La sindrome di Loeys-Dietz è una condizione genetica che colpisce il tessuto connettivo del corpo, con ripercussioni sui vasi sanguigni, sulle ossa, sulla pelle e su altre strutture vitali. Identificata per la prima volta nel 2005 dai medici Bart Loeys e Hal Dietz, questa sindrome può causare complicazioni gravi tra cui aneurismi nell’aorta e in altre arterie, che possono manifestarsi nell’infanzia o nell’età adulta.

Epidemiologia

La prevalenza esatta della sindrome di Loeys-Dietz rimane sconosciuta, il che la rende una condizione relativamente rara^[1]. Nonostante questa incertezza sul numero di persone colpite in tutto il mondo, i ricercatori sanno che i tipi I e II sembrano essere le forme più comuni della sindrome^[1]. La sindrome è stata descritta per la prima volta alla comunità medica nel 2005 presso la Johns Hopkins University School of Medicine, il che significa che è ancora una condizione relativamente nuova rispetto ad altri disturbi genetici^[4].

La sindrome di Loeys-Dietz colpisce persone di tutte le caratteristiche demografiche senza una chiara preferenza per il sesso o l’etnia. Poiché la condizione è stata distinta da disturbi simili come la sindrome di Marfan solo di recente, molti casi potrebbero essere stati diagnosticati erroneamente in passato^[3]. Prima del 2005, gli operatori sanitari confondevano frequentemente la sindrome di Loeys-Dietz con la sindrome di Marfan, un’altra malattia del tessuto connettivo che causa cambiamenti simili nel corpo^[3]. Questa confusione storica significa che il numero reale di persone colpite potrebbe essere superiore alle stime attuali.

La sindrome può manifestarsi in qualsiasi momento dalla nascita fino all’età adulta, e la gravità varia considerevolmente tra gli individui^[1]. Anche i membri della famiglia che condividono la stessa mutazione genetica possono sperimentare sintomi e gradi di gravità molto diversi^[5]. Questa ampia variazione rende difficile per i ricercatori tracciare quante persone sono colpite e quali popolazioni potrebbero essere a rischio più elevato.

Cause

La sindrome di Loeys-Dietz è causata da mutazioni, o cambiamenti, in geni specifici che svolgono ruoli cruciali nel modo in cui le cellule del corpo funzionano durante la crescita e lo sviluppo^[1]. Questi geni fanno parte di un sistema di comunicazione cellulare chiamato via del fattore di crescita trasformante beta (TGF-β), che dirige il comportamento delle cellule mentre il corpo cresce e si sviluppa^[1]. Questa via controlla anche la formazione della matrice extracellulare, che è una rete complessa di proteine e altre molecole che si forma tra le cellule e fornisce forza al tessuto e la capacità di ripararsi^[1].

Esistono cinque diversi tipi di sindrome di Loeys-Dietz, etichettati da tipo I a tipo V, e ogni tipo è causato da mutazioni in geni diversi^[1]. Il tipo I si verifica quando ci sono mutazioni nel gene TGFBR1, il tipo II coinvolge mutazioni del gene TGFBR2, il tipo III deriva da mutazioni del gene SMAD3, il tipo IV è causato da mutazioni del gene TGFB2 e il tipo V è causato da mutazioni del gene TGFB3^[1]. Oltre a questi cinque tipi principali, anche le mutazioni nei geni SMAD2 e IPO8 sono state identificate come cause della sindrome^[5].

Quando si verificano mutazioni in questi geni, producono proteine con funzione ridotta. Paradossalmente, anche se queste proteine funzionano meno efficacemente, la segnalazione all’interno della via TGF-β diventa più intensa del normale nei tessuti^[1]. Questa maggiore attività di segnalazione interrompe il normale sviluppo e mantenimento del tessuto connettivo in tutto il corpo.

Il modello di ereditarietà segue quello che i genetisti chiamano modello autosomico dominante^[6]. Questo significa che ereditare solo una copia del gene mutato da un genitore è sufficiente per causare la sindrome. Quando un genitore ha la sindrome di Loeys-Dietz, ciascuno dei loro figli ha una probabilità del 50 per cento di ereditare la condizione^[8]. In situazioni rare, alcuni individui possono portare la mutazione genetica ma apparire completamente non affetti, un fenomeno chiamato non penetranza, dove la condizione sembra saltare una generazione^[15].

Fattori di rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare la sindrome di Loeys-Dietz è avere un genitore biologico con la condizione. Poiché la sindrome segue un modello di ereditarietà autosomico dominante, i figli di genitori affetti affrontano una probabilità di uno su due di ereditare la mutazione genetica^[8]. Tuttavia, questo rischio di storia familiare rappresenta solo circa il 25 per cento di tutti i casi^[3].

Nella maggior parte dei casi, che rappresentano circa il 75 per cento di tutte le diagnosi, la mutazione genetica appare per la prima volta in un individuo senza storia familiare della sindrome^[6]. Queste mutazioni nuove o spontanee si verificano senza alcun fattore scatenante ambientale noto o comportamenti dei genitori che potrebbero essere considerati fattori di rischio. Gli scienziati non hanno ancora identificato perché questi cambiamenti genetici spontanei si verifichino in alcune famiglie ma non in altre.

A differenza di molte condizioni di salute, la sindrome di Loeys-Dietz non ha fattori di rischio modificabili come dieta, scelte di stile di vita o esposizioni ambientali. La natura genetica della condizione significa che è presente dalla nascita, anche se i sintomi potrebbero non apparire fino a più tardi nell’infanzia o nell’età adulta^[3]. Non sono stati identificati gruppi etnici specifici, località geografiche o altri fattori demografici che aumentino la probabilità di sviluppare la sindrome.

Per gli individui con diagnosi di sindrome di Loeys-Dietz, determinate attività e circostanze possono aumentare il rischio di complicazioni. Le attività ad alto impatto, gli sport di contatto competitivi e il sollevamento pesi possono aumentare le possibilità di rottura dell’aneurisma perché aumentano lo stress sulle arterie^[12]. La gravidanza presenta rischi particolari per le donne con la sindrome, inclusa la possibile rottura dell’utero e l’aumento dello stress cardiovascolare^[5]. Questi non sono fattori di rischio per sviluppare la sindrome stessa, ma piuttosto situazioni che richiedono una gestione attenta per coloro che sono già affetti.

Sintomi

La sindrome di Loeys-Dietz colpisce molte parti diverse del corpo, creando una grande varietà di sintomi che possono variare da lievi a gravi. Quattro caratteristiche principali suggeriscono fortemente una diagnosi della sindrome, anche se non ogni persona avrà tutte e quattro le caratteristiche^[2][4].

La prima caratteristica coinvolge gli aneurismi, che sono aree in cui le arterie si allargano o si gonfiano in modo anomalo^[4]. Questi si verificano più comunemente nella radice aortica, che è la base dell’arteria che porta dal cuore, ma possono svilupparsi nelle arterie in tutto il corpo^[4]. Le persone con aneurismi tipicamente non sentono alcun sintomo fino a quando l’aneurisma si rompe o si lacera, il che rende essenziali i test di imaging regolari per la rilevazione^[3].

La seconda caratteristica è la tortuosità arteriosa, che significa che le arterie seguono un percorso attorcigliato o a spirale invece di correre dritte^[4]. Questa torsione colpisce più spesso i vasi sanguigni nel collo e può essere vista attraverso tecniche di imaging^[4]. La terza caratteristica è l’ipertelorismo, un termine che descrive gli occhi che sono distanziati più largamente del solito^[3]. La quarta caratteristica principale coinvolge l’ugola, il piccolo pezzo di tessuto che pende verso il basso nella parte posteriore della gola, che può essere divisa al centro o più larga del tipico^[3].

Oltre a queste quattro caratteristiche principali, la sindrome di Loeys-Dietz può influenzare il sistema scheletrico in numerosi modi. Le ossa del cranio possono fondersi insieme troppo presto, una condizione chiamata craniosinostosi^[1]. La colonna vertebrale può curvarsi in modo anomalo lateralmente, creando la scoliosi^[1]. Il torace può apparire affossato verso l’interno, chiamato pectus excavatum, o spinto verso l’esterno, noto come pectus carinatum^[1]. I piedi possono girarsi verso l’interno e verso l’alto come piede torto, o possono essere completamente piatti^[3]. Le dita delle mani e dei piedi appaiono spesso più lunghe del solito, e le articolazioni possono essere eccessivamente flessibili o ipermobili^[3].

La pelle nelle persone con sindrome di Loeys-Dietz ha spesso qualità distintive. Può apparire traslucida, quasi trasparente, con una consistenza morbida o vellutata^[3][4]. I lividi si verificano facilmente, e quando le ferite guariscono, possono formare cicatrici anomale o insolitamente larghe^[1]. Alcune persone sviluppano smagliature anche senza cambiamenti di peso significativi, e le vene sotto la pelle possono essere chiaramente visibili^[1].

Le caratteristiche facciali oltre agli occhi ampiamente distanziati possono includere il palatoschisi, che è un’apertura nel palato della bocca, o il labbro leporino^[3]. Gli zigomi possono apparire più piatti del solito, e gli occhi potrebbero avere una leggera inclinazione verso il basso^[4]. Alcuni individui hanno un mento piccolo o sfuggente^[4]. Il bianco degli occhi potrebbe avere una sfumatura blu^[4].

I problemi cardiaci presenti dalla nascita sono comuni e possono includere il dotto arterioso pervio, dove un vaso sanguigno che dovrebbe chiudersi dopo la nascita rimane aperto, o buchi tra le camere del cuore chiamati difetti del setto atriale o ventricolare^[4]. Alcune persone hanno una valvola aortica bicuspide, il che significa che la valvola tra il cuore e l’aorta ha solo due lembi invece dei normali tre^[4].

Anche il sistema digestivo può essere colpito, con alcuni individui che sviluppano malattia infiammatoria intestinale, esofagite eosinofila o gastrite^[5]. Le ernie, dove gli organi spingono attraverso punti deboli nei muscoli, tendono a verificarsi e possono tornare anche dopo la riparazione chirurgica^[5]. Gli organi interni come gli intestini, l’utero e la milza possono essere soggetti a rottura^[4].

I problemi agli occhi possono includere muscoli che non lavorano insieme correttamente, causando agli occhi di puntare in direzioni diverse, una condizione chiamata strabismo^[1]. La miopia è comune, e in alcuni casi, la retina può staccarsi dalla parte posteriore dell’occhio^[4]. Intorno al midollo spinale, la copertura protettiva chiamata dura può gonfiarsi verso l’esterno, creando l’ectasia durale, anche se questo tipicamente non causa problemi di salute^[1].

Molte persone con sindrome di Loeys-Dietz sperimentano sintomi legati al sistema immunitario tra cui allergie alimentari, allergie ambientali, asma, eczema o raffreddore da fieno^[1][5]. Alcuni sviluppano infiammazione articolare o osteoartrite, in particolare nelle ginocchia, nelle mani, nei polsi e nella colonna vertebrale^[1]. In rari casi, l’aria può accumularsi in modo anomalo nella cavità toracica, causando potenzialmente il collasso di un polmone, una condizione grave chiamata pneumotorace spontaneo^[1].

Prevenzione

Poiché la sindrome di Loeys-Dietz è causata da mutazioni genetiche presenti dalla nascita, non c’è modo di prevenire la condizione stessa. Tuttavia, gli individui e le famiglie possono prendere misure importanti per prevenire complicazioni gravi una volta che la sindrome è stata identificata^[14].

La diagnosi precoce e accurata rappresenta il passo più cruciale nella prevenzione di complicazioni potenzialmente fatali. Quando la sindrome di Loeys-Dietz viene identificata precocemente, le persone possono iniziare il monitoraggio regolare e il trattamento prima che si sviluppino problemi gravi^[2]. I test genetici svolgono un ruolo vitale nel confermare la diagnosi e possono aiutare a identificare i membri della famiglia a rischio che potrebbero non mostrare ancora sintomi^[7].

La sorveglianza regolare tramite imaging costituisce il fondamento della prevenzione delle complicazioni. I medici raccomandano che l’aorta sia visualizzata ogni anno usando un ecocardiogramma, che è un’ecografia del cuore^[14]. Inoltre, l’imaging dalla testa al bacino dovrebbe essere eseguito regolarmente usando sia l’angiografia con tomografia computerizzata (CTA) che l’angiografia a risonanza magnetica (MRA) per monitorare gli aneurismi in tutto il corpo^[14]. Questi test di imaging possono rilevare cambiamenti pericolosi prima che causino sintomi, consentendo un intervento tempestivo.

I farmaci svolgono un ruolo centrale nella prevenzione delle complicazioni cardiovascolari. Molte persone con sindrome di Loeys-Dietz assumono farmaci chiamati bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB), come losartan, candesartan o irbesartan, insieme ai beta-bloccanti come atenololo, propranololo o metoprololo^[11][14]. Questi farmaci funzionano abbassando la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca, il che riduce lo stress sulle arterie e sull’aorta. Gli studi di ricerca hanno dimostrato che gli ARB possono diminuire la crescita dell’aneurisma nei topi da laboratorio con sindrome di Loeys-Dietz^[14]. I farmaci dovrebbero essere assunti alla dose ottimale, determinata individualmente per ciascuna persona, e continuati anche dopo la chirurgia vascolare^[11][14].

Le modifiche dello stile di vita aiutano a proteggere dalle complicazioni. I medici consigliano di evitare attività ad alto impatto, sport di contatto competitivi e sollevamento pesi perché queste attività aumentano significativamente la pressione sanguigna e lo stress sui vasi sanguigni^[12]. Proteggere le articolazioni attraverso una postura corretta, configurazioni ergonomiche al lavoro o a scuola e fare pause dalle attività ripetitive può aiutare a prevenire danni articolari, specialmente per coloro con articolazioni ipermobili^[16]. La terapia fisica e occupazionale può insegnare alle persone modi sicuri per muoversi ed esercitarsi proteggendo articolazioni e tessuti vulnerabili^[16].

Per le donne con sindrome di Loeys-Dietz, la pianificazione attenta della gravidanza è essenziale. Durante la gravidanza, dovrebbero essere usati beta-bloccanti invece di ARB perché gli ARB possono causare complicazioni gravi per il bambino in via di sviluppo^[11]. La decisione su quando passare dagli ARB ai beta-bloccanti dovrebbe essere presa individualmente con un team sanitario, durante il periodo preconcezionale o non appena viene confermata la gravidanza^[11].

Alcuni farmaci dovrebbero essere evitati o usati con estrema cautela. I vasocostrittori, che sono farmaci che restringono i vasi sanguigni, possono aumentare pericolosamente la pressione sulle arterie già indebolite^[11]. Gli stimolanti, i decongestionanti e alcuni antibiotici chiamati fluorochinoloni dovrebbero generalmente essere evitati^[11]. Prima di iniziare qualsiasi nuovo farmaco, gli individui dovrebbero discutere della loro sindrome di Loeys-Dietz con il loro operatore sanitario per assicurarsi che il farmaco sia sicuro.

La cura multidisciplinare con un team coordinato di specialisti aiuta a prevenire le complicazioni attraverso il monitoraggio e la gestione completi. Questo team include tipicamente un medico di base, un cardiologo, un genetista, un ortopedico, un oftalmologo e altri specialisti secondo necessità^[7][14]. Un coordinatore dell’assistenza può aiutare a organizzare gli appuntamenti, tracciare l’assistenza specialistica e assicurare che tutti gli aspetti della sindrome ricevano un’attenzione appropriata^[7][14].

Fisiopatologia

I cambiamenti biologici sottostanti nella sindrome di Loeys-Dietz si concentrano su anomalie nel modo in cui il tessuto connettivo si forma e si mantiene in tutto il corpo. Il tessuto connettivo normalmente fornisce forza e flessibilità alle strutture tra cui ossa, legamenti, muscoli e vasi sanguigni^[1]. Nella sindrome di Loeys-Dietz, le mutazioni genetiche interrompono la produzione e la funzione delle proteine che sono essenziali per mantenere questo tessuto.

A livello cellulare, le mutazioni colpiscono i geni che fanno parte della via del fattore di crescita trasformante beta, un sistema di comunicazione cruciale che le cellule usano per coordinare la crescita, lo sviluppo e la riparazione dei tessuti^[1]. Quando si verificano mutazioni in geni come TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 o TGFB3, esse portano alla produzione di proteine che non funzionano correttamente^[1]. Paradossalmente, anche se queste proteine mutate hanno una funzione ridotta, causano una segnalazione eccessivamente attiva della via TGF-β piuttosto che insufficiente.

Questa segnalazione eccessiva interrompe la formazione della matrice extracellulare, l’impalcatura intricata di proteine e altre molecole che esiste negli spazi tra le cellule^[1]. La matrice extracellulare normalmente agisce come una struttura portante che tiene insieme i tessuti e dà loro la capacità di sopportare lo stress fisico. Quando questa struttura si sviluppa in modo anomalo, i tessuti in tutto il corpo perdono la loro normale forza ed elasticità.

Nei vasi sanguigni, in particolare nell’aorta, questi cambiamenti indeboliscono le pareti dei vasi. Gli strati della parete arteriosa non mantengono la loro normale struttura e forza, rendendoli suscettibili di allungamento e gonfiamento verso l’esterno per formare aneurismi^[1]. Le pareti indebolite possono anche lacerarsi improvvisamente, causando la dissezione aortica. Le arterie in tutto il corpo possono sviluppare un percorso attorcigliato o tortuoso perché le pareti vascolari anomale non possono mantenere la loro normale configurazione dritta^[4].

Nel sistema scheletrico, il tessuto connettivo anomalo influisce sulla crescita ossea e sulla stabilità articolare. Le ossa possono svilupparsi diversamente dal normale, portando a condizioni come la craniosinostosi dove le ossa del cranio si fondono troppo presto, o la scoliosi dove la colonna vertebrale si curva in modo anomalo^[1]. Le capsule articolari e i legamenti che normalmente tengono le articolazioni in posizione possono essere troppo lassi, causando l’ipermobilità vista in molti individui affetti^[3]. Questa eccessiva flessibilità articolare può portare a instabilità e alla fine a cambiamenti degenerativi come l’osteoartrite^[1].

I cambiamenti della pelle si verificano perché le cellule cutanee nelle persone con sindrome di Loeys-Dietz non possono produrre correttamente il collagene^[6]. Il collagene è la principale proteina strutturale che dà alla pelle la sua forza ed elasticità. Senza un collagene che funziona correttamente, la pelle diventa sottile, traslucida e facilmente danneggiabile. Quando si verificano lesioni, il processo di guarigione anomalo produce cicatrici atipiche^[1].

La membrana che circonda il cervello e il midollo spinale, chiamata dura, può anche essere colpita dal tessuto connettivo indebolito. In alcuni individui, questa membrana si allunga e si allarga, creando l’ectasia durale^[1]. Allo stesso modo, i punti deboli nei muscoli della parete addominale possono consentire agli organi di spingere attraverso, formando ernie^[5].

I problemi del sistema immunitario associati alla sindrome di Loeys-Dietz sembrano anche essere collegati alla segnalazione anomala di TGF-β. Questa via svolge ruoli importanti nella regolazione delle risposte immunitarie, e quando funziona in modo anomalo, gli individui diventano più inclini alle reazioni allergiche e alle condizioni infiammatorie^[5]. Questo spiega perché molte persone con la sindrome sviluppano allergie alimentari, asma, eczema e malattia infiammatoria intestinale.

La gravità di questi cambiamenti fisiopatologici varia enormemente tra gli individui, anche tra i membri della famiglia che portano la stessa mutazione genetica^[5]. Gli scienziati non comprendono ancora completamente perché alcune persone sviluppino complicazioni gravi mentre altre con la stessa mutazione abbiano sintomi lievi. Questa variabilità suggerisce che altri fattori genetici o influenze ambientali potrebbero modificare il modo in cui la mutazione primaria influisce sul corpo, anche se questi fattori modificanti non sono stati ancora chiaramente identificati.