioni di sangue regolari. Tuttavia, questo trattamento comporta rischi significativi, inclusa la possibilità che le nuove cellule staminali possano attaccare il corpo del paziente (una condizione chiamata malattia del trapianto contro l’ospite), infezioni gravi e altre complicazioni. La procedura richiede cure mediche intensive e un periodo di recupero prolungato^[12].

A causa di questi rischi, il TCSE viene tipicamente considerato solo per pazienti con forme gravi di talassemia alfa che hanno accesso a un donatore ben compatibile e centri medici specializzati con esperienza nell’esecuzione di questi trapianti. La decisione di perseguire il TCSE comporta un’attenta considerazione dei rischi e dei benefici, tenendo conto dello stato di salute attuale del paziente, dell’età e della gravità della loro malattia.

Interventi fetali per la talassemia alfa maggiore

Per le gravidanze affette da talassemia alfa maggiore, i centri specializzati di trattamento fetale stanno ora offrendo interventi innovativi che non erano disponibili in passato. Quando un feto viene diagnosticato con talassemia alfa maggiore, sviluppa anemia grave prima della nascita, che storicamente risultava nella morte prima o poco dopo il parto. Tuttavia, i progressi nella medicina fetale hanno introdotto nuove possibilità di trattamento^[13].

Le trasfusioni intrauterine (TIU) comportano la somministrazione di trasfusioni di sangue al feto mentre è ancora nell’utero. Usando la guida ecografica, i medici possono fornire globuli rossi sani direttamente al feto attraverso il cordone ombelicale. Questo trattamento aiuta a gestire l’anemia grave e previene lo sviluppo di idrope fetale, una condizione pericolosa in cui si accumula liquido in eccesso nel corpo fetale. Potrebbero essere necessarie molteplici trasfusioni durante la gravidanza per mantenere il feto stabile fino a quando è possibile il parto^[13].

Ancora più innovativo è l’approccio sperimentale del trapianto di cellule staminali in utero per la talassemia alfa maggiore. Questo comporta il trapianto di cellule staminali sane nel feto prima della nascita, con l’obiettivo di stabilire un sistema di formazione del sangue sano prima che il bambino nasca. Questo approccio è ancora in fase di studio ed è disponibile solo presso pochi centri altamente specializzati. Le famiglie che considerano questi interventi devono ricevere cure presso centri perinatali specializzati dove possono prendere decisioni informate sul perseguire trattamenti aggressivi, inclusi i rischi e i benefici coinvolti^[9][13].

Fasi degli studi clinici e direzione della ricerca

La ricerca su nuovi trattamenti per la talassemia alfa progredisce attraverso diverse fasi di studi clinici, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche sulla sicurezza e sull’efficacia. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, testando nuovi trattamenti in piccoli gruppi di persone per identificare dosi appropriate e monitorare effetti collaterali gravi. Gli studi di Fase II coinvolgono gruppi più ampi e iniziano a valutare se il trattamento funziona effettivamente per migliorare la condizione, continuando anche a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con i trattamenti standard attuali in un gran numero di pazienti per determinare se il nuovo approccio offre vantaggi significativi^[9].

Gli sforzi di ricerca attuali nella talassemia alfa si concentrano su diverse aree promettenti. Gli scienziati stanno lavorando per sviluppare metodi migliori per la terapia genica che potrebbero essere più sicuri ed efficaci degli approcci attuali. I ricercatori stanno anche studiando modi per migliorare la terapia chelante per renderla più conveniente e ridurre gli effetti collaterali, il che potrebbe aiutare i pazienti ad aderire più costantemente a questo trattamento critico. Gli studi sono in corso per comprendere meglio quali pazienti potrebbero beneficiare maggiormente dal trapianto di cellule staminali e come ridurre i rischi associati a questa procedura.

Vivere bene con la talassemia alfa

Oltre ai trattamenti medici, mantenere la salute e il benessere generale è cruciale per le persone che vivono con la talassemia alfa. Uno stile di vita sano significa sia gestire il disturbo secondo le raccomandazioni mediche che fare scelte positive nella vita quotidiana. La cosa più importante che i pazienti possono fare è attenersi ai programmi di trattamento prescritti, che si tratti di trasfusioni regolari, farmaci chelanti quotidiani o altre terapie^[14].

La nutrizione gioca un ruolo importante nella gestione della talassemia alfa. Per le persone con forme più gravi che ricevono trasfusioni regolari, potrebbe essere raccomandato limitare il ferro alimentare, poiché accumulano già ferro in eccesso dalle trasfusioni. Questo significa essere consapevoli del consumo di alimenti ricchi di ferro come carne rossa, fegato e cereali fortificati con ferro, ed evitare integratori di ferro a meno che non siano specificamente prescritti per un’altra condizione. Tuttavia, mantenere una buona nutrizione generale con abbondanza di frutta, verdura e altri nutrienti rimane importante^[14].

L’attività fisica regolare beneficia le persone con talassemia alfa in molteplici modi. L’esercizio aiuta a rafforzare le ossa, che possono essere colpite dalla malattia e dai suoi trattamenti. Supporta anche la salute del cuore e migliora i livelli di energia complessivi e l’umore. Sebbene alcune persone con forme gravi possano avere limitazioni su esercizi molto vigorosi, molti possono partecipare ad attività moderate come camminare, nuotare o andare in bicicletta. I pazienti dovrebbero discutere con il loro team sanitario quale livello di esercizio è appropriato per la loro situazione individuale^[14].

Prevenire le infezioni è particolarmente importante, specialmente per le persone che hanno avuto la milza rimossa. Rimanere aggiornati con tutte le vaccinazioni raccomandate, incluse le vaccinazioni antinfluenzali annuali, fornisce una protezione cruciale. Il lavaggio regolare delle mani, evitare il contatto ravvicinato con persone malate quando possibile e cercare assistenza medica immediata per qualsiasi febbre o segno di infezione aiutano tutti a ridurre il rischio di complicazioni gravi^[15].

Partecipare a tutti gli appuntamenti medici programmati consente ai team sanitari di monitorare le complicazioni e aggiustare i trattamenti secondo necessità. Questi controlli includono tipicamente esami del sangue per misurare i livelli di emoglobina, le riserve di ferro, la funzionalità epatica e altri indicatori importanti. Alcuni pazienti potrebbero anche necessitare di monitoraggio cardiaco periodico, scansioni della densità ossea o controlli dei livelli ormonali per screening di complicazioni correlate al trattamento^[16].

Metodi di trattamento più comuni

• Trasfusioni di sangue
  • Trasfusioni regolari ogni 3-4 settimane per la talassemia alfa maggiore per mantenere l’emoglobina sopra 9,5 g/dL
  • Trasfusioni occasionali per la malattia da emoglobina H durante infezioni, gravidanza o interventi chirurgici
  • La procedura richiede 1-4 ore attraverso una linea endovenosa
  • Aiuta a prevenire l’anemia grave e supporta la crescita e lo sviluppo normali
• Terapia chelante del ferro
  • Deferasirox: pillola orale assunta una volta al giorno
  • Deferoxamina: iniezione sottocutanea per 8-12 ore, di solito durante la notte
  • Deferiprone: pillola orale assunta tre volte al giorno
  • Rimuove il ferro in eccesso accumulato dalle trasfusioni di sangue regolari
  • Previene il danno da ferro al cuore, al fegato e alle ghiandole che producono ormoni
• Integrazione di acido folico
  • Vitamina B che supporta la produzione di globuli rossi
  • Particolarmente benefica per i pazienti con malattia da emoglobina H
  • Compensa l’uso aumentato di acido folico dovuto all’alto turnover del midollo osseo
  • Di solito prescritta insieme ad altri trattamenti
• Terapia genica
  • CASGEVY™ (exagamglogene autotemcel) approvata per la beta-talassemia trasfusione-dipendente in pazienti di 12 anni e oltre
  • Comporta la raccolta delle proprie cellule staminali del paziente, la loro modifica genetica e la restituzione dopo la preparazione con chemioterapia
  • Trattamento unico con potenziale per la cura
  • Ricerca in corso per applicazioni nella talassemia alfa
• Trapianto di cellule staminali ematopoietiche
  • Trapianto di midollo osseo da donatore ben compatibile, tipicamente un fratello o sorella
  • Trattamento curativo che sostituisce il sistema di formazione del sangue del paziente
  • Considerato per i casi gravi con donatori compatibili disponibili
  • Comporta rischi inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite e infezioni
• Interventi fetali
  • Trasfusioni intrauterine per i feti con talassemia alfa maggiore
  • Trapianto di cellule staminali in utero sperimentale
  • Disponibile presso centri specializzati di trattamento fetale
  • Mira a prevenire l’idrope fetale e migliorare la sopravvivenza
• Procedure chirurgiche
  • Splenectomia (rimozione della milza) in casi selezionati di milza ingrossata che causa dolore o peggiora l’anemia
  • Richiede protezione permanente contro le infezioni attraverso vaccini e possibilmente antibiotici quotidiani
  • Non eseguita di routine, solo quando i benefici superano i rischi