La sindrome di Rosai-Dorfman è una malattia rara in cui il corpo produce una quantità eccessiva di un particolare tipo di globuli bianchi, causando linfonodi gonfi e talvolta coinvolgendo altri organi in tutto il corpo.

Comprendere la Sindrome di Rosai-Dorfman

La sindrome di Rosai-Dorfman, conosciuta anche come malattia di Rosai-Dorfman o RDD, è una condizione rara che comporta l’accumulo anomalo di istiociti, un tipo di globuli bianchi che normalmente aiuta il sistema immunitario a combattere le infezioni. Quando queste cellule si moltiplicano eccessivamente, possono accumularsi in diverse parti del corpo, più comunemente nei linfonodi ma anche in altri tessuti e organi. La condizione fu identificata per la prima volta nel 1969 da due patologi, Juan Rosai e Ronald Dorfman, che studiarono diversi bambini con un massiccio ingrossamento dei linfonodi accompagnato da altri sintomi.^[1][2]

Negli ultimi anni, gli scienziati hanno fatto importanti scoperte riguardo questa condizione. I ricercatori hanno identificato alterazioni genetiche cancerogene, chiamate mutazioni, nella via MAP chinasi in circa il 50% dei casi con RDD. A causa di questi risultati, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha riconosciuto la RDD come un tipo di tumore del sangue nel 2022. Tuttavia, nonostante questa classificazione, la RDD di solito non è pericolosa per la vita e molti pazienti non richiedono alcun trattamento.^[2]

La condizione è anche chiamata istiocitosi sinusale con linfoadenopatia massiva, un nome che descrive la sua caratteristica più comune: un significativo gonfiore dei linfonodi causato dall’accumulo di istiociti negli spazi al loro interno. Appartiene a un gruppo più ampio di disturbi chiamati istiocitosi non a cellule di Langerhans, che sono condizioni che comportano un accumulo anomalo di istiociti che non sono del tipo cellule di Langerhans.^[1]

Epidemiologia: Chi Sviluppa la Sindrome di Rosai-Dorfman

La sindrome di Rosai-Dorfman è estremamente rara in tutto il mondo. Circa 1 persona su 200.000 sviluppa la RDD, il che significa che negli Stati Uniti vengono diagnosticati approssimativamente 100 nuovi casi ogni anno. La condizione si verifica in tutto il mondo e colpisce persone di ogni provenienza, anche se sono stati osservati certi modelli in diverse popolazioni.^[1]

La malattia colpisce principalmente bambini, adolescenti e giovani adulti, con la maggior parte delle diagnosi che si verificano intorno ai 20 anni. Tuttavia, sono stati registrati casi in persone che vanno da bambini molto piccoli a individui sulla settantina. In uno studio su 64 pazienti visitati presso un importante centro medico, l’età media alla diagnosi era di 50 anni, con età che variavano da 2 a 79 anni, dimostrando che la condizione può davvero colpire le persone in qualsiasi fase della vita.^[3]

Emergono interessanti modelli demografici quando si osservano i diversi tipi di RDD. Quando la malattia colpisce i linfonodi (chiamata RDD nodale), si verifica più frequentemente nelle persone di origine africana di sesso maschile. Al contrario, quando la malattia colpisce la pelle (chiamata RDD cutanea), viene tipicamente diagnosticata in persone di origine asiatica di sesso femminile. La RDD cutanea colpisce principalmente persone tra i 20, i 30 e i 40 anni.^[1]

Nonostante questi modelli, l’incidenza esatta dei casi di RDD in tutto il mondo non è completamente conosciuta. La condizione sembra colpire un numero uguale di maschi e femmine nel complesso quando si considerano insieme tutte le forme della malattia. Può colpire sia bambini che adulti e, poiché questa malattia è così rara, non sono stati eseguiti studi su larga scala per stabilire statistiche precise a livello di popolazione.^[2]

Cause della Sindrome di Rosai-Dorfman

La causa esatta della sindrome di Rosai-Dorfman rimane sconosciuta, il che è uno degli aspetti frustranti di questa condizione rara. I ricercatori hanno considerato molte possibilità nel corso degli anni, incluse infezioni virali, infezioni batteriche, fattori ambientali e cause genetiche, ma non è stato identificato nessun singolo fattore scatenante chiaro che spieghi perché alcune persone sviluppano questa sovrapproduzione di istiociti.^[2]

Diversi agenti infettivi sono stati studiati come possibili cause. I ricercatori hanno investigato se virus come il virus di Epstein-Barr, il parvovirus B19 e l’herpesvirus umano 6 possano scatenare la condizione. Anche batteri come la Klebsiella e persino infezioni come la tubercolosi sono stati considerati. Tuttavia, nessuno di questi agenti infettivi è stato definitivamente dimostrato causare la RDD e molti pazienti con la condizione non mostrano evidenze di queste infezioni.^[5]

La scoperta più significativa recente su ciò che causa la RDD riguarda alterazioni genetiche a livello cellulare. Nell’ultimo decennio, gli scienziati hanno identificato che mutazioni genetiche cancerogene nella via MAP chinasi sono presenti in circa il 50% dei casi con RDD. Questa via è importante per controllare la crescita e la divisione cellulare. Quando si verificano mutazioni in questa via, le cellule possono iniziare a moltiplicarsi eccessivamente. Mutazioni simili sono state trovate anche in condizioni correlate come la malattia di Erdheim-Chester e l’istiocitosi a cellule di Langerhans, suggerendo che questi disturbi condividono alcuni meccanismi biologici sottostanti.^[2]

Alcuni ricercatori hanno proposto che l’infiammazione potrebbe giocare un ruolo nello sviluppo della RDD. Una teoria suggerisce che i monociti (un altro tipo di globuli bianchi) reclutati in aree di infiammazione potrebbero produrre il fattore stimolante le colonie di macrofagi, che poi porta a una complessa catena di segnali che risulta nell’accumulo anomalo di istiociti caratteristico della malattia.^[5]

Fattori di Rischio

Poiché la causa della sindrome di Rosai-Dorfman rimane in gran parte sconosciuta, identificare fattori di rischio specifici che aumentano la possibilità di una persona di sviluppare la condizione è difficile. A differenza di molte altre malattie dove possono essere identificati fattori di rischio chiari come il fumo, la dieta o le abitudini di vita, la RDD non sembra avere evidenti fattori di rischio prevenibili.

Il modello correlato all’età suggerisce che essere un bambino, un adolescente o un giovane adulto può rappresentare un periodo di maggiore suscettibilità, anche se i casi si verificano certamente anche negli adulti più anziani. Le differenze demografiche osservate nelle diverse forme della malattia—con la malattia nodale più comune nei maschi di origine africana e la malattia cutanea più comune nelle femmine di origine asiatica—suggeriscono che la genetica e l’etnia possano svolgere un ruolo, anche se i meccanismi esatti rimangono poco chiari.^[1]

Non ci sono prove che comportamenti, abitudini o esposizioni ambientali che le persone possono controllare aumentino il rischio di sviluppare la RDD. La condizione non è contagiosa e non può essere trasmessa da persona a persona, anche se i ricercatori hanno investigato se agenti infettivi possano scatenarla. Allo stesso modo, non ci sono prove che fattori di stile di vita come dieta, esercizio fisico, professione o posizione geografica influenzino significativamente il rischio di sviluppare questo raro disturbo.^[2]

Sintomi e Come Colpiscono i Pazienti

I sintomi della sindrome di Rosai-Dorfman variano ampiamente a seconda di dove gli istiociti in eccesso si accumulano nel corpo. Alcune persone sperimentano sintomi lievi o addirittura nessun sintomo, mentre altre possono avere manifestazioni più gravi se gli istiociti impediscono a un organo di funzionare correttamente. La malattia può presentarsi in due forme principali: malattia classica (nodale) che colpisce i linfonodi, e malattia extranodale che colpisce tessuti e organi oltre i linfonodi.^[1]

Nella malattia nodale classica di Rosai-Dorfman, il sintomo più comune è rappresentato da gonfiori indolori su entrambi i lati del collo. Questi rappresentano linfonodi ingrossati pieni di istiociti in eccesso. Il gonfiore può essere abbastanza drammatico, motivo per cui la condizione è stata originariamente chiamata “istiocitosi sinusale con linfoadenopatia massiva”—i linfonodi possono diventare molto grandi. Mentre i linfonodi del collo sono più comunemente colpiti (si verificano in circa l’87% dei casi in un ampio registro), anche i linfonodi in altre parti del corpo possono gonfiarsi, compresi quelli nelle ascelle, nell’inguine e al centro del torace.^[1][5]

Molti pazienti con malattia nodale notano solo il gonfiore e si sentono altrimenti bene. Tuttavia, alcune persone sperimentano anche sintomi aggiuntivi che suggeriscono che il corpo sta rispondendo all’accumulo anomalo di cellule. Questi possono includere febbre, che può andare e venire senza una causa evidente; pelle pallida risultante da anemia (una condizione in cui non ci sono abbastanza globuli rossi per trasportare ossigeno); affaticamento che rende difficile completare le normali attività quotidiane; sudorazioni notturne che impregnano la biancheria da letto; naso che cola; e perdita di peso inspiegabile.^[1]

Circa il 40% delle persone con RDD ha istiociti in eccesso in siti diversi dai linfonodi, una condizione chiamata malattia extranodale. La pelle è il sito extranodale più comune colpito, si verifica in circa il 52% dei pazienti complessivamente. Quando la pelle è coinvolta, i pazienti tipicamente sviluppano noduli o grumi sotto la pelle che possono occasionalmente essere pruriginosi e dolorosi. Queste manifestazioni cutanee possono apparire su varie parti del corpo.^[2][3]

Altri organi e tessuti che possono essere colpiti dalla RDD extranodale includono le cavità nasali e i seni paranasali, dove l’accumulo di istiociti può causare difficoltà respiratorie o sintomi sinusali cronici; gli occhi e le palpebre, potenzialmente influenzando la vista o causando gonfiore intorno agli occhi; le ossa, che possono portare a dolore o problemi strutturali; le ghiandole salivari, influenzando la produzione di saliva; e il sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale), che è particolarmente preoccupante poiché può influenzare la funzione neurologica.^[1][4]

In casi più rari, la RDD può colpire organi interni come i reni, i polmoni, il fegato, il cuore, il seno e il tratto digestivo. Quando questi organi sono coinvolti, i sintomi si riferiscono all’organo specifico colpito. Per esempio, il coinvolgimento dei polmoni potrebbe causare mancanza di respiro o tosse, mentre il coinvolgimento dei reni potrebbe influenzare quanto bene i reni filtrano i rifiuti dal sangue.^[4]

In uno studio su 64 pazienti, la presentazione più comune erano masse sottocutanee (che apparivano nel 40% dei pazienti), e tra tutti i pazienti, solo l’8% aveva la classica malattia solo nodale, mentre il 92% aveva malattia extranodale. Di quelli con malattia extranodale, il 67% aveva malattia solo al di fuori dei linfonodi, mentre altri avevano coinvolgimento sia nodale che extranodale. Questo dimostra che la malattia si comporta in modo molto diverso in persone diverse.^[3]

Prevenzione

Dato che la causa della sindrome di Rosai-Dorfman rimane sconosciuta e non sono stati identificati fattori di rischio chiari, attualmente non ci sono modi conosciuti per prevenire lo sviluppo della condizione. A differenza di alcune malattie dove modifiche dello stile di vita, vaccinazioni o evitare certe esposizioni possono ridurre il rischio, la RDD sembra sorgere spontaneamente senza fattori scatenanti identificabili che le persone possono evitare.

Poiché circa la metà dei casi di RDD coinvolge mutazioni genetiche nella via MAP chinasi che si verificano durante la vita di una persona piuttosto che essere ereditate, queste non possono essere prevenute attraverso lo screening dei membri della famiglia o la consulenza genetica nel senso tradizionale. Le mutazioni sono acquisite piuttosto che ereditate, quindi non vengono trasmesse attraverso le famiglie in modelli prevedibili.^[2]

Non ci sono test di screening raccomandati per la rilevazione precoce della sindrome di Rosai-Dorfman nella popolazione generale a causa di quanto sia rara la condizione. Allo stesso modo, non ci sono integratori, cambiamenti dietetici o modifiche dello stile di vita che si siano dimostrati prevenire il suo sviluppo o ridurre il rischio che qualcuno contragga la malattia.

Per le persone a cui è stata diagnosticata la RDD, prevenire complicazioni o recidive comporta lavorare a stretto contatto con i fornitori di assistenza sanitaria per monitorare la malattia e determinare se e quando è necessario il trattamento. Poiché la RDD di solito non è pericolosa per la vita e molti pazienti non richiedono trattamento, un’attenta osservazione può essere l’approccio più appropriato per alcuni individui.^[2]

Fisiopatologia: Cosa Succede nel Corpo

La sindrome di Rosai-Dorfman comporta cambiamenti fondamentali nel modo in cui il sistema immunitario funziona a livello cellulare. La condizione si concentra sul comportamento anomalo degli istiociti, globuli bianchi specializzati che normalmente svolgono un importante ruolo protettivo nella difesa del corpo contro germi e infezioni. Comprendere cosa va storto richiede di guardare sia le cellule stesse sia cosa fanno quando si accumulano in eccesso.^[1]

Negli individui sani, gli istiociti circolano attraverso il corpo e il sistema linfatico, osservando segni di infezione o malattia. Possono inglobare e distruggere batteri, virus e altri materiali estranei—un processo che aiuta a mantenerti in salute. Tuttavia, nella sindrome di Rosai-Dorfman, qualcosa fa sì che queste cellule si moltiplichino eccessivamente e si accumulino nei linfonodi o in altri tessuti, portando al gonfiore fisico e ai sintomi che i pazienti sperimentano.

Una delle caratteristiche distintive della RDD a livello microscopico è un fenomeno chiamato emperipolesi. Questo termine insolito descrive ciò che accade quando cellule intatte e vitali—in particolare linfociti (un altro tipo di globuli bianchi), plasmacellule e neutrofili—rimangono intrappolate all’interno del citoplasma (il fluido interno) degli istiociti anomali. Quando i patologi esaminano campioni di tessuto al microscopio, possono vedere queste cellule vivere all’interno degli istiociti, quasi come se gli istiociti le avessero inghiottite intere ma le avessero mantenute vive. Questo è diverso dal normale processo in cui le cellule immunitarie distruggono ciò che inglobano. L’emperipolesi è una delle caratteristiche distintive che aiuta i medici a confermare una diagnosi di RDD.^[5]

Gli istiociti nella RDD hanno caratteristiche specifiche che possono essere identificate attraverso tecniche di colorazione speciali chiamate immunoistochimica. Quando i campioni di tessuto vengono trattati con diverse colorazioni, gli istiociti anomali si illuminano positivi per certi marcatori inclusi S100, CD68 e CD163, ma sono negativi per CD1a. Questo modello di colorazione aiuta i medici a distinguere la RDD da altre condizioni simili che comportano anche accumulo di istiociti ma hanno modelli di colorazione diversi.^[1][5]

A livello genetico, i ricercatori hanno scoperto che circa il 50% dei casi di RDD coinvolge mutazioni nella via MAP chinasi, chiamata anche via MAP-ERK. Questa via è una catena di proteine all’interno delle cellule che comunicano segnali dalla superficie cellulare al nucleo, controllando processi importanti come la divisione cellulare, la differenziazione e la sopravvivenza. Quando si verificano mutazioni in geni come MAP2K1 o altri in questa via, possono causare che le cellule ricevano segnali costanti di “crescere e dividersi” anche quando non dovrebbero, portando alla proliferazione eccessiva di istiociti vista nella RDD.^[2][3]

Quando gli istiociti si accumulano nei linfonodi, espandono gli spazi all’interno dei nodi, chiamati seni, portando al massiccio gonfiore che dà alla condizione uno dei suoi nomi. Questa espansione fisica può influenzare il modo in cui il linfonodo funziona nel filtrare il fluido linfatico e nel montare risposte immunitarie. Nei siti extranodali, l’accumulo di istiociti può interferire direttamente con la funzione dell’organo a seconda di dove si raccolgono e quanto spazio occupano. Per esempio, gli istiociti nell’osso possono influenzare la struttura ossea, mentre quelli nel cervello possono comprimere il tessuto neurale.^[1]

Alcune ricerche suggeriscono che molecole di segnalazione infiammatoria chiamate citochine, in particolare l’interleuchina-6 (IL-6), possano svolgere un ruolo nella RDD. Gli studi hanno scoperto che alcuni pazienti con RDD attiva hanno livelli elevati di IL-6, e questi livelli si normalizzano dopo un trattamento di successo. L’IL-6 è una molecola messaggera che può promuovere l’infiammazione e stimolare la produzione e l’attività delle cellule immunitarie. Questo ha portato alcuni ricercatori a esplorare trattamenti che prendono di mira la segnalazione dell’IL-6.^[11]

La malattia può comportarsi in modo molto diverso in persone diverse a causa di variazioni su dove si accumulano gli istiociti, quante cellule sono coinvolte e possibilmente se sono presenti mutazioni genetiche. Alcuni pazienti sperimentano remissione spontanea, dove gli istiociti in eccesso gradualmente scompaiono da soli senza trattamento, suggerendo che il corpo può talvolta correggere la crescita cellulare anomala naturalmente. Altri hanno malattia progressiva che richiede intervento. Comprendere queste variazioni rimane un’area attiva di ricerca.^[2]