Sclerosi tuberosa complessa – Diagnostica – Panoramica delle informazioni e delle ricerche cliniche

La sclerosi tuberosa complessa (STC) è una condizione genetica rara che causa la formazione di tumori non cancerosi in vari organi del corpo, più comunemente nel cervello, nella pelle, nei reni, nel cuore e nei polmoni. Poiché i sintomi possono comparire a età diverse e variare notevolmente da persona a persona, una diagnosi accurata richiede un’attenta valutazione da parte di specialisti. Comprendere il processo diagnostico è essenziale per la diagnosi precoce e una corretta gestione di questa condizione complessa.

Introduzione: quando sottoporsi alla valutazione diagnostica

La sclerosi tuberosa complessa può essere rilevata in molti momenti diversi della vita di una persona, da prima della nascita fino all’età adulta avanzata. Alcune persone manifestano sintomi chiari molto presto, mentre altre possono avere segni così lievi che la condizione passa inosservata per anni. Capire quando richiedere un test diagnostico è un passo importante per ottenere le cure appropriate.^[1]

I genitori dovrebbero considerare di richiedere una valutazione se il loro bambino presenta insolite chiazze bianche sulla pelle, in particolare quelle a forma di foglia. Questi segni, chiamati macchie a foglia di frassino, sono spesso uno dei primi segni visibili di STC. Possono essere presenti dalla nascita o comparire durante i primi mesi di vita.^[5]

Le crisi epilettiche nei neonati o nei bambini piccoli sono un altro motivo critico per richiedere test diagnostici. Circa l’85 percento delle persone con STC sviluppa epilessia e le crisi spesso iniziano nell’infanzia. Un tipo particolare chiamato spasmi infantili coinvolge brevi contrazioni muscolari ripetitive che possono apparire simili a coliche o problemi di stomaco. Queste crisi possono avere effetti gravi sullo sviluppo cerebrale se non vengono riconosciute e trattate precocemente.^[5]

⚠️ Importante

Gli operatori sanitari diagnosticano circa la metà di tutti i casi di STC entro il momento in cui il bambino raggiunge i sette mesi di età. Tuttavia, le persone con forme più lievi potrebbero non ricevere una diagnosi fino a molto più tardi nella vita, a volte anche da adulti. La diagnosi precoce e l’intervento sono fondamentali per ottimizzare i risultati a lungo termine, quindi qualsiasi sintomo preoccupante dovrebbe portare a una valutazione medica.^[3]^[13]

A volte, la STC viene scoperta prima della nascita durante le ecografie di routine della gravidanza. Se i medici notano tumori nel cuore del bambino durante un ecocardiogramma fetale, potrebbero sospettare la sclerosi tuberosa. Questi tumori cardiaci, chiamati rabdomiomi, compaiono in circa il 50 percento delle persone con STC e sono spesso più grandi alla nascita.^[5]

Gli adulti dovrebbero anche richiedere una valutazione se sperimentano crisi epilettiche inspiegabili che iniziano più tardi nella vita, notano cambiamenti insoliti della pelle o hanno una storia familiare di STC. Poiché la condizione può essere ereditata, un genitore con STC ha una probabilità del 50 percento di trasmettere la mutazione genetica a ciascuno dei propri figli. La consulenza genetica e i test possono aiutare le famiglie a comprendere i loro rischi.^[9]

Ritardi dello sviluppo, difficoltà comportamentali o difficoltà di apprendimento nei bambini possono anche giustificare un’indagine per la STC, in particolare se accompagnati da altri sintomi come cambiamenti della pelle o crisi epilettiche. Molti bambini con STC sperimentano ciò che i medici chiamano disturbi neuropsichiatrici associati alla STC (TAND), che includono condizioni come il disturbo dello spettro autistico, il disturbo da deficit di attenzione e iperattività, l’ansia e le difficoltà di apprendimento.^[1]

Metodi diagnostici classici

Diagnosticare la sclerosi tuberosa complessa richiede un’attenta valutazione da parte di specialisti che comprendono i vari modi in cui questa condizione può presentarsi. Poiché la STC colpisce più sistemi di organi, i medici in genere coordinano le cure attraverso diverse discipline mediche. Una persona sospettata di avere la STC può vedere specialisti in neurologia, cardiologia, nefrologia (medicina dei reni), dermatologia (medicina della pelle) e oftalmologia (medicina degli occhi).^[10]

Esame fisico e anamnesi

Il processo diagnostico di solito inizia con un esame fisico completo e una discussione dei sintomi e della storia familiare. L’operatore sanitario cerca segni visibili di STC, in particolare cambiamenti della pelle caratteristici della condizione. Questi possono includere chiazze bianche, macchie rosse o rilevate sul viso che assomigliano all’acne, aree di pelle ispessita o piccole escrescenze sotto o intorno alle unghie delle mani e dei piedi.^[10]

I medici prestano particolare attenzione alle chiazze cutanee bianche perché sono tra i segni più precoci e comuni di STC, comparendo in circa il 90 percento dei pazienti. Durante l’esame della pelle può essere utilizzata una speciale luce ultravioletta chiamata lampada di Wood per rendere queste chiazze più chiare più visibili, specialmente su persone con pelle chiara dove potrebbero altrimenti essere difficili da individuare.^[7]

Studi di imaging cerebrale

L’imaging cerebrale è una parte cruciale della diagnosi di STC perché la condizione causa frequentemente tumori e altre anomalie nel cervello. La risonanza magnetica (RM) è il metodo preferito per esaminare il cervello. Questo test utilizza campi magnetici e onde radio per creare immagini dettagliate delle strutture cerebrali senza utilizzare radiazioni. La risonanza magnetica può rilevare i tre principali tipi di lesioni cerebrali osservate nella STC: tuberi corticali, noduli subependimali e astrocitomi subependimali a cellule giganti (SEGA).^[10]^[6]

I tuberi corticali sono gruppi di cellule disorganizzate nello strato esterno del cervello. Nonostante siano non cancerosi, possono interrompere la normale funzione cerebrale e sono una causa principale di crisi epilettiche nelle persone con STC. I noduli subependimali sono piccole escrescenze lungo le pareti degli spazi pieni di liquido del cervello chiamati ventricoli. A volte questi noduli crescono in tumori più grandi chiamati SEGA, che possono bloccare il flusso di liquido intorno al cervello e causare un pericoloso accumulo di pressione.^[1]

Le scansioni di tomografia computerizzata (TC) possono anche essere utilizzate per esaminare il cervello, in particolare in situazioni di emergenza. Le scansioni TC utilizzano raggi X per creare immagini trasversali del cervello e possono rilevare tuberi calcificati e altre anomalie. Tuttavia, la risonanza magnetica fornisce informazioni più dettagliate sulle strutture dei tessuti molli.^[10]

Valutazione delle crisi epilettiche

Poiché le crisi sono così comuni nella STC, colpendo circa l’85 percento di quelli con la condizione, i test neurologici sono una parte importante della diagnosi. Un elettroencefalogramma (EEG) registra l’attività elettrica nel cervello posizionando piccoli sensori sul cuoio capelluto. Questo test aiuta a identificare i modelli anormali delle onde cerebrali che indicano attività epilettica e può aiutare a determinare il tipo di crisi che una persona sperimenta.^[10]

L’EEG è indolore e non invasivo. Durante il test, che in genere dura circa un’ora, la persona rimane ferma mentre la macchina registra i modelli elettrici del cervello. A volte i medici possono richiedere il monitoraggio video insieme alla registrazione EEG continua per diversi giorni per catturare e analizzare gli eventi epilettici mentre si verificano.^[6]

Valutazione cardiaca

I test cardiaci aiutano a rilevare i tumori cardiaci chiamati rabdomiomi, che si verificano in circa il 50 percento delle persone con STC. Un ecocardiogramma utilizza onde sonore per creare immagini in movimento del cuore. Questo test ecografico può mostrare la dimensione, la posizione e il numero di eventuali tumori presenti e se stanno influenzando il flusso sanguigno o il ritmo cardiaco.^[10]

Un elettrocardiogramma (ECG) registra l’attività elettrica del cuore e può rilevare battiti cardiaci irregolari che potrebbero essere causati da tumori cardiaci. Questo semplice test consiste nel posizionare elettrodi sul torace, sulle braccia e sulle gambe mentre la persona rimane ferma per alcuni minuti.^[10]

Nei neonati, i tumori cardiaci sono spesso il primo segno di STC scoperto durante le ecografie prenatali di routine. Fortunatamente, questi tumori cardiaci di solito si riducono nel tempo e raramente causano problemi più avanti nella vita, anche se richiedono monitoraggio durante l’infanzia.^[5]

Valutazione renale

I problemi renali colpiscono più dell’80 percento delle persone con STC a un certo punto della loro vita. L’imaging ecografico dei reni utilizza onde sonore ad alta frequenza per creare immagini di questi organi e può rilevare cisti e tumori. Questo test indolore non richiede esposizione alle radiazioni e può essere ripetuto in sicurezza per monitorare i cambiamenti renali nel tempo.^[10]

Il tumore renale più comune nella STC è chiamato angiomiolipoma, una crescita non cancerosa composta da tessuto adiposo, cellule muscolari e vasi sanguigni anormali. Questi tumori possono diventare abbastanza grandi da causare dolore, sanguinamento o problemi di funzionalità renale. Le scansioni TC o la risonanza magnetica possono fornire ulteriori informazioni dettagliate sulle lesioni renali quando necessario.^[1]

Esame oculistico

Un esame oculistico completo da parte di un oftalmologo può rivelare lesioni retiniche caratteristiche associate alla STC. Queste piccole escrescenze sul tessuto sensibile alla luce nella parte posteriore dell’occhio, sebbene solitamente innocue, aiutano a confermare la diagnosi. Il medico esamina la retina utilizzando una luce specializzata e una lente di ingrandimento dopo aver dilatato le pupille con gocce oculari.^[10]

Valutazione polmonare

Nelle donne, in particolare quelle in età fertile o più anziane, può essere raccomandata l’imaging toracica per verificare una rara condizione polmonare chiamata linfangioleiomiomatosi (LAM). La LAM coinvolge la crescita anormale di tessuto simile al muscolo liscio nei polmoni e può causare difficoltà respiratorie. Le scansioni TC del torace o le radiografie del torace possono rilevare la LAM, anche se molte donne con cambiamenti polmonari correlati alla STC non hanno sintomi.^[1]

Test genetico

I test genetici possono confermare una diagnosi di STC identificando mutazioni nei geni TSC1 o TSC2. Un campione di sangue viene analizzato in un laboratorio specializzato per cercare cambiamenti in questi geni. Circa il 70-85 percento delle persone con una diagnosi definitiva di STC ha una mutazione identificabile in uno di questi due geni.^[7]^[13]

I test genetici sono particolarmente preziosi per confermare la diagnosi nelle persone con sintomi lievi o incerti. Possono anche aiutare con la pianificazione familiare, poiché i consulenti genetici possono spiegare i modelli di ereditarietà e i rischi per i futuri figli. Quando viene identificata una specifica mutazione genetica in un genitore con STC, i test prenatali possono determinare se il bambino non ancora nato ha ereditato quella stessa mutazione.^[6]

Tuttavia, l’assenza di una mutazione genetica rilevabile non esclude la STC se sono presenti altri segni clinici. Gli attuali metodi di test genetici non possono identificare mutazioni in tutte le persone che hanno chiaramente la condizione in base ai loro sintomi e ai risultati dell’imaging.^[9]

⚠️ Importante

La STC può essere difficile da diagnosticare perché i suoi sintomi variano così tanto tra gli individui. La diagnosi richiede coordinamento tra più specialisti e un’attenta considerazione dei risultati degli esami fisici, degli studi di imaging e dei test genetici. Stabilire una diagnosi definitiva precocemente è essenziale perché consente un monitoraggio e un trattamento appropriati per prevenire o ridurre al minimo le complicanze.^[6]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Gli studi clinici che indagano nuovi trattamenti per la sclerosi tuberosa complessa hanno requisiti diagnostici specifici che i partecipanti devono soddisfare prima dell’iscrizione. Questi criteri assicurano che i ricercatori stiano studiando pazienti con STC confermata e possano misurare accuratamente quanto bene funzionano i trattamenti sperimentali. Comprendere questi requisiti è importante per le famiglie che considerano la partecipazione a studi di ricerca.^[13]

Criteri diagnostici per gli studi clinici

La maggior parte degli studi clinici per la STC segue criteri diagnostici stabiliti che classificano i pazienti come aventi STC definitiva, probabile o possibile in base al numero e al tipo di caratteristiche cliniche presenti. Gli studi in genere richiedono una diagnosi di STC definitiva, il che significa che la persona ha una mutazione genetica confermata in TSC1 o TSC2, oppure ha un numero sufficiente di caratteristiche cliniche maggiori e minori visibili attraverso l’esame fisico e gli studi di imaging.^[13]

Requisiti di imaging di base

Prima di partecipare a uno studio clinico, i partecipanti in genere si sottopongono a studi di imaging completi per documentare la loro condizione attuale. Le scansioni di risonanza magnetica cerebrale stabiliscono misurazioni di base di tuberi corticali, noduli subependimali e qualsiasi SEGA presente. Queste immagini iniziali forniscono punti di confronto per le scansioni successive che valutano se un trattamento sperimentale sta influenzando le dimensioni del tumore o il tasso di crescita.^[10]

Allo stesso modo, l’imaging renale attraverso ecografia, TC o risonanza magnetica documenta le dimensioni e il numero di angiomiolipomi renali e cisti all’ingresso nello studio. Per gli studi che testano trattamenti volti a ridurre i tumori renali, misurazioni di base precise sono essenziali per determinare l’efficacia del trattamento. Alcuni studi utilizzano protocolli di misurazione specifici, con radiologi che misurano i tumori in più dimensioni per tracciare anche piccoli cambiamenti.^[13]

L’imaging toracico può essere richiesto per studi che coinvolgono donne con LAM o per studi che esaminano le manifestazioni polmonari della STC. Le scansioni TC del torace di base stabiliscono l’estensione del coinvolgimento polmonare prima dell’inizio del trattamento.^[1]

Valutazioni neurologiche

Gli studi clinici incentrati sul controllo delle crisi o sulla funzione cognitiva richiedono valutazioni neurologiche di base dettagliate. I partecipanti in genere si sottopongono a un monitoraggio EEG prolungato per documentare la frequenza e i tipi di crisi in un periodo specificato prima dell’inizio del trattamento. Molti studi richiedono ai pazienti di tenere diari dettagliati delle crisi, registrando ogni evento epilettico con informazioni su durata, tipo e circostanze.^[14]

Per gli studi che esaminano i TAND o i risultati dello sviluppo, i partecipanti possono completare valutazioni cognitive e comportamentali standardizzate. Queste valutazioni stabiliscono il funzionamento di base in aree come memoria, apprendimento, attenzione, abilità sociali e comportamento. Psicologi o neuropsicologi somministrano questi test per garantire misurazioni coerenti e oggettive in tutti i partecipanti allo studio.^[13]

Test di laboratorio

I test del sangue e delle urine sono requisiti standard per la partecipazione agli studi clinici. Questi test di laboratorio valutano la funzionalità renale, la funzionalità epatica, i conteggi delle cellule del sangue e altri marcatori di salute che potrebbero essere influenzati dai trattamenti sperimentali. I risultati di base assicurano che i partecipanti siano abbastanza sani da ricevere in sicurezza terapie sperimentali e forniscono punti di confronto per rilevare eventuali effetti collaterali correlati al trattamento.^[10]

Alcuni studi che indagano specifici trattamenti farmacologici possono richiedere ulteriori test del sangue specializzati per misurare i livelli di farmaco nel flusso sanguigno o per valutare come il corpo metabolizza il farmaco. Questi test aiutano i ricercatori a determinare il dosaggio ottimale e a identificare i fattori che potrebbero influenzare quanto bene funziona un trattamento.^[12]

Conferma genetica

Molti studi clinici richiedono la conferma dei test genetici di una mutazione TSC1 o TSC2 come criterio di arruolamento. Questa documentazione genetica assicura che tutti i partecipanti abbiano definitivamente la STC e può aiutare i ricercatori a capire se le risposte al trattamento differiscono tra le persone con mutazioni TSC1 rispetto a TSC2 o tra diversi tipi di mutazioni all’interno di questi geni.^[13]

Monitoraggio continuo durante gli studi

Una volta iscritti, i partecipanti agli studi clinici si sottopongono a test ripetuti regolari per monitorare la loro risposta ai trattamenti sperimentali e controllare eventuali effetti collaterali. La frequenza e il tipo di monitoraggio variano in base allo studio, ma in genere includono scansioni di risonanza magnetica periodiche, esami del sangue, esami fisici e tracciamento delle crisi. Queste valutazioni continue generano i dati di cui i ricercatori hanno bisogno per valutare se i trattamenti sperimentali sono sicuri ed efficaci.^[13]

La partecipazione agli studi clinici offre potenziali benefici, tra cui l’accesso a nuovi trattamenti prima che diventino ampiamente disponibili, uno stretto monitoraggio medico e la soddisfazione di contribuire al progresso delle conoscenze mediche. Tuttavia, gli studi comportano anche impegni di tempo per appuntamenti e test, possibili effetti collaterali da trattamenti sperimentali e nessuna garanzia di beneficio personale. Le famiglie che considerano la partecipazione agli studi dovrebbero discutere i requisiti specifici, i rischi potenziali e i possibili benefici con il loro team sanitario.^[14]

Prognosi e tasso di sopravvivenza

Prognosi

La prognosi per le persone con sclerosi tuberosa complessa varia notevolmente a seconda della gravità dei sintomi e degli organi colpiti. Alcune persone sperimentano effetti molto lievi e vivono vite completamente normali con aspettative di vita normali. Altre affrontano sfide significative che richiedono cure mediche e supporto continui per tutta la vita.^[3]^[4]

La gravità del coinvolgimento cerebrale gioca un ruolo importante nel determinare i risultati a lungo termine. Le persone con tuberi cerebrali meno numerosi o più piccoli e crisi ben controllate generalmente hanno migliori risultati di sviluppo e cognitivi. Il controllo precoce delle crisi è particolarmente importante perché le crisi non controllate, specialmente nell’infanzia e nella prima infanzia, aumentano il rischio di disabilità intellettiva e problemi comportamentali. La ricerca ha dimostrato che il trattamento preventivo, in particolare con il farmaco vigabatrin per gli spasmi infantili, può ridurre la gravità delle crisi e può migliorare i risultati di sviluppo a lungo termine.^[14]

Il decorso della STC è imprevedibile e non può essere determinato alla diagnosi. Anche gemelli identici con STC possono sperimentare la condizione in modo molto diverso, con uno che ha sintomi gravi mentre l’altro ha manifestazioni lievi. Questa variabilità rende difficile per i medici prevedere come progredirà la malattia in qualsiasi singola persona.^[4]

Le complicanze renali rappresentano una delle preoccupazioni più serie per la salute a lungo termine. Gli angiomiolipomi di grandi dimensioni possono rompersi e causare sanguinamento pericoloso per la vita, mentre la malattia renale progressiva da multiple cisti o tumori può portare a insufficienza renale. Tuttavia, con un monitoraggio regolare attraverso studi di imaging, i medici possono rilevare precocemente lesioni renali preoccupanti e intervenire prima che si sviluppino complicanze gravi.^[1]

La maggior parte delle persone con STC vivrà aspettative di vita normali con cure mediche e monitoraggio appropriati. Molti individui con sclerosi tuberosa vivono vite indipendenti e sane e lavorano in professioni impegnative tra cui medicina, legge, istruzione e ricerca. La chiave per ottenere i migliori risultati possibili è la diagnosi precoce, il trattamento appropriato e la sorveglianza per tutta la vita per le potenziali complicanze.^[4]^[17]

Tasso di sopravvivenza

Sebbene le statistiche specifiche sulla sopravvivenza a lungo termine per la STC siano limitate, la ricerca indica che la maggior parte delle persone con sclerosi tuberosa complessa vivrà aspettative di vita normali quando riceve cure mediche adeguate. La condizione stessa non è tipicamente fatale, anche se complicanze gravi possono occasionalmente minacciare la vita se non gestite correttamente.^[4]^[17]

I rischi più significativi per la sopravvivenza provengono dalle complicanze piuttosto che dalla condizione stessa. Le crisi non controllate, in particolare una condizione pericolosa chiamata stato epilettico in cui le crisi continuano senza fermarsi, possono essere pericolose per la vita. I tumori renali di grandi dimensioni che si rompono e sanguinano internamente rappresentano un’altra complicanza potenzialmente fatale. I tumori cerebrali che bloccano il flusso di liquido possono causare un pericoloso accumulo di pressione che richiede un trattamento urgente. Tuttavia, queste complicanze di solito possono essere prevenute o trattate con successo con un appropriato monitoraggio medico e intervento.^[1]

L’introduzione di terapie mirate come gli inibitori mTOR ha migliorato i risultati per molte persone con STC. Questi farmaci possono ridurre alcuni tipi di tumori e ridurre la frequenza delle crisi in alcuni pazienti, potenzialmente riducendo i rischi di complicanze. La ricerca in corso continua a sviluppare nuovi approcci terapeutici che potrebbero migliorare ulteriormente i risultati a lungo termine e la qualità della vita per le persone che vivono con la sclerosi tuberosa complessa.^[12]^[14]