L’insufficienza surrenalica terziaria è una condizione in cui il corpo non riesce a produrre abbastanza cortisolo, un ormone vitale che ci aiuta a rispondere allo stress, controllare la pressione sanguigna, regolare gli zuccheri nel sangue e mantenere altre funzioni essenziali per la vita. Questa forma di insufficienza surrenalica ha origine nell’ipotalamo, una piccola area del cervello che controlla il sistema di produzione ormonale del corpo. Comprendere questa condizione è importante perché può svilupparsi silenziosamente nel tempo, cogliendo spesso di sorpresa sia i pazienti che gli operatori sanitari.

Che cos’è l’insufficienza surrenalica terziaria

L’insufficienza surrenalica terziaria è il terzo tipo di insufficienza surrenalica, un disturbo che si verifica quando le ghiandole surrenali non producono abbastanza ormoni essenziali per la vita. Le ghiandole surrenali sono piccoli organi situati appena sopra i reni e producono ormoni che aiutano il corpo a funzionare correttamente ogni singolo giorno.^[1]

La produzione di cortisolo, un ormone steroideo che agisce come “ormone dello stress”, è normalmente controllata da due aree del cervello chiamate ipotalamo e ghiandola pituitaria. L’ipotalamo produce un ormone chiamato ormone di rilascio della corticotropina (CRH), che dice alla ghiandola pituitaria di produrre un altro ormone chiamato ACTH (ormone adrenocorticotropo). L’ACTH segnala poi alle ghiandole surrenali di produrre cortisolo. Questo sistema di comunicazione è conosciuto come asse ipotalamo-ipofisi-surrene (asse HPA).^[2]

Nell’insufficienza surrenalica terziaria, il problema inizia nell’ipotalamo. Quando l’ipotalamo non produce abbastanza CRH, la ghiandola pituitaria non produce abbastanza ACTH. Di conseguenza, le ghiandole surrenali non ricevono il segnale di cui hanno bisogno per produrre abbastanza cortisolo. Senza trattamento, le ghiandole surrenali possono effettivamente ridursi di dimensioni e smettere di funzionare correttamente nel tempo.^[3]

Ciò che rende l’insufficienza surrenalica terziaria diversa dagli altri tipi è dove inizia il problema. Nell’insufficienza surrenalica primaria, chiamata anche malattia di Addison, le ghiandole surrenali stesse sono danneggiate e non possono produrre ormoni. Nell’insufficienza surrenalica secondaria, la ghiandola pituitaria non può produrre abbastanza ACTH. Ma nell’insufficienza surrenalica terziaria, il problema si trova un passo prima nella catena, a livello dell’ipotalamo.^[4]

Cause

La causa più comune di insufficienza surrenalica terziaria è l’esposizione a terapia con glucocorticoidi (steroidi) a lungo termine o ad alte dosi. Quando alle persone vengono prescritti farmaci steroidei come trattamento per condizioni come asma, malattie della pelle, artrite, morbo di Crohn o sclerosi multipla, possono assumere questi steroidi per periodi prolungati. Questo uso prolungato può interferire con i normali meccanismi di controllo tra il cervello e le ghiandole surrenali.^[1]

Quando i glucocorticoidi artificiali entrano nel corpo attraverso i farmaci, il cervello pensa essenzialmente che ci siano già troppi ormoni steroidei presenti nel corpo. In risposta, le ghiandole surrenali possono “addormentarsi” e smettere di produrre cortisolo come dovrebbero. Questo è il modo in cui il corpo cerca di mantenere l’equilibrio, ma crea una situazione pericolosa in cui il corpo diventa dipendente dalla fonte esterna di steroidi.^[8]

Quando le persone smettono improvvisamente di assumere glucocorticoidi artificiali dopo un uso a lungo termine, le loro ghiandole surrenali potrebbero non tornare alla normale produzione di cortisolo. Questo porta all’insufficienza surrenalica perché il corpo ha perso la capacità di produrre da solo questo ormone essenziale. La soppressione dell’asse HPA è un effetto inevitabile della terapia cronica con glucocorticoidi esogeni, e il recupero della funzione surrenalica varia notevolmente tra gli individui.^[14]

L’esposizione ai glucocorticoidi attraverso la somministrazione orale che rappresenta un rischio per l’insufficienza surrenalica dovrebbe superare determinate soglie. La durata della terapia con glucocorticoidi deve essere tipicamente di tre o quattro settimane o più per rappresentare un rischio. Anche la dose è importante: qualsiasi dose superiore a un equivalente giornaliero di idrocortisone di 15-25 mg può potenzialmente causare la soppressione dell’asse HPA.^[14]

Meno comunemente, l’insufficienza surrenalica terziaria può derivare dalla rimozione o da lesioni a parti dell’ipotalamo, anche se questo è molto più raro dei casi indotti da farmaci.^[5]

Epidemiologia

La prevalenza dell’insufficienza surrenalica secondaria e terziaria combinate è stimata tra 150 e 280 casi per milione di abitanti. Questo è leggermente superiore all’insufficienza surrenalica primaria, che ha una prevalenza di 100-140 casi per milione di abitanti.^[9]

Almeno l’uno per cento della popolazione utilizza glucocorticoidi cronici come agenti antinfiammatori o immunosoppressori, il che significa che un numero significativo di persone è potenzialmente a rischio di sviluppare insufficienza surrenalica terziaria. L’uso diffuso di farmaci steroidei per condizioni comuni come asma, artrite reumatoide e malattie infiammatorie intestinali significa che l’insufficienza surrenalica terziaria è un problema sottovalutato nell’assistenza sanitaria.^[14]

La condizione può colpire persone di qualsiasi età, dai bambini agli adulti più anziani. Neonati, bambini e giovani con insufficienza surrenalica attraversano un periodo di rapida crescita e cambiamento che richiede dosi e schemi di dosaggio diversi rispetto ai pazienti adulti, nonché frequenti aggiustamenti delle dosi dei farmaci per ottimizzare la crescita e il benessere.^[13]

Sintomi

I sintomi dell’insufficienza surrenalica terziaria sono spesso non specifici e possono svilupparsi lentamente nel tempo, il che può portare a una diagnosi ritardata. Molte persone sperimentano questi sintomi per mesi o addirittura anni prima che la condizione venga identificata correttamente. I sintomi più comuni includono affaticamento cronico, debolezza muscolare, perdita di appetito e perdita di peso.^[2]

I bambini con insufficienza surrenalica secondaria o terziaria possono sperimentare affaticamento, debolezza e lento recupero dalle malattie. Gli adulti spesso riferiscono di sentirsi stanchi tutto il tempo, indipendentemente da quanto dormano. Non è il tipo di stanchezza che migliora dopo il riposo; è un esaurimento profondo e travolgente che influisce sul funzionamento quotidiano.^[3]

Altri sintomi possono includere disturbi di stomaco (nausea), vomito, diarrea, vertigini e dolore addominale. Alcune persone sperimentano pressione bassa che scende ulteriormente quando si alzano in piedi, causando vertigini o svenimenti. Anche irritabilità e depressione sono comuni, poiché la mancanza di cortisolo influisce sull’umore e sul benessere mentale.^[5]

Le persone con insufficienza surrenalica terziaria possono avere cicli mestruali irregolari o assenti se sono donne, e una perdita di interesse per il sesso. Possono anche sperimentare dolori articolari e dolori muscolari. Alcune persone sviluppano voglia di cibi salati, anche se questo è meno comune nell’insufficienza surrenalica terziaria rispetto all’insufficienza surrenalica primaria.^[2]

Una caratteristica importante che aiuta a differenziare l’insufficienza surrenalica terziaria (e secondaria) dall’insufficienza surrenalica primaria è l’assenza di scurimento della pelle. Nell’insufficienza surrenalica primaria, alti livelli di ACTH causano iperpigmentazione, uno scurimento della pelle che è più visibile su cicatrici, pieghe cutanee, punti di pressione, labbra e membrane mucose. Questo non si verifica nell’insufficienza surrenalica terziaria o secondaria perché i livelli di ACTH sono bassi anziché alti.^[9]

Malattie o infezioni gravi o prolungate possono causare vomito e altri sintomi che possono progredire rapidamente a un’emergenza medica chiamata crisi surrenalica. Durante una crisi surrenalica, una persona può sperimentare pressione bassa, zucchero basso nel sangue, letargia e possibile perdita di coscienza. Questa è una condizione potenzialmente letale che richiede trattamento medico immediato.^[3]

Fattori di rischio

Il principale fattore di rischio per l’insufficienza surrenalica terziaria è l’uso di farmaci steroidei per un periodo prolungato. Le persone a cui sono stati prescritti glucocorticoidi per condizioni come asma, artrite reumatoide, malattie infiammatorie intestinali, malattie della pelle o sclerosi multipla sono a rischio se hanno assunto questi farmaci per tre o quattro settimane o più a dosi che superano la normale produzione di cortisolo del corpo.^[1]

Il rischio aumenta sia con la dose che con la durata della terapia steroidea. Anche l’uso di glucocorticoidi a basse dosi, come il prednisone a 2,5-7,5 mg al giorno, può aumentare i rischi nel tempo. Dosi più elevate e periodi di trattamento più lunghi creano un rischio maggiore di soppressione dell’asse HPA.^[14]

Le persone che hanno assunto steroidi inalatori, come quelli usati negli inalatori per l’asma, possono anche sviluppare insufficienza surrenalica terziaria, anche se questo non è stato ampiamente riconosciuto fino a poco tempo fa. La storia di un paziente ha coinvolto l’assunzione di inalatori Seretide per oltre 10 anni per condizioni respiratorie senza essere a conoscenza del rischio di soppressione delle ghiandole surrenali.^[20]

L’interruzione improvvisa dei farmaci steroidei è un importante fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza surrenalica acuta o crisi surrenalica. Questo è il motivo per cui i medici tipicamente riducono gradualmente le dosi di steroidi (chiamato “scalare”) piuttosto che interromperle tutte in una volta. Tuttavia, anche con una riduzione graduale, le ghiandole surrenali di alcune persone non recuperano la funzione.^[6]

Le persone che sperimentano un aumento dello stress fisico o emotivo mentre assumono dosi ridotte di steroidi o dopo aver interrotto gli steroidi sono a rischio maggiore. Le situazioni di stress includono infezioni gravi, interventi chirurgici, traumi o significativi sconvolgimenti emotivi. Durante questi periodi, il corpo ha bisogno di più cortisolo del solito, e se le ghiandole surrenali non possono rispondere, può svilupparsi una crisi surrenalica.^[17]

Fisiopatologia

Comprendere come si sviluppa l’insufficienza surrenalica terziaria richiede la conoscenza del normale funzionamento dell’asse HPA. Negli individui sani, l’ipotalamo rilascia CRH in risposta a vari segnali, inclusi stress, zucchero basso nel sangue e il ritmo quotidiano naturale del corpo. Il CRH percorre una breve distanza fino alla ghiandola pituitaria e le segnala di rilasciare ACTH nel flusso sanguigno. L’ACTH viaggia poi verso le ghiandole surrenali e le stimola a produrre e rilasciare cortisolo.^[3]

Il cortisolo ha molte funzioni cruciali nel corpo. Aiuta a regolare le risposte allo stress, controlla la pressione sanguigna, regola i livelli di glucosio nel sangue, sopprime l’infiammazione, controlla il metabolismo e aiuta a regolare il ciclo del sonno. Il cortisolo influisce anche sul funzionamento del sistema immunitario e aiuta il corpo a rispondere a malattie e lesioni.^[3]

Quando qualcuno assume farmaci glucocorticoidi per un periodo prolungato, questi steroidi artificiali circolano nel sangue e raggiungono l’ipotalamo. L’ipotalamo ha recettori che rilevano i livelli di cortisolo nel sangue. Quando rileva alti livelli di glucocorticoidi (naturali o artificiali), riduce o interrompe la produzione di CRH. Questo è un normale meccanismo di feedback progettato per prevenire un eccesso di cortisolo nel corpo.^[1]

Con meno CRH prodotto, la ghiandola pituitaria riceve meno segnali per produrre ACTH, quindi la produzione di ACTH diminuisce. Con meno stimolazione da parte dell’ACTH, le ghiandole surrenali producono meno cortisolo. Nel tempo, senza una regolare stimolazione da parte dell’ACTH, le ghiandole surrenali possono effettivamente ridursi di dimensioni e perdere la loro capacità di produrre quantità adeguate di cortisolo, anche quando dovrebbero essere in grado di farlo.^[10]

La soppressione dell’asse HPA è essenzialmente l’interpretazione del cervello che il corpo ha sufficienti ormoni steroidei a causa del farmaco. Il sistema entra in uno stato dormiente. Quando la fonte esterna di steroidi viene rimossa, l’ipotalamo, la pituitaria e le ghiandole surrenali hanno bisogno di tempo per riattivarsi e ricominciare a funzionare normalmente. Sfortunatamente, questa riattivazione non avviene sempre, oppure può richiedere mesi o anni per verificarsi.^[8]

Una distinzione importante nell’insufficienza surrenalica terziaria è che la funzione dei mineralocorticoidi è tipicamente preservata. I mineralocorticoidi, in particolare l’aldosterone, aiutano a mantenere l’equilibrio di sodio e potassio nel corpo e regolano la pressione sanguigna. La produzione di aldosterone è controllata da un sistema diverso chiamato sistema renina-angiotensina-aldosterone, che è indipendente dai segnali ipotalamici o ipofisari. Questo è il motivo per cui le persone con insufficienza surrenalica terziaria generalmente non sperimentano la grave perdita di sali e la disidratazione che possono verificarsi nell’insufficienza surrenalica primaria.^[4]

Durante i periodi di stress fisico o emotivo, il corpo normalmente aumenta significativamente la produzione di cortisolo. Nell’insufficienza surrenalica terziaria, l’asse HPA non può rispondere adeguatamente a queste richieste. Se i livelli di cortisolo scendono troppo durante un periodo di stress, può svilupparsi una crisi surrenalica, caratterizzata da grave ipotensione (pressione bassa), ipoglicemia (zucchero basso nel sangue) e shock potenzialmente letale.^[9]

Prevenzione

La chiave per prevenire l’insufficienza surrenalica terziaria è la consapevolezza e la gestione attenta della terapia con glucocorticoidi. Gli operatori sanitari che prescrivono farmaci steroidei dovrebbero informare i pazienti sul potenziale di soppressione dell’asse HPA e sull’importanza di non interrompere i farmaci improvvisamente. I pazienti dovrebbero comprendere che l’uso di steroidi a lungo termine richiede una riduzione graduale della dose sotto supervisione medica.^[14]

Quando i farmaci steroidei sono necessari, gli operatori sanitari dovrebbero utilizzare la dose efficace più bassa per la durata più breve possibile. Questo aiuta a ridurre al minimo il rischio di soppressione dell’asse HPA pur trattando efficacemente la condizione sottostante. Il monitoraggio regolare e la rivalutazione della necessità di continuare la terapia steroidea sono importanti.^[14]

Per le persone che sono state sottoposte a terapia steroidea a lungo termine e devono interrompere il trattamento, è essenziale un programma di riduzione graduale. Il processo di riduzione graduale consente all’asse HPA il tempo per recuperare potenzialmente la funzione. Il tasso di riduzione varia a seconda della dose, della durata della terapia e dei fattori individuali del paziente. Alcuni pazienti potrebbero dover essere testati per la funzione surrenalica durante o dopo la riduzione per garantire che i loro corpi stiano producendo cortisolo adeguato.^[6]

L’educazione sul riconoscimento dei sintomi dell’insufficienza surrenalica è importante per i pazienti che stanno riducendo gli steroidi o che hanno recentemente smesso di assumerli. Dovrebbero sapere di cercare assistenza medica se sperimentano grave affaticamento, debolezza, nausea, vomito o altri sintomi preoccupanti, specialmente durante periodi di malattia o stress.^[19]

I pazienti che sono stati in terapia steroidea a lungo termine dovrebbero informare tutti i loro operatori sanitari di questa storia, anche anni dopo aver interrotto il farmaco. Durante periodi di stress, malattia o prima di un intervento chirurgico, potrebbero aver bisogno di una supplementazione steroidea temporanea per prevenire la crisi surrenalica, poiché la funzione surrenalica potrebbe non essersi completamente ripresa.^[12]