Il melanoma desmoplastico è una forma rara e insolita di cancro della pelle che si differenzia in modo significativo dai melanomi tipici, colpendo principalmente persone anziane in aree esposte al sole come la testa e il collo. Sebbene sia difficile da diagnosticare e trattare, nuove ricerche stanno rivelando che questo particolare tipo di melanoma può rispondere in modo eccezionale ad alcuni trattamenti di immunoterapia.

Come affrontare una forma rara di melanoma

Il trattamento del melanoma desmoplastico richiede un approccio attento e personalizzato, poiché questa forma rara di cancro della pelle si comporta diversamente dagli altri melanomi. Gli obiettivi principali del trattamento includono la rimozione completa del tessuto canceroso, la prevenzione della diffusione del cancro ad altre parti del corpo, la riduzione del rischio che il tumore si ripresenti nella stessa sede e il mantenimento della qualità della vita durante e dopo il trattamento. Poiché il melanoma desmoplastico tende a crescere localmente con un pattern di diffusione particolare e spesso coinvolge i tessuti nervosi, la pianificazione del trattamento deve tenere conto di queste caratteristiche.^[1]

La scelta del trattamento dipende da diversi fattori che i medici valutano attentamente per ciascun paziente. Questi includono lo stadio della malattia al momento della diagnosi, quanto profondamente il tumore è cresciuto negli strati della pelle, se il cancro si è diffuso ai linfonodi vicini o agli organi distanti, la posizione esatta del tumore (particolarmente importante quando compare sul viso o sul collo) e lo stato di salute generale del paziente e la sua capacità di tollerare diversi trattamenti. Inoltre, il melanoma desmoplastico è diviso in due sottotipi—puro e misto—che possono influenzare le decisioni terapeutiche, poiché il melanoma desmoplastico puro tende a diffondersi ai linfonodi meno frequentemente rispetto al tipo misto.^[2]

Gli approcci terapeutici generalmente seguono linee guida mediche consolidate, ma la ricerca clinica in corso continua a esplorare opzioni nuove e potenzialmente più efficaci. I trattamenti standard sono stati utilizzati con successo per anni, mentre le terapie sperimentali testate negli studi clinici offrono speranza per risultati ancora migliori in futuro. Comprendere sia le opzioni terapeutiche consolidate che quelle emergenti aiuta i pazienti e i loro team sanitari a prendere decisioni informate sul miglior percorso da seguire.

Metodi di trattamento consolidati

L’escissione chirurgica rimane la pietra angolare del trattamento del melanoma desmoplastico per la malattia localizzata. Questa procedura comporta la rimozione del tumore visibile insieme a un margine di pelle dall’aspetto normale intorno ad esso per garantire l’eliminazione di tutte le cellule tumorali. L’ampiezza di questo margine dipende dallo spessore del melanoma misurato alla biopsia—una misura chiamata spessore di Breslow. Per il melanoma desmoplastico, i chirurghi spesso devono rimuovere margini più ampi rispetto ad altri tipi di melanoma perché questi tumori tendono ad avere proiezioni microscopiche simili a dita che si estendono oltre ciò che può essere visto ad occhio nudo.^[3]

La chirurgia per il melanoma desmoplastico può essere particolarmente complessa quando i tumori compaiono sulla testa e sul collo, cosa che si verifica in più della metà di tutti i casi. L’intervento deve bilanciare la rimozione completa del cancro con la preservazione di strutture importanti come nervi, vasi sanguigni e lineamenti del viso. In alcuni casi, può essere necessaria una chirurgia ricostruttiva dopo la rimozione del tumore per ripristinare l’aspetto e la funzionalità. Il team chirurgico pianifica attentamente la procedura per ottenere il miglior risultato possibile riducendo al minimo le complicazioni e mantenendo la qualità della vita del paziente.^[4]

Dopo l’ampia escissione iniziale, i medici possono raccomandare una procedura chiamata biopsia del linfonodo sentinella per determinare se le cellule tumorali si sono diffuse ai linfonodi vicini. Durante questa procedura, i chirurghi identificano e rimuovono il primo linfonodo o i primi linfonodi che drenano il fluido linfatico dall’area in cui si trovava il melanoma. Un patologo esamina poi questi linfonodi al microscopio alla ricerca di cellule tumorali. Tuttavia, il melanoma desmoplastico puro si diffonde ai linfonodi meno frequentemente rispetto ad altri tipi di melanoma, quindi la decisione di eseguire la biopsia del linfonodo sentinella viene presa caso per caso, considerando fattori come lo spessore del tumore e se il tumore è di tipo puro o misto.^[2]

La radioterapia rappresenta un’altra importante opzione terapeutica, particolarmente in situazioni specifiche. Questo approccio utilizza fasci ad alta energia per distruggere le cellule tumorali o impedire loro di crescere. La radioterapia può essere raccomandata dopo l’intervento chirurgico quando i margini chirurgici (i bordi del tessuto rimosso) contengono cellule tumorali o quando il tumore mostrava un coinvolgimento nervoso significativo. Poiché rimuovere completamente il melanoma desmoplastico con margini puliti può essere difficile, specialmente sulla testa e sul collo, la radioterapia serve come ulteriore protezione contro la recidiva del cancro. Viene tipicamente somministrata nell’arco di diverse settimane con sedute di trattamento quotidiane, ciascuna delle quali dura solo pochi minuti.^[2]

Per i pazienti che non possono sottoporsi a intervento chirurgico a causa della posizione, dimensione del tumore o dello stato di salute generale del paziente, la radioterapia può servire come trattamento primario. Sebbene la chirurgia rimanga l’approccio preferito quando possibile, la radioterapia può controllare efficacemente il melanoma desmoplastico localizzato in situazioni in cui la chirurgia causerebbe una perdita inaccettabile di funzionalità o aspetto. Il team di radioterapia oncologica pianifica attentamente il trattamento per colpire il tumore riducendo al minimo l’esposizione dei tessuti sani circostanti.

La chemioterapia sistemica tradizionale—farmaci che viaggiano attraverso il flusso sanguigno per raggiungere le cellule tumorali in tutto il corpo—ha storicamente mostrato un’efficacia limitata per il melanoma rispetto ad altri tipi di cancro. Questi farmaci funzionano interferendo con la capacità delle cellule che si dividono rapidamente di crescere e moltiplicarsi. Tuttavia, le cellule del melanoma si sono spesso dimostrate resistenti agli agenti chemioterapici standard. Sebbene la chemioterapia possa occasionalmente essere considerata per il melanoma desmoplastico avanzato che si è diffuso a organi distanti, approcci terapeutici più recenti hanno in gran parte sostituito la chemioterapia come opzione preferita per la malattia metastatica.^[7]

I possibili effetti collaterali di questi trattamenti standard variano a seconda dell’approccio utilizzato. La chirurgia comporta rischi come sanguinamento, infezione, problemi di guarigione delle ferite, danni ai nervi (particolarmente rilevanti per il melanoma desmoplastico a causa della sua tendenza a coinvolgere i nervi), cicatrici e cambiamenti estetici. La radioterapia può causare reazioni cutanee nell’area trattata, tra cui arrossamento, irritazione e perdita temporanea dei capelli. La fatica è anche comune durante un ciclo di radioterapia. Gli effetti a lungo termine possono includere cambiamenti nella texture della pelle e, raramente, danni alle strutture vicine. Quando viene utilizzata la chemioterapia, gli effetti collaterali includono tipicamente nausea, perdita di capelli, affaticamento, aumento del rischio di infezioni dovuto alla riduzione dei globuli bianchi e altri effetti che dipendono dai farmaci specifici somministrati.

Approcci innovativi nella ricerca clinica

Gli studi clinici che indagano nuovi trattamenti per il melanoma desmoplastico hanno generato notevole entusiasmo nella comunità medica. Questi studi hanno rivelato che questo particolare sottotipo di melanoma può rispondere eccezionalmente bene a un tipo di trattamento chiamato immunoterapia, che funziona aiutando il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. A differenza dei trattamenti tradizionali che colpiscono direttamente le cellule tumorali, l’immunoterapia potenzia le difese naturali dell’organismo per combattere la malattia.

La notevole risposta del melanoma desmoplastico all’immunoterapia è legata alle sue caratteristiche biologiche uniche. Questo tipo di cancro porta un numero insolitamente elevato di mutazioni genetiche rispetto ad altri melanomi. Queste mutazioni si verificano perché il melanoma desmoplastico si sviluppa in una pelle che ha subito danni estesi dalle radiazioni ultraviolette nel corso di molti anni. Ogni mutazione può produrre proteine anomale che il sistema immunitario può potenzialmente riconoscere come invasori estranei. Quando adeguatamente stimolato con farmaci immunoterapici, il sistema immunitario può montare un potente attacco contro le cellule che portano queste proteine anomale.^[4][6]

L’approccio immunoterapico più ampiamente studiato per il melanoma desmoplastico coinvolge farmaci chiamati inibitori dei checkpoint immunitari. Questi medicinali funzionano bloccando proteine che normalmente impediscono al sistema immunitario di attaccare le proprie cellule dell’organismo. Le cellule tumorali sfruttano astutamente queste proteine checkpoint per nascondersi dalla sorveglianza immunitaria. Bloccando checkpoint come PD-1 (proteina di morte programmata 1), gli inibitori dei checkpoint rimuovono essenzialmente i freni dal sistema immunitario, permettendogli di riconoscere e distruggere le cellule tumorali.

Pembrolizumab, commercializzato con il nome di Keytruda, è un inibitore del checkpoint PD-1 che ha mostrato risultati particolarmente impressionanti negli studi clinici per il melanoma desmoplastico. Uno studio clinico di Fase II chiamato S1512, condotto dalla SWOG Cancer Research Network con finanziamenti del National Cancer Institute e dell’azienda farmaceutica Merck, ha testato pembrolizumab in pazienti con melanoma desmoplastico in due diverse situazioni cliniche.^[4][6]

Nella parte dello studio che coinvolgeva pazienti il cui melanoma desmoplastico non poteva essere rimosso con la chirurgia (o perché si era diffuso a parti distanti del corpo o perché la sua posizione rendeva impossibile l’intervento), i risultati hanno superato le aspettative. Tra 27 pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab, uno straordinario 89% ha sperimentato una riduzione del tumore—un tasso di risposta molto più alto di quello tipicamente osservato con i trattamenti oncologici. Ancora più notevole, il 33% dei pazienti ha ottenuto risposte complete, il che significa che dopo il trattamento, i medici non sono riusciti a trovare alcuna evidenza di cancro rimanente nei loro corpi. Un altro 55% ha sperimentato risposte parziali, con i loro tumori che si sono ridotti sostanzialmente anche se non sono scomparsi completamente.^[4][6][11]

Pembrolizumab viene somministrato come infusione endovenosa, il che significa che viene dato attraverso una vena, tipicamente ogni tre settimane. Ogni sessione di infusione richiede circa 30 minuti. Il trattamento generalmente continua fino a due anni, sebbene la durata esatta dipenda da come risponde il cancro e se il paziente sperimenta effetti collaterali significativi. Alcuni pazienti possono interrompere il trattamento prima se il loro cancro scompare completamente o se gli effetti collaterali diventano troppo gravi. Al contrario, il trattamento potrebbe continuare oltre i due anni in determinate circostanze se il team medico ritiene che rimanga benefico.^[11]

Un’altra parte dello studio S1512 ha indagato l’uso di pembrolizumab prima della chirurgia—un approccio chiamato terapia neoadiuvante. L’idea alla base del trattamento neoadiuvante è quella di ridurre il tumore prima della rimozione chirurgica, rendendo potenzialmente l’operazione più facile e meno estesa. Questo approccio permette anche ai medici di osservare quanto bene il cancro risponde all’immunoterapia, il che fornisce informazioni preziose sulla prognosi. I risultati di questa porzione dello studio, che includeva pazienti il cui melanoma desmoplastico poteva essere rimosso chirurgicamente, sono stati anch’essi incoraggianti, suggerendo che il pembrolizumab neoadiuvante può beneficiare alcuni pazienti.^[4][6]

Altri farmaci immunoterapici sono stati anche studiati nel melanoma desmoplastico, sebbene non sempre in studi clinici dedicati focalizzati esclusivamente su questo sottotipo. Nivolumab (commercializzato come Opdivo) è un altro inibitore del checkpoint PD-1 simile a pembrolizumab. Studi retrospettivi—che guardano indietro ai pazienti che hanno precedentemente ricevuto il trattamento—hanno suggerito che nivolumab produce anche buone risposte nel melanoma desmoplastico. Alcuni pazienti ricevono nivolumab come alternativa a pembrolizumab, particolarmente se la copertura assicurativa o altri fattori rendono un farmaco più accessibile dell’altro.^[4][6]

Gli approcci di immunoterapia combinata sono stati approvati per il trattamento del melanoma metastatico in generale. Questi includono nivolumab combinato con ipilimumab (Yervoy), che blocca una diversa proteina checkpoint chiamata CTLA-4, e una combinazione più recente di nivolumab con relatlimab (commercializzati insieme come Opdualag), che blocca un checkpoint chiamato LAG-3. Tuttavia, gli esperti ora ritengono che queste combinazioni potrebbero non essere necessarie per il melanoma desmoplastico. Poiché il pembrolizumab o il nivolumab in monoterapia producono già tassi di risposta così elevati in questa malattia, l’aggiunta di farmaci immunoterapici aggiuntivi esporrebbe i pazienti a maggiori effetti collaterali senza un chiaro beneficio aggiuntivo. L’immunoterapia combinata causa effetti collaterali immuno-correlati più gravi rispetto al trattamento con un singolo agente.^[4][6]

Gli effetti collaterali dell’immunoterapia con inibitori dei checkpoint differiscono da quelli della chemioterapia. Poiché questi farmaci potenziano l’attività del sistema immunitario, possono talvolta causare l’attacco del sistema immunitario ai tessuti corporei normali, risultando in eventi avversi immuno-correlati. Questi possono colpire praticamente qualsiasi sistema di organi. Gli effetti collaterali immuno-correlati comuni includono affaticamento, eruzioni cutanee, diarrea e infiammazione dell’intestino (colite), e infiammazione delle ghiandole che producono ormoni come la tiroide o l’ipofisi. Complicazioni più gravi ma meno comuni possono coinvolgere i polmoni (polmonite), il fegato (epatite), il sistema nervoso o il cuore. Molti di questi effetti collaterali possono essere gestiti con farmaci che sopprimono il sistema immunitario, come i corticosteroidi, sebbene questo a volte richieda l’interruzione del trattamento immunoterapico temporaneamente o permanentemente.

Oltre all’immunoterapia, i ricercatori stanno indagando altri potenziali approcci terapeutici per il melanoma desmoplastico. Gli studi hanno esaminato le mutazioni genetiche presenti in questi tumori per identificare potenziali bersagli per farmaci di terapia mirata. La profilazione genomica completa dei campioni di melanoma desmoplastico ha rivelato che questi tumori portano una media di 77 mutazioni per megabase di DNA—più del doppio del numero trovato in altri tipi di melanoma. Questo carico mutazionale tumorale estremamente elevato spiega la forte risposta all’immunoterapia, poiché più mutazioni significano più proteine anomale che il sistema immunitario può riconoscere.^[7]

Alcuni melanomi desmoplastici portano mutazioni in geni che potrebbero potenzialmente essere bersaglio di farmaci specifici. Tuttavia, il pattern di mutazioni nel melanoma desmoplastico differisce in qualche modo dagli altri melanomi. Ad esempio, le mutazioni nel gene BRAF, che si verificano in circa la metà dei melanomi tipici e possono essere bersaglio di farmaci inibitori di BRAF, appaiono meno frequentemente nel melanoma desmoplastico. Quando tali mutazioni bersagliabili vengono trovate, ai pazienti potrebbe essere offerta la partecipazione a studi clinici che testano farmaci di terapia mirata rilevanti, sia da soli che in combinazione con l’immunoterapia.^[7]

Gli studi clinici per il melanoma desmoplastico sono condotti presso centri oncologici specializzati, spesso negli Stati Uniti e in altri paesi con programmi di ricerca avanzati. I pazienti interessati a partecipare a studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro oncologo, che può aiutare a determinare se ci sono studi appropriati disponibili e se il paziente soddisfa i criteri di eleggibilità. La partecipazione agli studi clinici non solo fornisce accesso a trattamenti nuovi potenzialmente benefici, ma contribuisce anche a far avanzare le conoscenze mediche che aiuteranno i futuri pazienti con questa malattia rara.

Metodi di trattamento più comuni

• Trattamento chirurgico
  • Chirurgia di escissione ampia per rimuovere il tumore con margini circostanti di tessuto normale
  • Biopsia del linfonodo sentinella per verificare la diffusione del cancro ai linfonodi
  • Chirurgia ricostruttiva quando necessaria dopo la rimozione del tumore, specialmente per posizioni sulla testa e sul collo
• Radioterapia
  • Radioterapia post-chirurgica quando i margini chirurgici contengono cellule tumorali o il tumore mostrava coinvolgimento nervoso
  • Radioterapia primaria per tumori inoperabili a causa della posizione o dello stato di salute del paziente
  • Somministrata nell’arco di diverse settimane con sedute di trattamento quotidiane
• Immunoterapia
  • Pembrolizumab (Keytruda), un inibitore del checkpoint PD-1, che mostra un tasso di risposta dell’89% negli studi clinici per la malattia inoperabile
  • Nivolumab (Opdivo), un altro inibitore del checkpoint PD-1 con meccanismo simile
  • Somministrato come infusioni endovenose ogni tre settimane, tipicamente fino a due anni
  • Funziona rimuovendo i freni del sistema immunitario, permettendo il riconoscimento e la distruzione delle cellule tumorali
  • Pembrolizumab neoadiuvante prima della chirurgia per ridurre i tumori e rendere le operazioni meno estese
• Approcci combinati
  • Terapia combinata nivolumab più ipilimumab (Yervoy), sebbene potrebbe non essere necessaria per il melanoma desmoplastico dati gli alti tassi di risposta con un singolo agente
  • Nivolumab più relatlimab (Opdualag), bloccando proteine checkpoint multiple, sebbene associato a maggiore tossicità
• Terapia mirata (sperimentale)
  • In fase di studio per pazienti i cui tumori portano specifiche mutazioni genetiche bersagliabili
  • Testata negli studi clinici, talvolta in combinazione con l’immunoterapia