La malattia di Hodgkin refrattaria, nota anche come linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario, si verifica quando il tumore non risponde al trattamento o si ripresenta dopo un periodo di remissione. Sebbene la maggior parte delle persone con linfoma di Hodgkin guarisca con il trattamento iniziale, circa un quarto dei pazienti affronta la sfida di una malattia che non scompare completamente o che ritorna, richiedendo ulteriori cicli di terapia e talvolta approcci più intensivi.

Comprendere il Linfoma di Hodgkin Recidivante e Refrattario

Quando i medici parlano di linfoma di Hodgkin che è ritornato o persistito, utilizzano due termini specifici che descrivono situazioni diverse. La parola recidivante si riferisce a una malattia che ritorna o ricomincia a crescere dopo un periodo in cui sembrava essere scomparsa, chiamato remissione. D’altra parte, il termine refrattario descrive una situazione in cui il linfoma non risponde al trattamento fin dall’inizio, il che significa che le cellule tumorali continuano a crescere nonostante la terapia, oppure quando qualsiasi risposta al trattamento non dura molto a lungo.^[1]

Per le persone con linfoma di Hodgkin classico, i tempi di ritorno della malattia seguono determinati schemi. La maggior parte delle recidive avviene entro i primi tre anni dalla diagnosi, anche se alcune persone sperimentano il ritorno della malattia molto più tardi. Ciò significa che anche dopo diversi anni di benessere, un monitoraggio continuo rimane importante per chiunque sia stato trattato per linfoma di Hodgkin.^[1]

La buona notizia è che per i pazienti che hanno una recidiva o la cui malattia si dimostra refrattaria, le terapie secondarie possono spesso avere successo. Molte persone ottengono un’altra remissione con un trattamento aggiuntivo, e alcuni possono persino essere curati dalla malattia nonostante essa ritorni o non risponda inizialmente. Tuttavia, le prospettive variano da persona a persona in base a diversi fattori che influenzano le decisioni terapeutiche.^[1]

Quanto è Comune la Malattia di Hodgkin Refrattaria

Circa il 25 percento delle persone diagnosticate con linfoma di Hodgkin sperimenterà una recidiva o avrà una malattia refrattaria alla terapia iniziale. Ciò significa che, mentre il tasso di guarigione complessivo per il linfoma di Hodgkin è piuttosto alto, una minoranza significativa di pazienti affronta sfide aggiuntive. La situazione diventa particolarmente preoccupante per alcuni gruppi all’interno di questa popolazione.^[3]

La prognosi diventa specialmente difficile per i pazienti la cui malattia è veramente refrattaria alla chemioterapia, il che significa che non riescono a ottenere nemmeno un controllo temporaneo della malattia con i trattamenti standard. Allo stesso modo, le persone che hanno una recidiva dopo aver subito chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali (una procedura in cui le cellule staminali del paziente vengono raccolte e restituite dopo chemioterapia intensiva) affrontano circostanze particolarmente impegnative.^[3]

Nonostante il tasso di guarigione nel linfoma di Hodgkin sia già elevato, la ricerca continua a cercare modi migliori per trattare la minoranza di pazienti che sono refrattari al trattamento e coloro che sperimentano una recidiva. Questo continuo sforzo di ricerca riconosce che, anche se la maggior parte dei pazienti sta bene, migliorare i risultati per tutti rimane un obiettivo critico.^[1]

Cosa Influenza le Scelte Terapeutiche

Quando i team sanitari sviluppano un piano di trattamento per qualcuno con linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario, considerano numerosi fattori che rendono unica la situazione di ogni paziente. I tempi della recidiva svolgono un ruolo cruciale nel processo decisionale. Se la malattia è tornata entro mesi dal termine del trattamento o diversi anni dopo, ciò influisce significativamente su quali terapie potrebbero funzionare meglio.^[1]

L’età del paziente e lo stato di salute generale sono considerazioni altrettanto importanti. Gli individui più giovani e altrimenti sani possono essere candidati per approcci terapeutici più intensivi, inclusa la chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto di cellule staminali. Al contrario, gli adulti più anziani o le persone con altre condizioni di salute potrebbero aver bisogno di diverse strategie di trattamento meno intensive che offrono comunque benefici senza effetti collaterali opprimenti.^[1]

L’estensione e la localizzazione della malattia al momento della recidiva sono anche molto importanti. Qualcuno la cui malattia è tornata in una sola area di linfonodi affronta una situazione diversa rispetto a qualcuno con malattia diffusa in tutto il corpo. Inoltre, quali trattamenti una persona ha ricevuto durante la terapia iniziale influenza quali opzioni rimangono disponibili, poiché i medici cercano di evitare di utilizzare gli stessi farmaci che non hanno funzionato prima o che potrebbero causare tossicità cumulativa.^[1]

Fattori Prognostici Negativi

Alcune caratteristiche al momento della recidiva suggeriscono una strada più impegnativa e aiutano i medici a valutare il rischio e pianificare di conseguenza il trattamento. Una durata della remissione inferiore a un anno si distingue come un segno negativo particolarmente importante. Quando la malattia ritorna rapidamente dopo il trattamento iniziale, spesso indica un tumore più aggressivo che può essere più difficile da controllare con le terapie successive.^[3]

Avere una malattia in stadio avanzato o una malattia extranodale (tumore che si è diffuso al di fuori dei linfonodi ad altri organi) al momento della recidiva rappresenta anche una situazione meno favorevole. Allo stesso modo, la presenza di sintomi B al momento della recidiva comporta implicazioni negative. I sintomi B includono febbre di 38 gradi Celsius o superiore, sudorazioni notturne abbondanti e ricorrenti, e perdita di peso inspiegabile del 10 percento o più del peso basale nei sei mesi precedenti.^[3]

Più recentemente, i medici hanno appreso che i risultati degli esami di imaging possono prevedere gli esiti. Una PET scan negativa (tomografia a emissione di positroni, che cerca aree di alta attività metabolica nel corpo) che suggerisce una remissione completa dopo il trattamento ma prima del trapianto di cellule staminali è stata identificata come un importante fattore prognostico positivo per i pazienti in prima recidiva sottoposti a trapianto.^[3]

Approcci Terapeutici Standard

L’approccio standard attuale per la maggior parte dei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario prevede chemioterapia di combinazione, solitamente seguita da trapianto autologo di cellule staminali. Questa strategia rappresenta il percorso di trattamento consolidato che si è dimostrato efficace per molte persone. In alcuni casi, può anche essere incorporata nel piano di trattamento la radioterapia localizzata (radiazioni dirette specificamente alle aree in cui rimangono le cellule tumorali).^[1]

I team sanitari possono scegliere tra una varietà di terapie con singoli agenti o regimi di chemioterapia di combinazione. Diversi farmaci mirati hanno dimostrato efficacia, tra cui brentuximab vedotin (Adcetris), bendamustina (Treanda), nivolumab (Opdivo) e pembrolizumab (Keytruda). Questi farmaci funzionano attraverso meccanismi diversi rispetto alla chemioterapia tradizionale, spesso con profili di effetti collaterali differenti.^[1]

Molteplici regimi di chemioterapia di combinazione rimangono opzioni di trattamento importanti. Questi includono DHAP (desametasone, cisplatino e citarabina), ESHAP (etoposide, metilprednisolone, cisplatino e citarabina), GVD (gemcitabina, vinorelbina e doxorubicina liposomiale), ICE (ifosfamide, carboplatino ed etoposide) e IGEV (ifosfamide, gemcitabina e vinorelbina), tra gli altri. La scelta tra questi regimi dipende dai fattori individuali del paziente e da quali trattamenti sono stati utilizzati in precedenza.^[1]

Trapianto di Cellule Staminali

Un trapianto di cellule staminali serve come trattamento principale per il linfoma di Hodgkin che non scompare completamente dopo il trattamento con chemioterapia o radioterapia. Può anche essere offerto se il linfoma ritorna poco dopo che il trattamento originale è terminato. La procedura comporta l’uso di chemioterapia ad alte dosi per uccidere tutte le cellule nel midollo osseo, sia cancerose che sane, seguita dall’infusione di cellule staminali sane per sostituire quelle che sono state distrutte.^[2]

I pazienti con linfoma di Hodgkin che non riescono a ottenere una remissione completa dopo la terapia di prima linea o che hanno una recidiva dopo aver raggiunto la remissione completa vengono spesso trattati con regimi di chemioterapia di seconda linea, seguiti da un trapianto di midollo osseo o cellule staminali. Il trapianto di midollo osseo o cellule staminali è necessario per ripristinare la funzione sana del midollo osseo, che è essenziale per la produzione di cellule del sangue.^[1]

In un tipo di trapianto autologo, le cellule staminali vengono prelevate dal midollo osseo o dal sangue del paziente stesso prima che venga somministrata la chemioterapia intensiva, quindi restituite in seguito. In un tipo di trapianto allogenico, le cellule staminali vengono raccolte da un’altra persona, di solito un donatore compatibile. Se il linfoma di Hodgkin rimane dopo un trapianto autologo di cellule staminali, un trapianto allogenico di cellule staminali può essere un’opzione per alcune persone, sebbene ciò comporti rischi e complicazioni aggiuntivi.^[2]

Radioterapia per la Malattia Recidivante

Per alcuni pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante, la radioterapia può essere offerta come parte del piano di trattamento, in particolare se non hanno precedentemente ricevuto radiazioni. Questo approccio funziona meglio quando la malattia è tornata o rimane in una sola area di linfonodi. La radioterapia utilizza raggi o particelle ad alta energia per distruggere le cellule tumorali in posizioni specifiche.^[2]

Le radiazioni possono essere somministrate da sole o combinate con la chemioterapia, a seconda della situazione individuale. Può anche essere utilizzata come parte della preparazione per un trapianto di cellule staminali, aiutando ad eliminare le cellule tumorali prima della procedura di trapianto. La decisione di utilizzare la radioterapia dipende da dove si trova la malattia, quali trattamenti sono stati somministrati in precedenza e dallo stato di salute generale del paziente.^[2]

Opzioni di Terapia Mirata

La terapia mirata utilizza farmaci per colpire molecole specifiche come le proteine sulle cellule tumorali o al loro interno. Questi trattamenti funzionano fermando la crescita e la diffusione del tumore limitando al contempo i danni alle cellule normali. Questo approccio differisce dalla chemioterapia tradizionale, che colpisce tutte le cellule in rapida divisione nel corpo. Le terapie mirate possono essere offerte per il linfoma di Hodgkin classico recidivante o refrattario se la malattia rimane o continua a crescere dopo altri trattamenti.^[2]

Lo sviluppo e l’approvazione di tre agenti innovativi altamente attivi nell’ultimo decennio ha cambiato significativamente il panorama del trattamento per il linfoma di Hodgkin recidivante e refrattario. Brentuximab vedotin, un coniugato anticorpo-farmaco anti-CD30, insieme agli inibitori PD-1 nivolumab e pembrolizumab, hanno notevolmente ampliato le opzioni per la terapia di salvataggio prima del trapianto autologo, il mantenimento post-trapianto e il trattamento della recidiva dopo il trapianto. Questi progressi hanno portato a una migliore sopravvivenza nell’era moderna.^[10]

Trattamenti in Fase di Studio

Sebbene il tasso di guarigione nel linfoma di Hodgkin sia già elevato, la ricerca continua a cercare modi per trattare i pazienti la cui malattia si dimostra difficile da controllare. Molte terapie promettenti sono attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici. Questi trattamenti sperimentali includono cellule T CAR anti-CD30, atezolizumab (Tecentriq), bortezomib (Velcade), carfilzomib (Kyprolis) ed everolimus (Afinitor).^[1]

Gli studi in corso stanno anche valutando i biomarcatori di risposta all’immunoterapia e biomarcatori dinamici come il DNA tumorale circolante. Questi sforzi di ricerca potrebbero ulteriormente informare le decisioni terapeutiche in futuro e consentire un approccio più personalizzato alla terapia. L’obiettivo è identificare quali pazienti trarranno il massimo beneficio da trattamenti specifici, evitando effetti collaterali non necessari per coloro che probabilmente non risponderanno.^[10]

Considerazioni Terapeutiche per gli Adulti Anziani

La gestione del linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario negli adulti anziani e nei pazienti non idonei al trapianto richiede un approccio diverso da quello utilizzato per gli individui più giovani e più sani. Gli adulti anziani potrebbero non tollerare bene i regimi di chemioterapia intensivi, e i rischi del trapianto di cellule staminali potrebbero superare i potenziali benefici in questa popolazione. Questo rappresenta una sfida importante per la gestione, poiché questi pazienti necessitano di opzioni di trattamento efficaci che non sovraccarichino il loro sistema.^[3]

Per questi pazienti, possono essere selezionati regimi meno intensivi, concentrandosi sul controllo della malattia mantenendo al contempo la qualità della vita. La disponibilità di nuove terapie mirate e immunoterapie è stata particolarmente vantaggiosa per questo gruppo, poiché questi trattamenti causano spesso effetti collaterali gravi meno frequenti rispetto alla chemioterapia tradizionale, offrendo comunque un controllo significativo della malattia.^[3]

Selezione della Chemioterapia in Base alla Risposta Precedente

Quando si seleziona la chemioterapia per la malattia recidivante, i medici considerano quanto bene il tumore ha risposto ai trattamenti precedenti. Se il linfoma di Hodgkin ha risposto bene a determinati farmaci chemioterapici la prima volta che sono stati somministrati, gli stessi farmaci potrebbero essere utilizzati di nuovo. Tuttavia, se la malattia non ha risposto o è tornata rapidamente, verranno probabilmente scelte combinazioni diverse.^[2]

Molteplici regimi di chemioterapia di combinazione sono disponibili per il trattamento del linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario. Le opzioni includono GDP (gemcitabina, desametasone e cisplatino), DICEP (desametasone, ciclofosfamide, etoposide, cisplatino e mesna) e diversi altri. Il regime specifico selezionato dipende dai fattori individuali del paziente, dai trattamenti precedenti ricevuti e dagli obiettivi del trattamento.^[2]

Vivere con la Malattia Recidivante o Refrattaria

Ricevere la notizia che il linfoma di Hodgkin è recidivato o è refrattario al trattamento porta sfide emotive significative. Molte persone si sentono scioccate, spaventate o arrabbiate quando apprendono che la malattia è tornata o non è mai completamente scomparsa. Questi sentimenti sono risposte completamente normali e valide a notizie difficili. Il supporto dei team sanitari, consulenti, gruppi di sostegno e persone care diventa particolarmente importante durante questo periodo.^[14]

L’assistenza di follow-up dopo il trattamento per la malattia recidivante prevede tipicamente appuntamenti ogni pochi mesi all’inizio, diventando meno frequenti nel tempo man mano che i pazienti rimangono liberi dalla malattia. Alcuni ospedali ora utilizzano approcci di autogestione supportata per il follow-up, in cui i pazienti imparano quali sintomi osservare e possono contattare il loro team sanitario se sorgono preoccupazioni, piuttosto che avere appuntamenti programmati regolarmente. Gli esami del sangue regolari per verificare la salute generale vengono solitamente eseguiti presso l’ambulatorio del medico di medicina generale del paziente.^[14]

Dopo due o tre anni di monitoraggio, se i pazienti rimangono in buone condizioni, il loro ospedale può restituire le cure al medico di medicina generale. Tuttavia, ciò non significa che la sorveglianza si fermi completamente. I pazienti dovrebbero rimanere vigili per eventuali nuovi sintomi e mantenere una comunicazione aperta con i loro fornitori di assistenza sanitaria. Dopo cinque anni dal trattamento, è comunque consigliabile incontrare un oncologo almeno una volta all’anno per monitorare i progressi del recupero.^[14]

Prospettive a Lungo Termine e Sopravvivenza

La maggior parte dei pazienti con linfoma di Hodgkin classico viene curata con chemioterapia di combinazione, ma circa dal 10 al 20 percento avrà una recidiva, e un altro dal 5 al 10 percento avrà una malattia primaria refrattaria. Il panorama del trattamento si è evoluto significativamente nell’ultimo decennio, portando a tassi di guarigione migliorati e sopravvivenza complessiva per i pazienti con malattia recidivante o refrattaria.^[10]

Per i pazienti che hanno una recidiva o diventano refrattari, le terapie secondarie hanno spesso successo nel fornire un’altra remissione e possono persino curare la malattia. Tuttavia, i tassi di successo variano a seconda di molteplici fattori, tra cui i tempi della recidiva, l’estensione della malattia, i trattamenti precedenti ricevuti e le caratteristiche individuali del paziente. Lavorare a stretto contatto con team sanitari esperti specializzati in linfoma offre la migliore opportunità per risultati ottimali.^[1]