La macroglobulinemia di Waldenstrom che ritorna dopo il trattamento o smette di rispondere alla terapia rappresenta una sfida significativa, ma la medicina moderna offre una gamma di approcci terapeutici che possono aiutare a controllare i sintomi e rallentare la progressione della malattia, con la ricerca in corso che porta nuove speranze per i pazienti che affrontano questa difficile situazione.

Affrontare il trattamento quando la malattia ritorna

Quando la macroglobulinemia di Waldenstrom si ripresenta dopo un periodo di remissione, oppure quando non risponde bene al trattamento iniziale, i pazienti e i loro medici devono pianificare attentamente i passi successivi. Il termine recidiva descrive una malattia che riappare o ricomincia a crescere dopo un periodo in cui era sotto controllo. Il termine refrattaria si riferisce a situazioni in cui le cellule tumorali continuano a crescere nonostante il trattamento, oppure quando gli effetti positivi della terapia non durano molto a lungo.^[1] Questa situazione richiede un processo decisionale ponderato, tenendo conto di quanto è durata la remissione precedente, quali trattamenti sono stati utilizzati in precedenza, l’età e lo stato di salute generale del paziente, e se sono comparsi determinati effetti collaterali durante le terapie precedenti.

Per molti pazienti la cui malattia è recidivata o è diventata refrattaria, ulteriori approcci terapeutici possono fornire con successo nuovi periodi di remissione. La scelta di quale terapia utilizzare successivamente dipende da diversi fattori importanti. I medici considerano quanto tempo è trascorso dall’ultimo trattamento, se il paziente potrebbe essere idoneo per un trapianto di cellule staminali e quali farmaci specifici sono stati utilizzati in precedenza.^[1] Alcuni trattamenti che hanno funzionato bene in passato possono essere utilizzati di nuovo, mentre altri potrebbero essere provati per la prima volta. L’obiettivo è sempre quello di trovare l’opzione più efficace riducendo al minimo il peso degli effetti collaterali sulla qualità di vita del paziente.

Comprendere le caratteristiche biologiche della malattia è diventato sempre più importante nella selezione dei trattamenti. Gli scienziati hanno identificato specifici cambiamenti genetici che si verificano nella macroglobulinemia di Waldenstrom, incluse mutazioni in geni chiamati MYD88 e CXCR4. Queste scoperte hanno svolto un ruolo significativo nello sviluppo di nuovi trattamenti e nell’aiutare i medici a scegliere la terapia più appropriata per ciascun paziente.^[7] La presenza o l’assenza di queste mutazioni può influenzare l’efficacia di determinati farmaci, rendendo i test genetici uno strumento sempre più prezioso nella pianificazione del trattamento.

Opzioni di trattamento standard per la malattia recidivata o refrattaria

Quando la macroglobulinemia di Waldenstrom ritorna o non risponde alla terapia iniziale, sono disponibili diversi approcci terapeutici consolidati. Una categoria importante è la chemioimmunотerapia, che combina farmaci chemioterapici che uccidono le cellule tumorali con farmaci di immunoterapia che aiutano il sistema immunitario a combattere la malattia.^[7] Questo approccio combinato sfrutta due diversi modi di attaccare il tumore allo stesso tempo.

Un regime chemioimmunотerapico comunemente utilizzato combina desametasone, rituximab e ciclofosfamide. Questa combinazione si è dimostrata altamente efficace nella situazione di recidiva. In studi che hanno coinvolto pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom recidivata o refrattaria, questa combinazione ha raggiunto un tasso di risposta complessivo dell’87% dopo sei cicli completi di trattamento. Questo includeva un 4% di risposta parziale molto buona, il 64% di risposta parziale e il 19% di risposta minore.^[7] Questi numeri significano che la stragrande maggioranza dei pazienti ha sperimentato un certo grado di controllo della malattia, sebbene la profondità della risposta variasse.

Un’altra importante opzione chemioimmunотerapica combina bendamustina con rituximab, spesso abbreviata come benda-R. Il rituximab è un anticorpo monoclonale, il che significa che è una proteina prodotta in laboratorio che può riconoscere e attaccarsi a marcatori specifici sulle cellule tumorali, aiutando il sistema immunitario a distruggerle. La bendamustina è un farmaco chemioterapico che danneggia il DNA all’interno delle cellule tumorali, impedendo loro di moltiplicarsi. In un’analisi retrospettiva che ha coinvolto 111 pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom recidivata o refrattaria, la combinazione bendamustina-rituximab ha raggiunto un tasso di risposta maggiore del 74%. Un altro studio su 71 pazienti con malattia recidivata o refrattaria ha riportato un tasso di risposta complessivo dell’80,2% e un tasso di risposta maggiore del 74,6%.^[7]

Gli inibitori della tirosin chinasi di Bruton, o BTKi, rappresentano un’altra importante categoria di trattamento per la macroglobulinemia di Waldenstrom recidivata o refrattaria. Questi farmaci funzionano bloccando un enzima specifico chiamato tirosin chinasi di Bruton, di cui le cellule tumorali hanno bisogno per sopravvivere e moltiplicarsi. Ibrutinib è stato il primo farmaco di questa classe specificamente approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per la macroglobulinemia di Waldenstrom nel 2015.^[9] Altri inibitori BTK utilizzati nel trattamento di questa malattia includono acalabrutinib e zanubrutinib.^[4] Questi farmaci vengono generalmente assunti sotto forma di compresse, il che può essere più conveniente delle infusioni endovenose, sebbene debbano essere assunti continuamente per mantenere il loro effetto.

Gli inibitori del proteasoma formano un’altra importante classe di farmaci disponibili per la malattia recidivata o refrattaria. Questi farmaci funzionano bloccando il proteasoma, una struttura cellulare che scompone le proteine. Quando il proteasoma è bloccato, le proteine anormali si accumulano all’interno delle cellule tumorali, causando infine la morte cellulare. Il bortezomib è un inibitore del proteasoma comunemente utilizzato per la macroglobulinemia di Waldenstrom, a volte somministrato in combinazione con rituximab e occasionalmente con l’aggiunta di desametasone.^[4] Carfilzomib e ixazomib sono altri inibitori del proteasoma che possono essere utilizzati nel trattamento di questa malattia.^[9]

Per alcuni pazienti selezionati, può essere presa in considerazione la chemioterapia ad alte dosi seguita dal trapianto di cellule staminali. Questo approccio terapeutico intensivo comporta la raccolta delle cellule staminali del paziente stesso (chiamato trapianto autologo) o la ricezione di cellule staminali da un donatore (chiamato trapianto allogenico) dopo aver ricevuto dosi molto elevate di chemioterapia.^[1] Questo approccio non è adatto a tutti ed è tipicamente riservato a pazienti più giovani e in buona salute con malattia aggressiva. La chemioterapia ad alte dosi ha lo scopo di eliminare il maggior numero possibile di cellule tumorali, mentre il trapianto di cellule staminali aiuta a ripristinare la capacità del midollo osseo di produrre cellule del sangue sane.

Un altro farmaco consolidato per la macroglobulinemia di Waldenstrom recidivata o refrattaria è everolimus, commercializzato con il nome di Afinitor. Inoltre, ofatumumab, noto con il nome commerciale di Arzerra, può essere utilizzato per i pazienti che non tollerano rituximab.^[1] Ofatumumab è un altro anticorpo monoclonale che funziona in modo simile a rituximab ma colpisce una parte leggermente diversa della stessa proteina sulle cellule tumorali, il che può essere utile quando i pazienti hanno sviluppato resistenza o intolleranza a rituximab.

I farmaci chemioterapici bendamustina, fludarabina, ciclofosfamide, clorambucile e cladribina possono essere utilizzati singolarmente o in varie combinazioni, spesso insieme a farmaci terapeutici mirati o corticosteroidi come desametasone o prednisone.^[4] I corticosteroidi aiutano a ridurre l’infiammazione e possono rendere la chemioterapia più efficace, sebbene comportino i propri effetti collaterali tra cui aumento della glicemia, cambiamenti d’umore e indebolimento osseo con l’uso a lungo termine.

Altre combinazioni di farmaci che i medici possono raccomandare includono ciclofosfamide, desametasone e rituximab (abbreviato come DRC); bortezomib e rituximab con o senza desametasone; CVP che combina ciclofosfamide, vincristina e prednisone; R-CVP che aggiunge rituximab a CVP; talidomide combinata con rituximab; e CHOP che combina ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone.^[4] La scelta tra queste opzioni dipende dai fattori individuali del paziente, dai trattamenti precedenti e dalla rapidità con cui la malattia deve essere controllata.

Alcuni pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom sviluppano una condizione chiamata sindrome da iperviscosità, in cui il sangue diventa troppo denso a causa di livelli elevati di proteine IgM. Questo può causare problemi gravi tra cui sanguinamento, difficoltà visive e problemi del sistema nervoso. Per questi pazienti, può essere necessaria una procedura chiamata plasmaferesi o scambio plasmatico.^[4] Questa procedura comporta la rimozione del sangue dal paziente, la separazione del plasma che contiene l’eccesso di proteine IgM, la sostituzione con un fluido sostitutivo e la restituzione del sangue al paziente. Sebbene questo fornisca un rapido sollievo dai sintomi dell’iperviscosità, è una misura temporanea che deve essere combinata con altri trattamenti che affrontano la malattia sottostante.

Terapie promettenti in fase di sperimentazione negli studi clinici

La ricerca clinica sta esplorando attivamente nuove opzioni terapeutiche per i pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom recidivata o refrattaria. Questi studi sono organizzati in diverse fasi che servono a scopi specifici. Gli studi di fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando la dose appropriata e identificando gli effetti collaterali. Gli studi di fase II esaminano se il trattamento è efficace contro la malattia. Gli studi di fase III confrontano il nuovo trattamento con le opzioni standard attuali per vedere se offre vantaggi.^[3]

Uno dei farmaci più promettenti attualmente in fase di studio per la macroglobulinemia di Waldenstrom recidivata o refrattaria è venetoclax. Questo farmaco appartiene a una classe chiamata inibitori del BCL2, che funzionano bloccando una proteina chiamata BCL2 che aiuta le cellule tumorali a evitare la morte cellulare normale. Molti tipi di cellule tumorali, comprese quelle nella macroglobulinemia di Waldenstrom, producono troppo BCL2, il che consente loro di sopravvivere quando dovrebbero morire. Bloccando questa proteina, venetoclax può innescare il processo di morte naturale nelle cellule tumorali.^[5]

Uno studio di fase II ha testato la monoterapia con venetoclax, somministrata alla dose di 800 mg al giorno per due anni, in 32 pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom recidivata o refrattaria. In particolare, 16 di questi pazienti erano stati precedentemente trattati con inibitori BTK. Lo studio ha mostrato risultati impressionanti, con un tasso di risposta complessivo dell’84%, un tasso di risposta maggiore dell’81% e un tasso di risposta minore del 19%. Con un follow-up mediano di 33 mesi, il trattamento ha dimostrato un’efficacia sostenuta.^[4] Questi risultati sono stati particolarmente incoraggianti perché il trattamento ha funzionato anche nei pazienti la cui malattia era progredita nonostante la terapia con inibitori BTK, che spesso rappresenta una situazione difficile.

Un’analisi retrospettiva multicentrica più ampia ha esaminato il trattamento con venetoclax in 76 pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom recidivata o refrattaria in nove centri medici statunitensi. I pazienti avevano un’età mediana di 66 anni e avevano ricevuto una mediana di tre linee di trattamento precedenti. I test genetici hanno mostrato che il 94% aveva mutazioni MYD88, il 40% aveva mutazioni CXCR4 e il 22% aveva mutazioni TP53. Lo studio ha rilevato che l’82% dei pazienti era stato precedentemente trattato con un inibitore BTK covalente e il 71% aveva ricevuto un agente alchilante. Nonostante questo pesante pretrattamento, venetoclax ha raggiunto un tasso di risposta complessivo del 70% e un tasso di risposta maggiore del 63%. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 28,5 mesi e il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 2 anni è stato del 57%. La sopravvivenza complessiva mediana non era stata raggiunta e il tasso di sopravvivenza complessiva a 2 anni è stato dell’82%.^[5] Questi risultati confermano che venetoclax può essere altamente efficace anche nei pazienti pesantemente pretrattati.

Diversi altri farmaci innovativi sono in fase di studio negli studi clinici per la macroglobulinemia di Waldenstrom recidivata o refrattaria. Acalabrutinib, un altro inibitore BTK, è in fase di studio sia da solo che in combinazione con altri farmaci.^[9] Daratumumab, che è un anticorpo monoclonale che colpisce una proteina chiamata CD38 sulle cellule tumorali, è anche in fase di studio. Tirabrutinib rappresenta un altro inibitore BTK in fase di test negli studi clinici.^[9]

I ricercatori stanno anche esplorando approcci completamente nuovi per il trattamento della macroglobulinemia di Waldenstrom. Un approccio particolarmente innovativo è la terapia con cellule CAR-T, che sta per terapia con cellule T con recettore chimerico dell’antigene. Questo trattamento comporta la raccolta delle cellule immunitarie del paziente chiamate cellule T, la loro modifica genetica in laboratorio per riconoscere e attaccare le cellule tumorali, e poi la loro reinfusione nel paziente. Una terapia specifica con cellule CAR-T chiamata 19(T2)28z1XX, che colpisce una proteina chiamata CD19 sulle cellule del linfoma, è in fase di studio per la macroglobulinemia di Waldenstrom.^[9] Sebbene questo approccio sia ancora sperimentale, rappresenta l’avanguardia dell’immunoterapia oncologica.

Un altro farmaco in fase di studio è ulocuplumab, sebbene il suo specifico meccanismo d’azione nella macroglobulinemia di Waldenstrom richieda ulteriori indagini attraverso studi in corso.^[9] Gli studi clinici vengono condotti presso centri medici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni del mondo. I pazienti interessati a partecipare agli studi clinici dovrebbero discutere i criteri di eleggibilità con il loro team sanitario, poiché questi criteri variano a seconda dello studio specifico e possono includere fattori come i trattamenti precedenti ricevuti, le caratteristiche della malattia e lo stato di salute generale.

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioimmunотerapia
  • Combinazione di desametasone, rituximab e ciclofosfamide che raggiunge un tasso di risposta complessivo dell’87% nella malattia recidivata o refrattaria
  • Bendamustina combinata con rituximab (benda-R) con tassi di risposta maggiore di circa il 74%
  • Regime CHOP che combina ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone
  • Regimi CVP o R-CVP che utilizzano ciclofosfamide, vincristina e prednisone con o senza rituximab
• Inibitori della tirosin chinasi di Bruton (BTKi)
  • Ibrutinib, la prima terapia approvata dalla FDA specificamente per la macroglobulinemia di Waldenstrom
  • Acalabrutinib e zanubrutinib come inibitori BTK alternativi
  • Assunti come terapia orale continua per bloccare l’enzima necessario alla sopravvivenza delle cellule tumorali
• Inibitori del proteasoma
  • Bortezomib da solo o combinato con rituximab e desametasone
  • Carfilzomib e ixazomib come inibitori del proteasoma alternativi
  • Funzionano bloccando la degradazione delle proteine nelle cellule tumorali, causando la morte cellulare
• Inibitori del BCL2
  • Venetoclax che mostra un tasso di risposta complessivo del 70% nei pazienti pesantemente pretrattati
  • Sopravvivenza libera da progressione mediana di 28,5 mesi in un grande studio retrospettivo
  • Efficace anche dopo il fallimento dell’inibitore BTK
• Anticorpi monoclonali
  • Rituximab che colpisce la proteina CD20 sulle cellule tumorali
  • Ofatumumab per i pazienti intolleranti a rituximab
  • Daratumumab in fase di studio negli studi clinici
• Trapianto di cellule staminali
  • Chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto autologo di cellule staminali utilizzando le cellule del paziente
  • Trapianto allogenico utilizzando cellule staminali di un donatore per pazienti selezionati
  • Riservato a pazienti più giovani e in buona salute con malattia aggressiva
• Procedure di supporto
  • Plasmaferesi per il rapido sollievo della sindrome da iperviscosità
  • Rimuove temporaneamente l’eccesso di proteine IgM dal sangue
  • Combinata con trattamenti definitivi che affrontano la malattia sottostante
• Terapie sperimentali
  • Terapia con cellule CAR-T (19(T2)28z1XX) che colpisce CD19 sulle cellule tumorali
  • Nuovi inibitori BTK tra cui tirabrutinib e acalabrutinib
  • Approcci combinati testati negli studi clinici di fase I, II e III