Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica

La microangiopatia trombotica, spesso abbreviata in TMA, è una condizione medica rara che colpisce circa 1-3 persone ogni milione. Nonostante la sua rarità, rappresenta un’emergenza medica che richiede attenzione immediata da parte dei professionisti sanitari.^[1][14]

Chiunque sviluppi determinati segnali d’allarme dovrebbe cercare assistenza medica con urgenza. I sintomi precoci possono essere vaghi e facili da trascurare. Molte persone inizialmente sperimentano sensazioni generali di malessere, come affaticamento, debolezza e mal di testa. Spesso, i pazienti non si rendono conto che qualcosa non va seriamente finché non visitano il medico per esami del sangue di routine o vengono ricoverati in ospedale per altri motivi, momento in cui vengono scoperte conte piastriniche gravemente basse.^[5]

Poiché i sintomi della microangiopatia trombotica possono essere aspecifici, la condizione viene spesso rilevata per la prima volta attraverso esami di laboratorio di base piuttosto che attraverso sintomi fisici evidenti. Questo rende particolarmente importante per le persone che sperimentano affaticamento inspiegabile, debolezza o altri sintomi vaghi cercare una valutazione medica, specialmente se notano anche lividi o sanguinamenti insoliti.^[1]

I medici di medicina generale e i medici del pronto soccorso sono spesso il primo punto di contatto per i pazienti con TMA. Tuttavia, una volta che il sospetto diagnostico viene formulato in base ai risultati dei test iniziali, è essenziale un rinvio urgente a un servizio specialistico. Sono tipicamente necessari specialisti in ematologia, lo studio dei disturbi del sangue, o in nefrologia, lo studio delle malattie renali, poiché questi esperti possono fornire trattamenti specializzati come lo scambio plasmatico.^[1]

Alcuni gruppi di persone possono essere a rischio più elevato e dovrebbero essere particolarmente vigili. Le donne in gravidanza o quelle che hanno partorito di recente dovrebbero essere consapevoli che la gravidanza può scatenare episodi di TMA. Le persone che hanno avuto gravi infezioni intestinali, in particolare quelle causate da determinati batteri come l’E. coli, dovrebbero anche essere monitorate attentamente. Inoltre, gli individui con una storia familiare di TMA o coloro che hanno sperimentato episodi precedenti potrebbero aver bisogno di monitoraggio continuo.^[2][9]

Metodi diagnostici classici

Comprendere le caratteristiche distintive

La diagnosi di microangiopatia trombotica inizia con il riconoscimento di uno specifico pattern di anomalie di laboratorio. Il segno distintivo della TMA è l’anemia emolitica microangiopatica, che si riferisce alla distruzione dei globuli rossi all’interno dei piccoli vasi sanguigni. Questo processo si verifica insieme alla trombocitopenia, una condizione caratterizzata da conte piastriniche anormalmente basse dovute all’attivazione e al consumo delle piastrine nella formazione di piccoli coaguli di sangue.^[1]

Quando i medici sospettano la TMA, gli esami di laboratorio di base possono rivelare una caratteristica costellazione di risultati. Questi includono conte piastriniche basse, anemia con evidenza che i globuli rossi vengono frammentati e segni di emolisi, che è la degradazione dei globuli rossi. La presenza di tutte queste caratteristiche insieme indica fortemente una diagnosi di TMA.^[1]

Esame dello striscio di sangue

Uno dei test diagnostici più importanti è l’esame del sangue al microscopio, noto come striscio di sangue periferico o film ematico. Questo test consente agli operatori sanitari di osservare direttamente la forma e la condizione delle cellule del sangue. Nella microangiopatia trombotica, lo striscio di sangue rivela la presenza di schistociti, che sono globuli rossi frammentati che sono stati danneggiati mentre passavano attraverso vasi bloccati da minuscoli coaguli.^[6]

Per una diagnosi di TMA acuta, gli schistociti dovrebbero essere presenti a livello patologico, tipicamente superiore allo 0,5-1 per cento di tutti i globuli rossi. L’aspetto di queste cellule frammentate è un risultato critico perché dimostra che il danno meccanico ai globuli rossi sta avvenendo all’interno dei vasi sanguigni.^[12]

Marcatori di laboratorio dell’emolisi

Diversi esami del sangue aiutano a confermare che l’emolisi, o distruzione dei globuli rossi, sta avvenendo. Un test chiave misura la lattato deidrogenasi, o LDH, un enzima che viene rilasciato quando le cellule vengono danneggiate. Nella TMA, i livelli di LDH sono tipicamente elevati a più di 1,5 volte il limite superiore della norma, approssimativamente sopra 420 UI/L. Questa elevazione si verifica sia a causa dell’emolisi che del danno tissutale causato dai vasi sanguigni bloccati.^[12]

Un altro test importante misura l’aptoglobina, una proteina nel sangue che si lega all’emoglobina libera rilasciata dai globuli rossi danneggiati. Quando i globuli rossi vengono distrutti, i livelli di aptoglobina scendono perché la proteina viene consumata. Bassi livelli di aptoglobina sono quindi un marcatore di emolisi.^[6]

Un test di Coombs, noto anche come test dell’antiglobulina diretto, è generalmente negativo nella TMA. Questo test cerca anticorpi attaccati ai globuli rossi, il che suggerirebbe una causa immuno-mediata di emolisi. Nella maggior parte delle forme di TMA, l’emolisi è meccanica piuttosto che immuno-mediata, quindi il test di Coombs aiuta a escludere altre cause di distruzione dei globuli rossi.^[6]

Misurazione della conta piastrinica

La misurazione delle conte piastriniche è essenziale per diagnosticare la TMA. La trombocitopenia, definita come una conta piastrinica inferiore a 150.000 cellule per microlitro (o inferiore a 100.000 nelle donne in gravidanza), è una caratteristica chiave della condizione. In alcuni casi, i medici possono anche cercare una riduzione del 25 per cento rispetto alla conta piastrinica basale del paziente, anche se il numero assoluto è ancora all’interno dell’intervallo normale.^[12]

Il grado di trombocitopenia può variare a seconda del tipo specifico di TMA. Ad esempio, nella porpora trombotica trombocitopenica (TTP), uno dei principali tipi di TMA, le conte piastriniche sono spesso gravemente basse, di solito inferiori a 30.000. Al contrario, nelle forme di TMA mediate dal complemento, la trombocitopenia di solito non è così grave, con conte piastriniche che tipicamente rimangono superiori a 30.000.^[12]

Studi della coagulazione

I test che misurano la funzione della coagulazione del sangue, noti come studi della coagulazione, sono importanti per distinguere la TMA da altre condizioni che possono causare sintomi simili. Nella TMA, i risultati dei test di coagulazione, inclusi il tempo di protrombina (PT) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), sono spesso normali o quasi normali. Anche i livelli di fibrinogeno, un altro marcatore della coagulazione, sono tipicamente normali.^[3][6]

Questi risultati di coagulazione normali aiutano a distinguere la TMA dalla coagulazione intravascolare disseminata, o CID, un’altra condizione grave che può causare trombocitopenia e anemia emolitica. Nella CID, i test di coagulazione sono tipicamente anormali, con PT e aPTT elevati e bassi livelli di fibrinogeno. La differenza nei profili di coagulazione aiuta i medici a determinare la diagnosi e il trattamento corretti.^[3]

Valutazione del danno d’organo

Poiché la TMA comporta la formazione di minuscoli coaguli di sangue che bloccano i piccoli vasi in tutto il corpo, può portare a danni in vari organi. I test diagnostici devono quindi includere la valutazione della funzione degli organi per determinare l’estensione della malattia.^[1]

I test di funzionalità renale sono particolarmente importanti perché i reni sono tra gli organi più comunemente colpiti dalla TMA. I test possono includere misurazioni della creatinina, un prodotto di scarto che si accumula quando i reni non funzionano correttamente, ed esame delle urine per sangue o proteine. L’insufficienza renale acuta è una complicazione frequente della TMA, specialmente in alcuni tipi come la sindrome emolitico-uremica.^[4]

I sintomi neurologici sono anche comuni in alcune forme di TMA, in particolare la TTP. I pazienti possono sperimentare mal di testa, confusione o persino segni di ictus. Quando sono presenti sintomi neurologici, i medici possono ordinare studi di imaging del cervello per cercare evidenze di danni causati da vasi sanguigni bloccati.^[5]

Anche il cuore, i polmoni, il tratto gastrointestinale e la pelle possono essere colpiti. A seconda dei sintomi di un paziente, potrebbero essere necessari ulteriori test per valutare la funzione di questi organi. Ad esempio, i pazienti con dolore addominale e diarrea potrebbero aver bisogno di test delle feci per cercare cause infettive, mentre quelli con dolore toracico potrebbero aver bisogno di test degli enzimi cardiaci o elettrocardiogrammi.^[12]

Test specializzati per identificare il tipo di TMA

Una volta che la microangiopatia trombotica è sospettata in base ai risultati iniziali, i test specializzati sono cruciali per determinare il tipo specifico di TMA. Questa distinzione è critica perché diversi tipi di TMA richiedono trattamenti diversi.^[1]

Uno dei test specializzati più importanti misura l’attività di un enzima chiamato ADAMTS13. Questo enzima, prodotto dal fegato, è responsabile della degradazione di grandi fattori di coagulazione chiamati fattore di von Willebrand. Quando l’attività di ADAMTS13 è gravemente ridotta (tipicamente inferiore al 10 per cento della norma), indica porpora trombotica trombocitopenica. Alcune persone nascono con mutazioni genetiche che impediscono loro di produrre questo enzima, mentre altre sviluppano anticorpi che inibiscono la sua funzione.^[5][7]

Il test per l’attività di ADAMTS13, il livello dell’enzima stesso e la presenza di inibitori (anticorpi contro l’enzima) aiuta a differenziare la TTP da altri tipi di TMA. Questa informazione è essenziale perché la TTP richiede una terapia urgente di scambio plasmatico, mentre altre forme di TMA potrebbero aver bisogno di trattamenti diversi.^[7]

Per i pazienti in cui si sospetta la sindrome emolitico-uremica associata alla tossina Shiga, in particolare quelli con una storia di malattia diarroica, i test delle feci possono cercare evidenze di infezione con batteri che producono la tossina Shiga come l’E. coli O157:H7 o la Shigella. Queste infezioni si verificano tipicamente dopo aver mangiato cibo contaminato e sono una causa comune di SEU, specialmente nei bambini.^[4]

I test del complemento possono essere ordinati per valutare la TMA mediata dal complemento, precedentemente nota come SEU atipica. Questo comporta la misurazione dei livelli di varie proteine coinvolte nel sistema del complemento, una parte del sistema immunitario che aiuta a combattere le infezioni. Le anomalie nella regolazione del complemento possono portare alla TMA e l’identificazione di queste anomalie può guidare le decisioni terapeutiche.^[10]

I test genetici sono sempre più raccomandati per i pazienti con TMA, specialmente quando si sospetta una malattia mediata dal complemento. Circa il 50-70 per cento dei pazienti con TMA mediata dal complemento ha mutazioni nei geni che regolano il sistema del complemento. L’identificazione di queste varianti genetiche può aiutare a prevedere il decorso della malattia, il rischio di recidiva e la risposta al trattamento. I test genetici possono anche identificare i membri della famiglia che potrebbero essere a rischio.^[4][6]

Esclusione di altre condizioni

Una parte importante della diagnosi di TMA comporta l’esclusione di altre condizioni che possono causare sintomi simili. Una diagnosi corretta richiede un’accurata indagine diagnostica per identificare eventuali cause secondarie di caratteristiche simili alla TMA.^[1]

Alcune condizioni mediche possono scatenare forme secondarie di TMA. Queste includono grave ipertensione (ipertensione maligna), alcuni tumori, malattie autoimmuni e infezioni. Anche le condizioni legate alla gravidanza come la preeclampsia grave o una sindrome chiamata HELLP (emolisi, enzimi epatici elevati e bassa conta piastrinica) possono causare caratteristiche simili alla TMA. È quindi essenziale una valutazione attenta della storia medica del paziente e dei farmaci attuali.^[2][3]

Vari farmaci sono stati associati alla causa della TMA. Alcuni farmaci chemioterapici per il cancro, farmaci immunosoppressori utilizzati dopo il trapianto di organi (in particolare gli inibitori della calcineurina) e alcuni farmaci per la pressione sanguigna possono scatenare la condizione. L’identificazione della TMA indotta da farmaci è importante perché l’interruzione del farmaco responsabile può portare a miglioramenti.^[2]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Gli studi clinici che indagano nuovi trattamenti per la microangiopatia trombotica utilizzano criteri diagnostici standardizzati per garantire che i pazienti arruolati abbiano effettivamente la condizione studiata. Questi criteri aiutano i ricercatori a confrontare i risultati tra diversi studi e garantiscono la sicurezza dei pazienti.^[1]

Criteri di laboratorio standard

Gli studi clinici richiedono tipicamente risultati di laboratorio specifici per confermare la diagnosi di TMA prima che un paziente possa partecipare. I test richiesti includono generalmente la documentazione di anemia emolitica microangiopatica, che deve essere dimostrata attraverso la presenza di schistociti in un esame dello striscio di sangue. La maggior parte degli studi specifica una percentuale minima di schistociti che deve essere presente, spesso richiedendo livelli superiori allo 0,5-1 per cento dei globuli rossi.^[6]

L’evidenza di emolisi deve essere documentata attraverso marcatori di laboratorio. Gli studi richiedono tipicamente livelli elevati di LDH, spesso specificati come superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma. Sono anche comunemente richiesti bassi livelli di aptoglobina e un test di Coombs negativo per confermare che l’emolisi è meccanica piuttosto che immuno-mediata.^[6][12]

La trombocitopenia deve essere documentata, con la maggior parte degli studi che richiede conte piastriniche al di sotto di una certa soglia. Il cutoff specifico varia a seconda dello studio e del tipo di TMA studiato, ma le soglie comunemente utilizzate includono conte piastriniche inferiori a 150.000 o inferiori a 100.000 cellule per microlitro.^[12]

Requisiti per il test ADAMTS13

Per gli studi clinici che studiano trattamenti per la porpora trombotica trombocitopenica, la misurazione dell’attività di ADAMTS13 è un criterio di arruolamento cruciale. La maggior parte degli studi sulla TTP richiede che i pazienti abbiano attività di ADAMTS13 gravemente ridotta, tipicamente inferiore al 10 per cento dei livelli normali. Questa soglia aiuta a garantire che i pazienti abbiano effettivamente la TTP piuttosto che un’altra forma di TMA.^[7]

Alcuni studi richiedono anche il test per gli inibitori di ADAMTS13, che sono anticorpi che bloccano la funzione dell’enzima. La presenza e il livello di questi inibitori possono aiutare a distinguere tra TTP acquisita (immuno-mediata) e forme ereditarie della malattia. Questa distinzione può essere importante per l’arruolamento negli studi perché diversi studi possono concentrarsi su sottotipi specifici di TTP.^[5]

Valutazione del sistema del complemento

Gli studi clinici che indagano trattamenti per la TMA mediata dal complemento richiedono tipicamente una valutazione completa del sistema del complemento. Questo può includere misurazioni di varie proteine del complemento e dei loro prodotti di degradazione. I test potrebbero misurare i livelli dei componenti del complemento C3 e C5, così come proteine regolatorie come il fattore H, il fattore I e la proteina cofattore di membrana.^[10]

Molti studi richiedono test genetici per identificare mutazioni nei geni regolatori del complemento. I geni comunemente testati includono quelli che codificano per il fattore H del complemento (CFH), il fattore I del complemento (CFI), la proteina cofattore di membrana (MCP) e altri coinvolti nella regolazione del complemento. La presenza di mutazioni specifiche può determinare l’idoneità per alcuni studi, in particolare quelli che studiano trattamenti mirati ad anomalie genetiche specifiche.^[6]

Valutazione della funzione d’organo

Gli studi clinici richiedono tipicamente una valutazione dettagliata della funzione d’organo per determinare la gravità della malattia e monitorare la risposta al trattamento. La funzione renale viene valutata attraverso la misurazione della creatinina sierica, il calcolo del tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) e l’analisi delle urine. Alcuni studi potrebbero richiedere biopsie renali per documentare l’estensione del danno renale correlato alla TMA, anche se questo non è sempre necessario.^[4]

La funzione neurologica può essere valutata attraverso l’esame clinico e, in alcuni casi, studi di neuroimaging o test neuropsicologici. La valutazione della funzione cardiaca potrebbe includere elettrocardiogrammi, ecocardiografia o misurazione dei livelli di enzimi cardiaci. Le valutazioni specifiche richieste dipendono dagli organi tipicamente colpiti dal tipo di TMA studiato.^[12]

Esclusione delle cause secondarie

La maggior parte degli studi clinici ha criteri rigorosi per escludere i pazienti che hanno forme secondarie di TMA, ovvero TMA scatenata da altre condizioni mediche o farmaci. Potrebbero essere necessari test estensivi per escludere infezioni, malattie autoimmuni, cancro e cause indotte da farmaci. I pazienti potrebbero dover interrompere alcuni farmaci prima dell’arruolamento se quei farmaci sono noti per causare TMA.^[1]

Per gli studi che studiano la TMA mediata dal complemento, è particolarmente importante escludere la SEU associata alla tossina Shiga e la TTP. Questo richiede sia il test di ADAMTS13 che i test per la tossina Shiga o i batteri che producono la tossina Shiga. L’esclusione di queste condizioni garantisce che i risultati dello studio si applichino specificamente alla malattia mediata dal complemento.^[4]

Requisiti di tempistica e attività della malattia

Molti studi clinici hanno requisiti specifici riguardanti i tempi della diagnosi e l’attività attuale della malattia. Alcuni studi possono accettare solo pazienti entro un certo periodo di tempo dalla diagnosi iniziale o dall’episodio più recente della malattia. Questo garantisce che l’intervento venga studiato nella fase appropriata della malattia.^[6]

Gli studi possono anche specificare se stanno studiando il trattamento acuto durante un episodio attivo o la terapia di mantenimento per prevenire la recidiva. I requisiti diagnostici possono differire a seconda dell’obiettivo dello studio. Per gli studi di mantenimento, i pazienti potrebbero aver bisogno di avere evidenza di remissione della malattia, definita dalla normalizzazione di alcuni parametri di laboratorio come le conte piastriniche e i livelli di LDH.^[12]

Test basali e di follow-up

Gli studi clinici richiedono tipicamente test basali completi prima dell’inizio del trattamento, seguiti da monitoraggio regolare durante il periodo dello studio. I test basali stabiliscono lo stato della malattia del paziente al momento dell’arruolamento e forniscono un punto di riferimento per valutare la risposta al trattamento. I programmi di test di follow-up variano ma spesso includono frequenti esami del sangue per monitorare le conte piastriniche, i marcatori di emolisi e la funzione d’organo.^[6]

Alcuni studi possono richiedere test di follow-up più specializzati, come misurazioni regolari dell’attività di ADAMTS13 o monitoraggio dei livelli del complemento. La frequenza e il tipo di test di follow-up dipendono dal trattamento studiato e dalle specifiche domande di ricerca dello studio. I pazienti arruolati negli studi clinici dovrebbero aspettarsi test più frequenti rispetto a quelli che riceverebbero come parte dell’assistenza standard, poiché questo monitoraggio dettagliato aiuta i ricercatori a capire come funzionano i trattamenti e quanto sono sicuri.^[10]