Il melanoma oculare è un tumore raro ma grave che si sviluppa nell’occhio, richiedendo approcci specializzati per preservare la vista mentre si controlla la malattia. Dalle tecniche di radioterapia mirata alle terapie innovative testate negli studi clinici, le opzioni di trattamento continuano a evolversi per aiutare i pazienti a mantenere la loro qualità di vita.

Percorsi terapeutici per il tumore dell’occhio: comprendere le opzioni disponibili

Quando una persona riceve una diagnosi di melanoma oculare, gli obiettivi principali del trattamento si concentrano sul controllo del tumore all’interno dell’occhio, sulla conservazione della maggior quantità possibile di vista e sulla prevenzione della diffusione della malattia ad altre parti del corpo. L’approccio terapeutico dipende in larga misura dalle dimensioni e dalla posizione del tumore, nonché dalla salute generale del paziente e dalla funzione visiva in entrambi gli occhi. La situazione di ogni persona è unica, il che significa che i piani di trattamento vengono attentamente personalizzati in base alle circostanze individuali.

Gli specialisti medici hanno sviluppato nel corso degli anni una gamma di opzioni terapeutiche, dai metodi standard che si sono dimostrati efficaci agli approcci più recenti studiati negli studi clinici. I trattamenti standard includono la radioterapia erogata direttamente al tumore, la rimozione chirurgica dell’occhio colpito nei casi gravi e tecniche di monitoraggio per crescite molto piccole. Allo stesso tempo, i ricercatori stanno esplorando terapie innovative che colpiscono specifici percorsi molecolari coinvolti nella crescita del cancro, offrendo speranza per risultati migliori e minori effetti collaterali in futuro.

Il percorso terapeutico inizia tipicamente con una valutazione approfondita da parte di un oncologo oculare, uno specialista dei tumori dell’occhio. Questa valutazione include esami di imaging dettagliati come l’ecografia, che utilizza onde sonore per misurare le dimensioni e la forma del tumore, e la tomografia a coerenza ottica, un esame che fornisce immagini trasversali delle strutture interne dell’occhio. Questi strumenti diagnostici aiutano i medici a determinare le caratteristiche e lo stadio del tumore, che a loro volta guidano le decisioni terapeutiche.^[7]

Per molti pazienti, l’enfasi è sulla conservazione dell’occhio e sul mantenimento di una vista utile ogni volta che sia possibile. I tumori di dimensioni piccole o medie possono spesso essere trattati senza rimuovere l’occhio, utilizzando tecniche che distruggono le cellule tumorali minimizzando i danni ai tessuti sani circostanti. Tuttavia, tumori più grandi o quelli che hanno causato danni significativi possono richiedere interventi più aggressivi. Comprendere l’intero spettro dei trattamenti disponibili aiuta i pazienti a prendere decisioni informate sulla propria cura.

Approcci terapeutici standard per il melanoma oculare

Il trattamento standard più comune per il melanoma oculare che coinvolge il tratto uveale—lo strato intermedio dell’occhio che include l’iride, il corpo ciliare e la coroide—è una forma di radioterapia chiamata brachiterapia con placca. Questa tecnica è diventata l’approccio preferito per molti pazienti perché può trattare efficacemente il tumore preservando l’occhio stesso. Durante questa procedura, un piccolo dispositivo a forma di disco chiamato placca viene temporaneamente attaccato alla parete esterna dell’occhio vicino al tumore. La placca contiene semi radioattivi che erogano una dose concentrata di radiazioni direttamente alle cellule tumorali per diversi giorni, tipicamente da quattro a sette giorni, dopo di che la placca viene rimossa chirurgicamente.^[9]

Le radiazioni funzionano danneggiando il DNA all’interno delle cellule tumorali, impedendo loro di dividersi e crescere. Poiché le radiazioni vengono erogate in modo così preciso al sito del tumore, minimizzano l’esposizione alle parti sane dell’occhio e ad altri organi. Tuttavia, i pazienti devono comprendere che questo trattamento può comunque influire sulla vista nel tempo. Le radiazioni possono danneggiare la retina—il tessuto sensibile alla luce nella parte posteriore dell’occhio—o il nervo ottico che trasporta i segnali visivi al cervello, portando potenzialmente a una graduale perdita della vista mesi o anni dopo il trattamento. Esami di controllo regolari sono essenziali per monitorare questi effetti.^[7]

Un’altra opzione di radioterapia è la terapia con fascio di protoni, che utilizza particelle cariche chiamate protoni piuttosto che raggi X tradizionali. I fasci di protoni possono essere modellati in modo molto preciso per adattarsi ai contorni del tumore, erogando la massima radiazione alle cellule tumorali risparmiando i tessuti circostanti. Questo trattamento viene tipicamente somministrato durante diverse sessioni in un periodo di circa una o due settimane. La terapia protonica richiede attrezzature specializzate disponibili solo in alcuni centri medici, quindi non tutti i pazienti hanno facile accesso a questa opzione. Come la brachiterapia con placca, la terapia protonica mira a controllare il tumore mantenendo intatto l’occhio, anche se comporta anch’essa rischi di complicazioni visive correlate alle radiazioni nel tempo.^[9]

Per tumori molto grandi, o nei casi in cui la radioterapia non è adatta o ha fallito, può essere necessaria la rimozione chirurgica dell’occhio—una procedura chiamata enucleazione. Sebbene questa sia una decisione difficile per la maggior parte dei pazienti, l’enucleazione rimuove completamente il tumore e può essere l’opzione migliore quando il tumore ha distrutto gran parte della struttura interna dell’occhio o quando la vista è già gravemente compromessa. Durante l’intervento, il bulbo oculare viene rimosso ma i muscoli e i tessuti circostanti vengono preservati. Dopo la guarigione, i pazienti vengono dotati di un occhio protesico che corrisponde all’aspetto dell’altro occhio, contribuendo a ripristinare un aspetto naturale. La protesi non fornisce visione ma può muoversi con i muscoli oculari rimanenti per apparire abbastanza naturale.^[9]

In casi selezionati, i chirurghi possono eseguire una resezione locale, rimuovendo solo il tumore e un margine di tessuto sano attorno ad esso lasciando intatto il resto dell’occhio. Questo approccio è tecnicamente impegnativo e adatto solo per determinate posizioni e dimensioni del tumore. Comporta rischi tra cui sanguinamento, infezione e potenziale danno alla vista, ma offre un’alternativa alla rimozione completa dell’occhio per pazienti attentamente selezionati.

Terapie aggiuntive possono essere utilizzate insieme alle radiazioni o alla chirurgia. La crioterapia, che utilizza freddo estremo per congelare e distruggere le cellule tumorali, può essere applicata a tumori piccoli o come trattamento aggiuntivo durante la chirurgia. La termoterapia transpupillare utilizza luce laser a infrarossi per riscaldare e distruggere il tessuto tumorale, sebbene sia tipicamente utilizzata per melanomi più piccoli. La fotocoagulazione laser può anche essere impiegata in determinate situazioni per colpire i vasi sanguigni che alimentano il tumore, tagliando il suo apporto di nutrienti.^[9]

Per il melanoma congiuntivale, che si sviluppa sulla superficie dell’occhio piuttosto che al suo interno, il trattamento comporta tipicamente la rimozione chirurgica del tumore visibile con margini chiari di tessuto sano attorno ad esso. Poiché questo tipo di melanoma cresce all’esterno dell’occhio, i chirurghi possono accedervi e rimuoverlo direttamente. Dopo la chirurgia, trattamenti aggiuntivi possono includere la chemioterapia topica—farmaci chemioterapici applicati direttamente sulla superficie dell’occhio come gocce—come la mitomicina C o l’interferone. La crioterapia può anche essere applicata ai margini chirurgici per distruggere eventuali cellule anomale rimanenti. A differenza del melanoma uveale, il melanoma congiuntivale può diffondersi ai linfonodi e richiede diverse strategie di monitoraggio di follow-up.^[3]

Gli effetti collaterali del trattamento variano a seconda dell’approccio utilizzato. La radioterapia può causare secchezza oculare, infiammazione, formazione di cataratta, sanguinamento all’interno dell’occhio, aumento della pressione oculare (glaucoma) e perdita progressiva della vista dovuta a danni alla retina o al nervo ottico. Queste complicazioni possono svilupparsi mesi o anni dopo il trattamento, richiedendo cure oftalmologiche continue. L’enucleazione comporta l’adattamento psicologico alla perdita di un occhio e l’apprendimento a funzionare con visione monoculare, che influisce sulla percezione della profondità e sulla visione periferica. I pazienti possono sperimentare dolore fantasma all’occhio o disagio mentre si adattano alla protesi.^[16]

Terapie innovative testate negli studi clinici

Sebbene i trattamenti locali per il tumore primario nell’occhio siano migliorati notevolmente, la sfida principale nel melanoma oculare rimane la gestione della malattia metastatica—tumore che si è diffuso oltre l’occhio. Circa il 40-50 percento dei pazienti con melanoma uveale alla fine svilupperà metastasi, più comunemente nel fegato, e questo si verifica tipicamente anni dopo che il tumore oculare originale è stato trattato con successo. Sfortunatamente, la chemioterapia tradizionale ha mostrato efficacia limitata per il melanoma oculare metastatico, rendendo lo sviluppo di nuove terapie una priorità urgente.^[4]

Uno degli avanzamenti più significativi negli ultimi anni è stato lo sviluppo di farmaci di immunoterapia specificamente progettati per il melanoma oculare metastatico. A differenza della chemioterapia tradizionale che attacca direttamente le cellule tumorali, l’immunoterapia funziona aiutando il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Il sistema immunitario normalmente pattuglia il corpo alla ricerca di cellule anomale, ma le cellule tumorali spesso sviluppano modi per nascondersi dalla sorveglianza immunitaria. I farmaci immunoterapici rimuovono questi travestimenti, permettendo alle cellule immunitarie di attaccare il tumore.

Il farmaco tebentafusp rappresenta una svolta in quest’area ed è attualmente l’unica immunoterapia approvata dalla FDA specificamente per il melanoma uveale metastatico. Il tebentafusp è un tipo unico di terapia chiamata attivatore bispecifico delle cellule T, che funziona legandosi simultaneamente sia alle cellule tumorali che alle cellule immunitarie chiamate cellule T, portandole a stretto contatto. Questo costringe le cellule T a riconoscere e attaccare le cellule del melanoma. Gli studi clinici che hanno testato il tebentafusp hanno dimostrato che può prolungare il tempo di sopravvivenza nei pazienti con melanoma uveale metastatico rispetto alla chemioterapia standard o ad altri trattamenti disponibili al momento. Il farmaco viene somministrato tramite infusione endovenosa, iniziando con un’escalation della dose attentamente controllata per ridurre al minimo gli effetti collaterali.^[13]

Il trattamento con tebentafusp può causare effetti collaterali perché l’attivazione del sistema immunitario influisce su tutto il corpo. Le reazioni comuni includono febbre, brividi, affaticamento, eruzioni cutanee, gonfiore e nausea, in particolare dopo le prime dosi. La maggior parte dei pazienti sperimenta questi sintomi, ma tipicamente diventano meno gravi con il trattamento continuato man mano che il corpo si adatta. Effetti collaterali più gravi possono includere infiammazione epatica, alterazioni del ritmo cardiaco e gravi reazioni cutanee, richiedendo un attento monitoraggio da parte dei professionisti sanitari durante tutto il trattamento.

I ricercatori stanno anche indagando approcci di terapia mirata che si concentrano su specifiche mutazioni genetiche trovate nelle cellule del melanoma oculare. A differenza del melanoma cutaneo (della pelle), che presenta frequentemente mutazioni in un gene chiamato BRAF, il melanoma uveale presenta tipicamente mutazioni in geni diversi—più comunemente GNAQ, GNA11, BAP1 e SF3B1. Comprendere queste differenze genetiche è cruciale perché trattamenti efficaci per il melanoma cutaneo potrebbero non funzionare per il melanoma oculare e viceversa.^[3]

Gli studi clinici stanno esplorando farmaci chiamati inibitori MEK, che bloccano una proteina coinvolta nelle vie di segnalazione della crescita cellulare che sono spesso attivate in modo anomalo nel melanoma uveale. Questi farmaci mirano a fermare le cellule tumorali dal dividersi e diffondersi. Un altro approccio prevede il targeting della via della proteina chinasi C (PKC), che è influenzata dalle mutazioni nei geni GNAQ e GNA11. I ricercatori sperano che interferendo con questi specifici percorsi molecolari, possano rallentare la crescita tumorale con meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale.

Per i pazienti con metastasi epatiche, procedure specializzate possono erogare il trattamento direttamente al fegato minimizzando gli effetti sul resto del corpo. La chemioembolizzazione transarteriosa, o TACE, comporta l’inserimento di un tubo sottile chiamato catetere attraverso i vasi sanguigni per raggiungere le arterie che alimentano i tumori epatici. I farmaci chemioterapici vengono quindi iniettati direttamente in queste arterie, insieme a particelle che bloccano il flusso sanguigno al tumore. Questo approccio concentra la chemioterapia nel fegato dove si trovano le metastasi, mentre le particelle bloccanti affamano i tumori di ossigeno e nutrienti.^[13]

Un’altra terapia diretta al fegato in fase di studio è la terapia radiante interna selettiva, o SIRT, nota anche come radioembolizzazione. Questa tecnica comporta l’iniezione di minuscole perle radioattive nei vasi sanguigni che alimentano i tumori epatici. Le perle si depositano nei piccoli vasi all’interno dei tumori, erogando radiazioni concentrate direttamente al tumore risparmiando la maggior parte del tessuto epatico sano. Queste procedure sono eseguite da radiologi interventisti e possono essere ripetute se necessario.

Alcuni studi clinici stanno indagando combinazioni di diversi approcci terapeutici. Ad esempio, i ricercatori stanno testando se combinare l’immunoterapia con farmaci di terapia mirata possa essere più efficace di entrambi gli approcci da soli. Altri studi esplorano l’uso di trattamenti diretti al fegato insieme a terapie sistemiche per attaccare le metastasi attraverso più meccanismi simultaneamente. L’obiettivo è trovare combinazioni che lavorino insieme per controllare la crescita del tumore in modo più efficace rispetto ai singoli trattamenti.

Gli studi clinici sono condotti in fasi per valutare attentamente i nuovi trattamenti. Gli studi di Fase I valutano principalmente la sicurezza e determinano la dose appropriata di un nuovo farmaco, coinvolgendo piccoli gruppi di pazienti. Gli studi di Fase II testano se il trattamento mostra promesse nel combattere il tumore e continuano a monitorare la sicurezza, coinvolgendo gruppi di pazienti più ampi. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con il trattamento standard attuale per determinare se offre vantaggi, coinvolgendo centinaia di pazienti in più centri medici.^[8]

Partecipare a uno studio clinico può dare ai pazienti accesso a trattamenti all’avanguardia prima che diventino ampiamente disponibili. Tuttavia, comporta anche incertezza, poiché i nuovi trattamenti potrebbero non funzionare come sperato o potrebbero avere effetti collaterali inaspettati. I partecipanti allo studio sono monitorati attentamente durante tutta la durata dello studio e possono tipicamente lasciare lo studio in qualsiasi momento se lo desiderano. I requisiti di ammissibilità variano per studio, ma generalmente dipendono da fattori come lo stadio della malattia, i trattamenti precedentemente ricevuti e lo stato di salute generale.

Molti studi clinici per il melanoma oculare sono condotti in centri oncologici specializzati con esperienza in questa malattia rara. Questi centri hanno spesso équipe multidisciplinari che includono oncologi oculari, oncologi medici, oncologi radioterapisti e specialisti chirurgici che lavorano insieme per fornire cure complete. I pazienti interessati agli studi clinici possono chiedere ai loro medici riferimenti a tali centri o cercare database di studi clinici per trovare studi che potrebbero essere appropriati per la loro situazione.

Metodi di trattamento più comuni

• Radioterapia
  • Brachiterapia con placca utilizzando semi radioattivi attaccati alla parete oculare vicino al tumore per diversi giorni
  • Terapia con fascio di protoni che eroga particelle cariche mirate con precisione al tumore
  • Terapia radiante interna selettiva (SIRT) per metastasi epatiche utilizzando perle radioattive
• Chirurgia
  • Enucleazione per rimuovere l’intero occhio nei casi di tumori di grandi dimensioni o fallimento di trattamenti precedenti
  • Resezione locale del tumore rimuovendo solo il melanoma e il margine di tessuto circostante
  • Ampia escissione locale per il melanoma congiuntivale con margini chirurgici
• Tecniche ablative
  • Crioterapia utilizzando freddo estremo per congelare e distruggere le cellule tumorali
  • Termoterapia transpupillare applicando calore laser a infrarossi al tessuto tumorale
  • Fotocoagulazione laser che colpisce i vasi sanguigni che alimentano il tumore
• Immunoterapia
  • Tebentafusp, un attivatore bispecifico delle cellule T che porta le cellule immunitarie a contatto con le cellule tumorali per la malattia metastatica
  • Interferone topico per il melanoma congiuntivale
• Terapia mirata
  • Inibitori MEK che bloccano le vie di segnalazione anomale della crescita cellulare
  • Inibitori della via della proteina chinasi C che colpiscono specifiche mutazioni genetiche
• Trattamenti diretti al fegato
  • Chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) che eroga chemioterapia direttamente alle metastasi epatiche
  • Radioembolizzazione utilizzando perle radioattive nei vasi sanguigni del fegato
• Chemioterapia topica
  • Gocce oculari di mitomicina C per il melanoma congiuntivale
  • Gocce di interferone applicate sulla superficie dell’occhio dopo la chirurgia