Neutropenia Febbrile

La neutropenia febbrile è un’emergenza medica grave che si verifica quando i pazienti in trattamento per il cancro sviluppano febbre mentre hanno livelli pericolosamente bassi di globuli bianchi, rendendoli vulnerabili a infezioni potenzialmente letali che richiedono immediata attenzione medica.

Indice dei contenuti

• Comprendere la Neutropenia Febbrile come Emergenza Medica
• Quanto è Comune la Neutropenia Febbrile?
• Quali Sono le Cause della Neutropenia Febbrile?
• Tipi di Infezioni nella Neutropenia Febbrile
• Chi è Maggiormente a Rischio?
• Riconoscere i Sintomi
• Prevenire la Neutropenia Febbrile e le Infezioni
• Come Cambia il Corpo Durante la Neutropenia
• Approcci Terapeutici Standard
• Strategie di Prevenzione nella Pratica Attuale
• Approcci Innovativi nelle Sperimentazioni Cliniche
• Comprendere le Prospettive: Cosa Aspettarsi
• Come Progredisce la Condizione Senza Trattamento
• Potenziali Complicazioni che Possono Insorgere
• Impatto sulla Vita Quotidiana e sulla Qualità della Vita
• Supporto per la Famiglia
• Chi Deve Sottoporsi a Esami Diagnostici
• Metodi Diagnostici per Identificare la Neutropenia Febbrile
• Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici
• Studi Clinici in Corso sulla Neutropenia Febbrile

Comprendere la Neutropenia Febbrile come Emergenza Medica

La neutropenia febbrile rappresenta una delle complicanze più pericolose che possono verificarsi durante il trattamento del cancro. Questa condizione si sviluppa quando il corpo di una persona non riesce a produrre abbastanza neutrofili, che sono globuli bianchi specializzati responsabili della lotta contro le infezioni, e contemporaneamente sviluppa febbre. La definizione medica è specifica: una singola misurazione della temperatura orale di 38,3°C o superiore, oppure una temperatura sostenuta di 38°C o più che dura almeno un’ora, combinata con un conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) di 500 cellule per microlitro o meno, o un ANC di 1.000 cellule per microlitro che si prevede scenderà sotto 500 entro le successive 48 ore.^[1][2]

Ciò che rende questa condizione particolarmente allarmante è che quando i livelli di neutrofili scendono troppo, anche infezioni minori che il corpo di una persona sana gestirebbe facilmente possono rapidamente diventare gravi o pericolose per la vita. La febbre può essere l’unico segnale di avvertimento di un’infezione sottostante, poiché i pazienti con bassi conteggi di neutrofili spesso non possono sviluppare la tipica risposta infiammatoria che normalmente causerebbe arrossamento, gonfiore o calore nel sito di un’infezione. Questo significa che gli operatori sanitari devono agire rapidamente basandosi solo sulla presenza di febbre, senza attendere che altri sintomi compaiano.^[4]

Quanto è Comune la Neutropenia Febbrile?

La neutropenia febbrile è tutt’altro che rara tra le persone che ricevono trattamento per il cancro. La ricerca mostra che circa il 50% dei pazienti sottoposti a chemioterapia svilupperà neutropenia ad un certo punto durante il corso del trattamento. Tra coloro che ricevono chemioterapia, gli studi hanno rilevato che circa l’1% sviluppa neutropenia febbrile, anche se questo tasso varia significativamente a seconda del tipo e dell’intensità del trattamento oncologico somministrato.^[3][7]

La condizione rappresenta la complicanza grave più comune della terapia oncologica ed è considerata un’emergenza oncologica che richiede valutazione e trattamento urgenti. Ogni anno negli Stati Uniti, circa 60.000 persone con cancro vengono ricoverate in ospedale specificamente a causa di complicanze legate alla neutropenia. Quando si verifica il ricovero, la durata media del soggiorno è di circa 10 giorni, riflettendo sia la gravità della condizione che il tempo necessario affinché il corpo recuperi livelli sufficienti di neutrofili mentre combatte potenziali infezioni.^[5][6]

Alcuni pazienti affrontano rischi maggiori rispetto ad altri. Coloro che sono particolarmente a rischio includono individui con neutropenia grave prevista della durata di sette giorni o più, pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche e quelli con problemi medici esistenti significativi. Il momento della neutropenia è anche prevedibile in molti casi: dopo la chemioterapia, i conteggi dei neutrofili tipicamente scendono ai loro livelli più bassi tra 7 e 12 giorni dopo il trattamento, con conteggi che iniziano a recuperare circa 3-4 settimane più tardi.^[2][18]

Quali Sono le Cause della Neutropenia Febbrile?

La causa principale della neutropenia febbrile risiede nel danno al midollo osseo, il tessuto molle all’interno delle ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue. I trattamenti oncologici, in particolare la chemioterapia e la radioterapia, funzionano colpendo le cellule in rapida divisione. Sfortunatamente, questi trattamenti non possono distinguere tra cellule cancerose e cellule sane in rapida divisione, incluse quelle nel midollo osseo che producono neutrofili. Quando la funzione del midollo osseo è soppressa, la produzione di nuovi neutrofili rallenta o si ferma, e i neutrofili esistenti nel flusso sanguigno non vengono sostituiti man mano che muoiono naturalmente.^[3][4]

Oltre all’effetto diretto sulla produzione di neutrofili, la chemioterapia e la radioterapia possono anche danneggiare le barriere protettive nel corpo, in particolare le membrane mucose che rivestono il tratto gastrointestinale, la bocca e i seni paranasali. Queste barriere normalmente fungono da prima linea di difesa contro i germi. Quando sono compromesse, batteri e altri microrganismi possono invadere più facilmente il corpo. Inoltre, i cateteri venosi centrali, che sono spesso utilizzati per somministrare la chemioterapia, possono fornire un’altra via attraverso cui i germi possono entrare nel flusso sanguigno.^[4]

Ciò che rende difficile diagnosticare l’infezione specifica è che nella maggior parte dei casi di neutropenia febbrile—circa il 70%—i medici non riescono a identificare la fonte esatta o il tipo di infezione che causa la febbre. Questa è chiamata febbre di origine sconosciuta. Quando viene documentata una causa infettiva, che accade solo in circa il 30% dei casi, è più comunemente di natura batterica. I batteri possono essere organismi che normalmente vivono innocuamente nel corpo o sul corpo ma diventano pericolosi quando il sistema immunitario è indebolito.^[1][6]

Tipi di Infezioni nella Neutropenia Febbrile

Quando le infezioni possono essere identificate nei pazienti con neutropenia febbrile, rientrano in diverse categorie. Le infezioni batteriche sono le più comuni e includono sia batteri gram-positivi come specie di Staphylococcus, Streptococcus ed Enterococcus, sia batteri gram-negativi. Particolarmente preoccupanti sono gli organismi resistenti ai farmaci che sono diventati sempre più comuni, tra cui Pseudomonas aeruginosa, specie di Acinetobacter, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli e specie di Klebsiella. Questi organismi pongono sfide terapeutiche speciali perché potrebbero non rispondere agli antibiotici standard.^[1][6]

Sebbene predominino le infezioni batteriche, sono possibili anche infezioni virali e fungine, specialmente nei pazienti con neutropenia prolungata o grave. Il rilascio di sostanze chimiche infiammatorie chiamate citochine da parte delle cellule epiteliali danneggiate può anche causare febbre durante la neutropenia, anche senza un’infezione chiara presente. Questo rende difficile determinare se la febbre indica una vera infezione o è semplicemente il risultato del danno tissutale causato dal trattamento oncologico.^[4]

Chi è Maggiormente a Rischio?

Diversi fattori aumentano significativamente il rischio di una persona di sviluppare neutropenia febbrile durante il trattamento oncologico. L’età gioca un ruolo importante, con i pazienti di 65 anni e oltre che affrontano rischi sostanzialmente più elevati. Questa maggiore vulnerabilità può essere correlata ai cambiamenti nella funzione immunitaria legati all’età, alla presenza di altre condizioni di salute croniche e alla potenziale riduzione della capacità di riserva del midollo osseo rispetto agli individui più giovani.^[5]

Le condizioni mediche esistenti aggravano il rischio. Le persone con malattie croniche come diabete, malattie cardiache, malattie polmonari, malattie renali o malattie epatiche hanno una salute generale compromessa che le rende più suscettibili alle infezioni e meno capaci di recuperare da esse. Coloro che sono sottopeso o hanno uno stato nutrizionale scarso mancano delle risorse fisiche necessarie per sostenere la funzione immunitaria e la guarigione. Allo stesso modo, i pazienti con difficoltà a svolgere attività fisiche di base possono avere riserve fisiologiche ridotte.^[5]

I fattori legati al trattamento sono ugualmente importanti. La precedente esposizione alla chemioterapia o alla radioterapia può avere effetti cumulativi sulla funzione del midollo osseo. I pazienti con una storia di conteggi persistentemente bassi di globuli bianchi anche prima di iniziare un nuovo trattamento sono a rischio più elevato. Coloro con sistemi immunitari indeboliti a lungo termine a causa di condizioni come HIV, malattie autoimmuni o farmaci che sopprimono il sistema immunitario entrano nel trattamento oncologico con difese già compromesse. Interventi chirurgici recenti, ferite aperte o infezioni recenti indicano tutte vulnerabilità che aumentano la probabilità di sviluppare neutropenia febbrile.^[5]

Il tipo specifico e l’intensità del trattamento oncologico contano anche molto. Alcuni regimi chemioterapici sono noti per causare una soppressione del midollo osseo più profonda rispetto ad altri. I pazienti che ricevono protocolli di trattamento particolarmente aggressivi o combinazioni di più farmaci chemioterapici affrontano rischi elevati. Coloro che si sottopongono a trapianto di midollo osseo o cellule staminali sperimentano una deplezione intenzionale e grave dei loro sistemi immunitari come parte del processo di trattamento, rendendo la neutropenia febbrile una complicanza prevista che richiede un attento monitoraggio e strategie di prevenzione.^[2]

Riconoscere i Sintomi

Il sintomo caratteristico della neutropenia febbrile è la febbre stessa, che può essere accompagnata da brividi o sudorazione. Tuttavia, la presentazione può essere ingannevole nella sua semplicità perché molti segni tipici di infezione sono assenti nei pazienti neutropenici. Senza neutrofili sufficienti per montare una risposta infiammatoria, i pazienti potrebbero non sviluppare il tipico calore, arrossamento o gonfiore nei siti di infezione. Questo significa che gli operatori sanitari devono mantenere un alto indice di sospetto basandosi solo sulla febbre.^[7][16]

Oltre alla febbre, i pazienti dovrebbero prestare attenzione a segni sottili che potrebbero indicare un’infezione. Possono svilupparsi piaghe in bocca quando la chemioterapia danneggia le membrane mucose, e queste possono infettarsi. Una nuova tosse o difficoltà respiratorie potrebbero segnalare un’infezione respiratoria, che è particolarmente pericolosa nei pazienti neutropenici. Il dolore addominale o rettale potrebbe indicare un’infezione nel tratto gastrointestinale. Qualsiasi nuovo dolore, anche se lieve, merita attenzione perché potrebbe essere l’unico indizio di un’infezione sottostante che non sta producendo segni infiammatori tipici.^[5]

Alcuni sintomi che normalmente sembrerebbero minori richiedono immediata attenzione medica nel contesto della neutropenia. Una leggera sensazione di bruciore durante la minzione, un lieve mal di gola o una piccola area di irritazione cutanea potrebbero tutti rappresentare l’inizio di infezioni gravi. Poiché le infezioni possono progredire rapidamente quando il sistema immunitario è compromesso, non c’è spazio per un approccio attendista. Qualsiasi sintomo preoccupante che si verifichi insieme alla febbre o anche senza febbre ma durante un periodo di neutropenia nota dovrebbe spingere a contattare il team sanitario.^[14]

Prevenire la Neutropenia Febbrile e le Infezioni

Le strategie di prevenzione iniziano prima che i conteggi dei neutrofili scendano e continuano per tutto il periodo di vulnerabilità. Una delle misure preventive più efficaci è l’uso di farmaci chiamati fattori stimolanti le colonie o fattori di crescita, come il filgrastim e il pegfilgrastim. Questi farmaci stimolano il midollo osseo a produrre più neutrofili, potenzialmente abbreviando la durata della neutropenia e riducendo la gravità del calo nei conteggi dei neutrofili. Sono tipicamente somministrati tramite iniezioni e possono essere iniziati il giorno dopo la chemioterapia. La decisione di utilizzare questi farmaci preventivi dipende dalla valutazione del rischio individuale e dal regime chemioterapico specifico utilizzato.^[5]

In situazioni specifiche ad alto rischio, i medici possono raccomandare antibiotici profilattici o farmaci antifungini. Ad esempio, i pazienti sottoposti a determinati tipi di chemioterapia intensiva o trapianto di cellule staminali potrebbero ricevere farmaci come ciprofloxacina o levofloxacina per prevenire infezioni batteriche, o fluconazolo, posaconazolo o voriconazolo per prevenire infezioni fungine. Tuttavia, l’uso di antimicrobici profilattici richiede un’attenta considerazione perché può contribuire allo sviluppo di organismi resistenti ai farmaci e deve essere bilanciato con i fattori di rischio del singolo paziente.^[8]

Le misure di stile di vita e igiene svolgono un ruolo cruciale nella prevenzione delle infezioni durante i periodi di neutropenia. Il lavaggio meticoloso delle mani è forse l’azione più importante che i pazienti e i loro caregiver possono intraprendere. Le mani dovrebbero essere lavate accuratamente con acqua e sapone prima di mangiare, dopo aver usato il bagno e dopo qualsiasi potenziale esposizione ai germi. I pazienti dovrebbero evitare luoghi affollati dove potrebbero incontrare persone con infezioni, inclusi centri commerciali, cinema e trasporti pubblici, specialmente durante i periodi di punta. Dovrebbero stare lontani da chiunque sia malato, anche con malattie apparentemente minori come i raffreddori.^[14][15]

La cura personale richiede un’attenzione speciale. I pazienti dovrebbero usare spazzolini da denti morbidi per evitare di ferire le gengive, che potrebbero creare un punto di ingresso per i batteri. Il filo interdentale dovrebbe essere evitato durante la neutropenia grave per lo stesso motivo. Le donne dovrebbero usare assorbenti igienici piuttosto che tamponi e dovrebbero evitare le lavande vaginali. I termometri rettali e le supposte non dovrebbero essere utilizzati perché potrebbero causare piccole lacerazioni nel tessuto delicato. Anche lesioni minori come tagli, ustioni o scottature solari devono essere prevenute attraverso attività quotidiane attente, poiché qualsiasi interruzione nella barriera protettiva della pelle comporta un rischio di infezione.^[15]

La sicurezza alimentare assume un’importanza maggiore. I pazienti con neutropenia grave potrebbero dover evitare frutta e verdura fresche che non possono essere cotte accuratamente, poiché queste possono ospitare batteri anche dopo il lavaggio. Gli alimenti dovrebbero essere cotti accuratamente, con particolare attenzione a evitare carne, uova o frutti di mare poco cotti. Alcuni medici raccomandano una specifica “dieta neutropenica” durante i periodi di rischio più elevato, anche se le pratiche variano tra le istituzioni. I pazienti dovrebbero evitare fiori freschi nei loro spazi abitativi, poiché il terreno e l’acqua possono contenere muffe e batteri. Gli animali domestici dovrebbero essere tenuti puliti e i pazienti dovrebbero evitare di maneggiare escrementi di animali o cambiare lettiere.^[11][15]

Come Cambia il Corpo Durante la Neutropenia

Per comprendere la neutropenia febbrile a un livello più profondo, aiuta sapere come la condizione influenza la normale funzione corporea. I neutrofili sono il tipo più abbondante di globuli bianchi nel flusso sanguigno, tipicamente costituendo dal 50% al 70% di tutti i globuli bianchi. Vengono prodotti continuamente nel midollo osseo e rilasciati nel sangue, dove circolano in tutto il corpo, pronti a rispondere a qualsiasi segno di infezione. Quando batteri o altri organismi dannosi invadono il corpo, i neutrofili sono tra i primi soccorritori, muovendosi rapidamente verso il sito dell’infezione dove inglobano e distruggono gli invasori.^[3]

Il midollo osseo funge da fabbrica per la produzione di cellule del sangue, lavorando costantemente per sostituire le cellule man mano che invecchiano e muoiono. In circostanze normali, questa produzione tiene il passo con le esigenze del corpo. Tuttavia, la chemioterapia e la radioterapia funzionano interferendo con la divisione cellulare, e le cellule in rapida divisione nel midollo osseo sono particolarmente vulnerabili a questi trattamenti. Quando la funzione del midollo osseo è soppressa, la linea di produzione rallenta o si ferma. Poiché i neutrofili hanno una durata di vita relativamente breve—solo circa 6-8 ore nel flusso sanguigno—i livelli scendono rapidamente quando nuove cellule non vengono prodotte per sostituirle.^[3]

La gravità della neutropenia è classificata in base al conteggio assoluto dei neutrofili. La neutropenia lieve coinvolge conteggi tra 1.000 e 1.500 cellule per microlitro. A questo livello, il rischio di infezione è elevato ma non drammaticamente. La neutropenia moderata, con conteggi tra 500 e 1.000 cellule per microlitro, comporta un rischio maggiore. La neutropenia grave si verifica quando i conteggi scendono sotto 500 cellule per microlitro, ed è allora che il pericolo di infezione grave diventa sostanziale. Una soglia particolarmente critica è la neutropenia profonda, definita come conteggi inferiori a 100 cellule per microlitro, momento in cui il rischio di batteriemia—batteri nel flusso sanguigno—aumenta significativamente.^[1][3]

Le barriere fisiche che normalmente proteggono il corpo diventano anche compromesse durante il trattamento oncologico. Il rivestimento della bocca, della gola, dello stomaco e dell’intestino è costituito da cellule in rapida divisione che vengono danneggiate dalla chemioterapia proprio come le cellule tumorali. Man mano che questi rivestimenti protettivi si rompono, i batteri che normalmente vivono innocuamente in queste aree possono attraversare il flusso sanguigno. Anche la pelle può diventare più fragile e soggetta a piccole rotture che fungono da punti di ingresso per l’infezione. Quando queste rotture di barriera si verificano in combinazione con bassi conteggi di neutrofili, il corpo perde sia le sue difese fisiche che la sua risposta immunitaria cellulare, creando una tempesta perfetta per infezioni gravi.^[4]

La risposta infiammatoria che normalmente segnala un’infezione dipende anche fortemente dai neutrofili. Quando inizia un’infezione, queste cellule si precipitano nell’area interessata e rilasciano sostanze chimiche che innescano l’infiammazione—il caratteristico calore, arrossamento, gonfiore e dolore che indicano che il corpo sta combattendo un invasore. Senza neutrofili adeguati, questa risposta infiammatoria non può verificarsi normalmente. Questo è il motivo per cui i pazienti con neutropenia grave possono avere infezioni gravi senza i tipici segnali di avvertimento. Un paziente con polmonite potrebbe avere una radiografia del torace inizialmente chiara perché non ci sono abbastanza globuli bianchi per creare i cambiamenti infiammatori che apparirebbero nell’imaging. Una ferita infetta potrebbe non diventare rossa o gonfia. Questa assenza di segni tipici rende il rilevamento precoce dipendente dalla vigilanza per la febbre e qualsiasi cambiamento sottile in come si sente un paziente.^[7]

La febbre stessa nei pazienti neutropenici può derivare da fonti diverse rispetto alle persone con normale funzione immunitaria. Oltre a indicare un’infezione, la febbre può risultare direttamente dal cancro o dal danno tissutale causato dalla chemioterapia. Le cellule danneggiate rilasciano sostanze chiamate citochine che influenzano il centro di regolazione della temperatura del cervello. Questo significa che non ogni febbre in un paziente neutropenico è causata da un’infezione, sebbene gli operatori sanitari debbano presumere che sia presente un’infezione fino a prova contraria e trattare di conseguenza. La sfida sta nel distinguere tra queste cause, cosa che è spesso impossibile basandosi solo sui sintomi, rendendo il trattamento empirico—trattamento iniziato prima che la causa specifica sia nota—l’approccio standard.^[4]

Approcci Terapeutici Standard

La gestione della neutropenia febbrile si concentra sulla prevenzione di infezioni gravi che potrebbero sopraffare l’organismo quando le sue difese naturali sono compromesse. Gli obiettivi del trattamento includono il controllo rapido di qualsiasi infezione esistente, la protezione dei pazienti da nuove infezioni e dare tempo all’organismo di recuperare la propria capacità di combattere i germi. Poiché la neutropenia febbrile è considerata un’emergenza oncologica, l’approccio alla cura deve essere sia immediato che completo.^[1][2]

Il modo in cui i pazienti vengono trattati dipende in gran parte dal loro livello di rischio individuale. Alcuni pazienti affrontano un pericolo maggiore di altri in base a fattori come la gravità della loro neutropenia, quanto tempo si prevede che duri e quali altri problemi di salute potrebbero avere. I team medici utilizzano sistemi di punteggio speciali per determinare chi deve rimanere in ospedale e chi potrebbe essere in grado di ricevere cure a casa sotto stretta supervisione. Questa valutazione del rischio modella ogni decisione su quali farmaci utilizzare e quanto tempo dovrebbe continuare il trattamento.^[4][7]

La tempistica del trattamento non può essere sottolineata abbastanza. Le linee guida della pratica clinica enfatizzano che i pazienti con neutropenia febbrile dovrebbero ricevere la prima dose di antibiotici entro un’ora dall’arrivo in ospedale. Questa urgenza esiste perché senza abbastanza neutrofili—i globuli bianchi che distruggono i batteri—anche infezioni minori possono progredire rapidamente verso una condizione chiamata sepsi, in cui l’infezione si diffonde in tutto il flusso sanguigno e causa un’infiammazione diffusa che danneggia gli organi.^[10]

La pietra angolare del trattamento standard della neutropenia febbrile è la terapia antibiotica immediata ad ampio spettro. Questi sono antibiotici potenti che agiscono contemporaneamente contro molti tipi diversi di batteri. Poiché spesso ci vogliono giorni per identificare quale germe specifico—se presente—stia causando la febbre, i medici non possono aspettare i risultati dei test prima di iniziare il trattamento. Invece, scelgono antibiotici che coprono i batteri più probabili in base ai modelli comuni osservati nei pazienti neutropenici.^[1][4]

Per i pazienti classificati come ad alto rischio—il che significa che hanno livelli di neutrofili molto bassi che si prevede durino più di sette giorni, o hanno altri seri problemi di salute—è necessario il ricovero ospedaliero. Gli antibiotici di prima linea includono tipicamente farmaci con attività antipseudomonas, il che significa che possono uccidere lo Pseudomonas aeruginosa, un batterio particolarmente pericoloso per i pazienti neutropenici. Le scelte comuni includono piperacillina-tazobactam, cefepime, meropenem o imipenem-cilastatina. Questi farmaci vengono somministrati per via endovenosa, il che significa che vengono consegnati direttamente nel flusso sanguigno attraverso una vena, permettendo loro di agire rapidamente in tutto l’organismo.^[9]

Nessun singolo antibiotico si è dimostrato superiore agli altri per il trattamento della neutropenia febbrile. La scelta dipende spesso dalla situazione specifica. Se un paziente mostra segni di malattia grave—come pressione sanguigna bassa o polmonite—i medici possono aggiungere un secondo antibiotico, tipicamente un aminoglicoside come gentamicina, amikacina o tobramicina. Questi approcci combinati forniscono una copertura ancora più ampia contro i batteri resistenti. La durata del trattamento di solito continua fino a quando il paziente è senza febbre per almeno 24 ore e il suo conteggio dei neutrofili inizia a recuperare a livelli più sicuri.^[8][9]

In determinate circostanze, possono essere aggiunti antibiotici aggiuntivi al regime iniziale. Se un paziente ha un catetere venoso centrale—un tubo inserito in una grande vena per somministrare la chemioterapia—e sviluppa segni di infezione intorno ad esso, o se è noto che porti certi batteri resistenti, può essere inclusa la vancomicina. Questo antibiotico colpisce specificamente i batteri gram-positivi come le specie di Staphylococcus, Streptococcus ed Enterococcus, che causano comunemente infezioni correlate ai cateteri e alla pelle.^[1][9]

Se la febbre persiste dopo tre-cinque giorni di trattamento antibiotico, i medici rivalutano la situazione. Il paziente potrebbe aver bisogno di antibiotici diversi o potrebbe richiedere farmaci antifungini, poiché le infezioni fungine diventano più probabili quando la neutropenia è prolungata. Possono essere introdotti farmaci come fluconazolo, voriconazolo o posaconazolo. Il team medico esegue anche test aggiuntivi—emocolture, radiografie del torace, analisi delle urine ed esame di qualsiasi potenziale sito di infezione—per cercare fonti di infezione trascurate.^[8]

Una piccola percentuale di pazienti a basso rischio attentamente selezionati può qualificarsi per il trattamento ambulatoriale. Questi individui devono avere una neutropenia che si prevede duri meno di sette giorni, nessun segno di gravi problemi agli organi e un supporto affidabile a casa. Devono anche essere in grado di tornare rapidamente in ospedale se le loro condizioni peggiorano. Per la gestione ambulatoriale, vengono utilizzati antibiotici orali, tipicamente un antibiotico fluorochinolonico come ciprofloxacina combinato con amoxicillina-clavulanato. Tuttavia, questi pazienti richiedono un monitoraggio molto stretto, spesso con visite cliniche giornaliere per almeno le prime 72 ore di trattamento.^[9][10]

Strategie di Prevenzione nella Pratica Attuale

Oltre a trattare la neutropenia febbrile quando si verifica, la cura standard include misure preventive per i pazienti ad alto rischio. Gli antibiotici profilattici—farmaci somministrati prima che si sviluppi la febbre—vengono talvolta utilizzati in situazioni specifiche ad alto rischio. Le linee guida raccomandano di considerare antibiotici fluorochinolonici come ciprofloxacina o levofloxacina per i pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o cellule staminali prima che i loro valori si riprendano, o per coloro che ricevono chemioterapia intensiva per leucemia acuta. Questi antibiotici preventivi possono ridurre la frequenza di febbre e infezioni del flusso sanguigno.^[2][8]

Tuttavia, la decisione di utilizzare antibiotici profilattici richiede un’attenta considerazione. Una preoccupazione importante è che l’uso diffuso di antibiotici contribuisce alla resistenza agli antibiotici—quando i batteri evolvono per diventare immuni ai farmaci che una volta li uccidevano. I team medici devono bilanciare i benefici della prevenzione delle infezioni contro il rischio di creare organismi resistenti più difficili da trattare. Questa decisione dovrebbe tenere conto dei modelli locali di resistenza batterica e deve essere monitorata attentamente nel tempo.^[2][8]

La profilassi antifungina segue principi simili. Il fluconazolo può essere somministrato a pazienti a rischio più basso sottoposti a chemioterapia per leucemia mieloide acuta o trapianto di cellule staminali. Per i pazienti a rischio più elevato, potrebbero essere scelti farmaci antifungini più forti come posaconazolo o voriconazolo. Questi farmaci agiscono prevenendo l’insorgenza di infezioni fungine durante il periodo vulnerabile in cui i livelli di neutrofili sono estremamente bassi.^[8]

Un’altra strategia preventiva coinvolge i fattori stimolanti le colonie (CSF), chiamati anche fattori di crescita. Questi sono farmaci iniettabili che stimolano il midollo osseo a produrre neutrofili più rapidamente. Gli esempi includono filgrastim e pegfilgrastim. Accorciando la durata della neutropenia, questi farmaci riducono la finestra di vulnerabilità all’infezione. Vengono tipicamente somministrati come iniezioni dopo la chemioterapia e possono diminuire sia l’incidenza che la gravità degli episodi di neutropenia febbrile, permettendo potenzialmente ai pazienti di continuare il loro trattamento oncologico senza ritardi o riduzioni della dose.^[5]

Approcci Innovativi nelle Sperimentazioni Cliniche

Mentre i trattamenti standard per la neutropenia febbrile sono rimasti relativamente coerenti—concentrandosi principalmente su antibiotici ad ampio spettro—la ricerca continua in modi per migliorare i risultati, ridurre le complicazioni e identificare meglio quali pazienti necessitano di un intervento aggressivo. Le sperimentazioni cliniche esplorano diverse aree, anche se è importante notare che gran parte dell’innovazione in questo campo si concentra sulla prevenzione e sulla valutazione del rischio piuttosto che su classi di farmaci completamente nuovi per il trattamento delle infezioni attive.

La ricerca negli studi di Fase II e Fase III esamina diversi regimi antibiotici per determinare se nuove combinazioni potrebbero essere più efficaci o avere meno effetti collaterali rispetto agli standard attuali. Questi studi confrontano vari antibiotici ad ampio spettro in termini di quanto rapidamente risolvono la febbre, i loro tassi di successo nel prevenire complicazioni e i loro profili di sicurezza. Alcuni studi indagano specificamente regimi antibiotici per pazienti con batteri resistenti, un problema sempre più comune e preoccupante nei centri oncologici. Questi studi sono condotti in più centri, spesso a livello internazionale, per raccogliere dati sufficienti su scenari relativamente rari ma pericolosi.^[4]

Un’altra area attiva della ricerca clinica coinvolge strumenti migliorati di stratificazione del rischio. Gli scienziati stanno testando nuovi sistemi di punteggio che potrebbero prevedere meglio quali pazienti svilupperanno complicazioni dalla neutropenia febbrile. Questi strumenti incorporano fattori oltre ai semplici conteggi dei neutrofili—inclusi marcatori genetici, proteine infiammatorie nel sangue e caratteristiche del tumore stesso. L’obiettivo è identificare pazienti a rischio molto basso che potrebbero essere trattati in sicurezza a casa, così come pazienti a rischio molto elevato che necessitano di monitoraggio intensivo e possibilmente trattamenti preventivi. Alcuni di questi studi sono in Fase II, valutando se i nuovi punteggi di rischio predicono accuratamente i risultati.^[7]

La ricerca sulla profilassi antimicrobica continua a evolversi. Gli studi di Fase III esaminano se somministrare antibiotici preventivi a gruppi più ampi di pazienti ridurrebbe i tassi di neutropenia febbrile senza causare aumenti inaccettabili della resistenza agli antibiotici. Altri studi testano nuovi agenti antifungini o diversi schemi posologici per farmaci esistenti, cercando di trovare l’equilibrio ottimale tra protezione ed effetti collaterali. Questi studi tipicamente confrontano risultati come tassi di infezione, giorni di ospedalizzazione e sopravvivenza tra pazienti che ricevono profilassi e quelli che ricevono cure standard o un placebo.^[8]

Comprendere le Prospettive: Cosa Aspettarsi

Quando qualcuno sviluppa la neutropenia febbrile, comprendere cosa ci aspetta può aiutare sia i pazienti che le famiglie a prepararsi emotivamente e praticamente. La prognosi per la neutropenia febbrile dipende fortemente dalla rapidità con cui inizia il trattamento e dallo stato di salute generale della persona colpita. Questa condizione rappresenta una delle complicazioni potenzialmente letali più comuni della terapia oncologica, ma con un intervento tempestivo, molti pazienti si riprendono con successo.^[1]

Le prospettive di sopravvivenza variano significativamente in base a diversi fattori. I pazienti che ricevono antibiotici entro la prima ora dallo sviluppo della febbre hanno generalmente risultati migliori rispetto a quelli il cui trattamento viene ritardato. Anche la gravità della neutropenia svolge un ruolo cruciale. Quando la conta assoluta dei neutrofili scende al di sotto di 100 cellule per microlitro—una condizione chiamata neutropenia profonda—il rischio di gravi infezioni batteriche nel flusso sanguigno aumenta sostanzialmente.^[1]

Le statistiche mostrano che le infezioni sono la causa principale di malattia e morte nei pazienti oncologici che si presentano con febbre e neutropenia, anche se i medici riescono a identificare una fonte specifica di infezione solo in circa il trenta percento dei casi.^[1] Questa incertezza non diminuisce la gravità della situazione. Piuttosto, sottolinea perché il trattamento immediato con antibiotici ad ampio spettro sia così critico—i medici devono agire prima di poter individuare esattamente cosa sta causando la febbre.

Come Progredisce la Condizione Senza Trattamento

Comprendere cosa accade quando la neutropenia febbrile non viene trattata aiuta a spiegare perché è considerata un’emergenza medica. La progressione naturale di questa condizione senza intervento può essere rapida e devastante. I neutrofili sono globuli bianchi specializzati che fungono da prima linea di difesa del corpo contro le infezioni batteriche e fungine. Quando il loro numero diminuisce drasticamente, come accade durante la chemioterapia o la radioterapia, il corpo perde essenzialmente il suo sistema di sicurezza contro i germi invasori.^[3]

Senza abbastanza neutrofili che circolano nel sangue, anche i batteri che normalmente vivono innocuamente nella bocca o nell’intestino possono diventare pericolosi. Questi microrganismi, che un sistema immunitario sano tiene facilmente sotto controllo, hanno improvvisamente l’opportunità di moltiplicarsi e diffondersi. Il corpo non può montare la tipica risposta infiammatoria che normalmente segnalerebbe un’infezione—non c’è un esercito di globuli bianchi che si precipita nel sito dell’invasione, nessun gonfiore o arrossamento per avvisare la persona che qualcosa non va.^[3]

Con il passare delle ore senza trattamento, i batteri possono entrare nel flusso sanguigno attraverso le barriere mucose danneggiate nell’intestino o attraverso i cateteri venosi centrali utilizzati per la chemioterapia. Una volta nel sangue, questi organismi possono viaggiare in tutto il corpo, causando potenzialmente sepsi—una condizione pericolosa per la vita in cui la risposta del corpo all’infezione causa infiammazione diffusa e danno agli organi. La progressione dalla febbre alla sepsi può avvenire notevolmente rapidamente in qualcuno con neutropenia profonda.^[4]

Potenziali Complicazioni che Possono Insorgere

La neutropenia febbrile può portare a numerose complicazioni, alcune prevedibili e altre che colgono di sorpresa sia i pazienti che i team medici. La preoccupazione più immediata è lo sviluppo di gravi infezioni del flusso sanguigno. Batteri come Staphylococcus, Streptococcus e specie di Enterococcus causano comunemente queste infezioni. Inoltre, organismi resistenti ai farmaci come Pseudomonas aeruginosa, varie specie di Acinetobacter e Escherichia coli sono stati identificati come agenti infettivi pericolosi nei pazienti neutropenici.^[1]

Mentre le infezioni batteriche dominano il panorama delle complicazioni, anche le infezioni virali e fungine rappresentano minacce significative. Le infezioni fungine preoccupano particolarmente i medici quando la neutropenia persiste oltre diversi giorni. Queste infezioni possono essere particolarmente difficili da diagnosticare e trattare, spesso richiedendo cicli prolungati di farmaci antifungini e ospedalizzazione prolungata.

La sepsi rappresenta una delle complicazioni più temute. Quando i batteri si moltiplicano nel flusso sanguigno, possono innescare una cascata di risposte infiammatorie in tutto il corpo. Questa reazione sistemica può causare perdite dai vasi sanguigni, un crollo della pressione sanguigna e la formazione di coaguli di sangue nei piccoli vasi. Gli organi iniziano a ricevere flusso sanguigno e ossigeno inadeguati, portando potenzialmente a insufficienza renale, danno epatico, problemi cardiaci o insufficienza respiratoria che richiede ventilazione meccanica.

I ritardi nel trattamento o le riduzioni della dose rappresentano complicazioni significative che influenzano la cura del cancro stessa. Quando si verifica la neutropenia febbrile, gli oncologi spesso devono posticipare il prossimo ciclo di chemioterapia per consentire al midollo osseo di recuperare e alle conte dei neutrofili di aumentare. Questi ritardi possono potenzialmente influenzare l’efficacia complessiva del trattamento del cancro. Alcuni pazienti richiedono riduzioni permanenti delle dosi di chemioterapia per prevenire episodi ricorrenti di neutropenia febbrile, il che può compromettere le loro possibilità di raggiungere la remissione o la guarigione.^[5]

Impatto sulla Vita Quotidiana e sulla Qualità della Vita

La neutropenia febbrile altera fondamentalmente il modo in cui le persone affrontano la loro vita quotidiana durante il trattamento del cancro. La condizione non influisce solo sulla salute durante gli episodi acuti che richiedono ospedalizzazione—crea un’influenza pervasiva sulle attività quotidiane, le relazioni, il lavoro, gli hobby e il benessere emotivo che si estende per tutto il periodo di trattamento e oltre.

Le limitazioni fisiche diventano immediatamente evidenti. Durante i periodi neutropenici, anche le attività semplici comportano rischi di infezione che le persone sane non considerano mai. Fare la spesa nei negozi affollati diventa potenzialmente pericoloso. Partecipare a funzioni religiose, visitare amici o andare alla recita scolastica di un nipote—attività che forniscono gioia e mantengono connessioni sociali—potrebbero dover essere evitate perché le folle aumentano l’esposizione alle malattie infettive.^[11]

La vita domestica richiede modifiche significative. Frutta e verdura fresca potrebbero aver bisogno di lavaggi speciali o addirittura di completo evitamento durante i periodi di grave neutropenia. Alcuni team medici consigliano ai pazienti di evitare fiori freschi perché possono ospitare spore di muffa. La cura degli animali domestici presenta sfide—anche se i pazienti non devono necessariamente ricollocare gli animali amati, dovrebbero evitare di pulire le lettiere o manipolare i rifiuti animali, compiti che devono essere delegati ad altri membri della famiglia.^[15]

La vita lavorativa spesso subisce drammaticamente. Molti pazienti scoprono di non poter mantenere un’occupazione regolare durante la chemioterapia intensiva. L’imprevedibilità di quando potrebbe verificarsi la neutropenia febbrile, combinata con le necessarie ospedalizzazioni che durano in media dieci giorni, rende la presenza affidabile quasi impossibile. Anche coloro che tentano di continuare a lavorare potrebbero affrontare restrizioni—operatori sanitari, insegnanti o altri i cui lavori comportano il contatto con molte persone affrontano sfide particolari.^[5]

L’isolamento sociale diventa un peso significativo. In un momento in cui il supporto emotivo da parte di amici e comunità è più importante, la neutropenia forza la distanza. I pazienti non possono stare in sicurezza vicino a chiunque sia malato, anche con un comune raffreddore. Potrebbero dover saltare riunioni familiari durante la stagione del raffreddore e dell’influenza. Bambini e nipoti che hanno recentemente ricevuto determinate vaccinazioni devono stare lontani temporaneamente. Questo isolamento forzato può portare a solitudine e depressione.

Supporto per la Famiglia

Quando una persona cara affronta il trattamento del cancro e il rischio di neutropenia febbrile, le famiglie spesso si sentono impotenti, desiderando fare qualcosa di significativo per aiutare. Comprendere gli studi clinici relativi alla neutropenia febbrile e supportare la potenziale partecipazione di un membro della famiglia rappresenta un modo concreto in cui le famiglie possono contribuire alle cure del loro caro mentre potenzialmente fanno avanzare le conoscenze mediche che beneficiano i futuri pazienti.

Gli studi clinici focalizzati sulla neutropenia febbrile esplorano vari approcci. Alcuni studi testano nuovi farmaci preventivi chiamati fattori stimolanti le colonie o fattori di crescita, che stimolano il midollo osseo a produrre più neutrofili, potenzialmente riducendo l’incidenza e la gravità della neutropenia. Altri studi esaminano diverse strategie antibiotiche—confrontando vari farmaci, testando la somministrazione orale rispetto a quella endovenosa, o valutando se determinati pazienti possano ricevere in sicurezza il trattamento a casa piuttosto che in ospedale.^[4]

Le famiglie dovrebbero prima capire che la partecipazione agli studi clinici è sempre volontaria. Nessuno dovrebbe sentirsi sotto pressione per iscriversi, e i pazienti possono ritirarsi in qualsiasi momento senza che ciò influisca sulle loro cure standard. Detto questo, gli studi clinici ben progettati offrono potenziali benefici. I partecipanti spesso ricevono un monitoraggio e un follow-up più intensivi di quanto fornisca la cura standard. Potrebbero ottenere l’accesso a nuovi trattamenti promettenti prima che diventino ampiamente disponibili.

Informarsi sugli studi disponibili richiede alcune ricerche. Il team oncologico che si prende cura del vostro familiare rappresenta il miglior punto di partenza. Gli oncologi spesso conoscono gli studi pertinenti presso la loro istituzione o attraverso reti di ricerca cooperativa. Le famiglie possono anche cercare database di studi clinici online, anche se interpretare i criteri di ammissibilità e comprendere i progetti di studio può essere complesso senza competenze mediche.

Chi Deve Sottoporsi a Esami Diagnostici

La neutropenia febbrile colpisce più comunemente le persone che ricevono trattamenti oncologici, in particolare la chemioterapia. Quando la chemioterapia colpisce le cellule tumorali che si dividono rapidamente, danneggia anche le cellule sane nel midollo osseo che producono i globuli bianchi chiamati neutrofili. Questi neutrofili sono i difensori di prima linea del corpo contro le infezioni, distruggendo i batteri nocivi e altri germi prima che possano farti ammalare. Senza abbastanza neutrofili che circolano nel sangue, il corpo perde la sua capacità di combattere anche le infezioni minori.^[1]

Chiunque si sottoponga a chemioterapia dovrebbe richiedere immediatamente una valutazione diagnostica se sviluppa febbre. Il momento è importante perché la neutropenia si sviluppa tipicamente da sette a dodici giorni dopo il trattamento chemioterapico, anche se questa finestra temporale può variare a seconda dei farmaci specifici utilizzati e della risposta individuale. Durante questo periodo vulnerabile, la febbre può essere l’unico segnale di avvertimento che qualcosa non va.^[4]

Metodi Diagnostici per Identificare la Neutropenia Febbrile

Valutazione iniziale della temperatura

Il processo diagnostico inizia con una misurazione accurata della temperatura. Gli operatori sanitari definiscono la febbre nei pazienti neutropenici in modo molto specifico per evitare di perdere infezioni potenzialmente pericolose. Una singola misurazione della temperatura orale o timpanica (orecchio) di 38,3°C o superiore si qualifica come febbre. In alternativa, se la temperatura misura 38°C o superiore e rimane elevata per almeno un’ora, anche questo soddisfa i criteri per la neutropenia febbrile.^[1][2]

Analisi della conta ematica

La pietra angolare della diagnosi di neutropenia febbrile è la misurazione della conta assoluta dei neutrofili, abbreviata come ANC. Questo numero dice ai medici esattamente quanti neutrofili stanno circolando nel sangue e li aiuta a valutare il rischio di infezione. Per calcolare l’ANC, i tecnici di laboratorio moltiplicano la conta totale dei globuli bianchi per la percentuale di neutrofili e cellule a banda (neutrofili immaturi) presenti nel campione di sangue.^[1]

La neutropenia è classificata in diversi livelli di gravità in base all’ANC. La neutropenia lieve significa che la conta è tra 1.000 e 1.500 cellule per microlitro. La neutropenia moderata rientra tra 500 e 1.000 cellule per microlitro. La neutropenia grave viene diagnosticata quando la conta scende sotto le 500 cellule per microlitro, e la neutropenia profonda si verifica quando la conta scende sotto le 100 cellule per microlitro. Più bassa è la conta dei neutrofili, maggiore è il rischio di sviluppare infezioni gravi e complicazioni.^[1][3]

Esame fisico e anamnesi medica

Quando arrivi al pronto soccorso o alla clinica con febbre e sospetta neutropenia, gli operatori sanitari conducono un esame fisico approfondito cercando fonti di infezione. Questo esame è completo perché le infezioni nei pazienti neutropenici spesso non mostrano segni di avvertimento tipici. Senza abbastanza globuli bianchi per montare una risposta infiammatoria, potresti avere un’infezione grave senza evidenti arrossamenti, gonfiori o formazione di pus.^[2]

Identificazione delle fonti di infezione

Una parte cruciale della diagnosi di neutropenia febbrile comporta la ricerca della fonte dell’infezione, anche se nella maggior parte dei casi non viene identificata alcuna fonte specifica. Gli studi mostrano che solo circa il 30 percento degli episodi di neutropenia febbrile rivela un’infezione documentata attraverso i test. I casi rimanenti sono classificati come febbre di origine sconosciuta, il che significa che i medici non possono individuare esattamente cosa sta causando la febbre nonostante un’indagine approfondita.^[1][4]

Esami di laboratorio per il rilevamento delle infezioni

Vengono eseguiti più esami di laboratorio per cercare fonti di infezione e aiutare a guidare le decisioni terapeutiche. Le emocolture vengono prelevate da diversi siti, inclusi eventuali cateteri venosi centrali se presenti. Queste colture vengono inviate al laboratorio dove i tecnici cercano di far crescere batteri o funghi dai campioni di sangue. Se crescono organismi, possono essere identificati e testati per determinare quali antibiotici funzioneranno meglio contro di loro.^[7]

I campioni di urina vengono analizzati per segni di infezione del tratto urinario. Questo include sia l’ispezione visiva al microscopio che i test di coltura per rilevare i batteri. Una radiografia del torace viene tipicamente eseguita per cercare la polmonite, anche se non hai sintomi respiratori, perché le infezioni polmonari possono essere presenti senza segni evidenti nei pazienti neutropenici.^[7]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Strumenti di valutazione del rischio

Gli studi clinici che testano nuovi trattamenti per il cancro o che studiano modi per prevenire o trattare la neutropenia febbrile utilizzano strumenti di valutazione del rischio standardizzati per determinare quali pazienti si qualificano per l’arruolamento. Questi strumenti aiutano i ricercatori a identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare degli interventi sperimentali e garantiscono che i risultati dello studio possano essere interpretati in modo significativo.^[2]

L’indice di rischio della Multinational Association for Supportive Care in Cancer, abbreviato come MASCC, è uno dei sistemi di punteggio più ampiamente utilizzati. Questo strumento assegna punti basati su molteplici fattori tra cui il carico della malattia (quanto ti senti male), la pressione sanguigna, se hai una malattia polmonare cronica, se il tuo cancro è un tumore solido o un cancro del sangue, la tua età e se sei ricoverato o ambulatoriale quando si sviluppa la febbre.^[2][9]

Classificazione ad alto rischio versus basso rischio

Per l’arruolamento negli studi clinici, i pazienti sono tipicamente classificati come ad alto rischio o a basso rischio in base a criteri diagnostici specifici. I pazienti ad alto rischio sono quelli con neutropenia prolungata e profonda prevista della durata di più di sette giorni con ANC inferiore a 100 cellule per microlitro, quelli sottoposti a trapianto di cellule staminali o quelli con altre condizioni mediche significative.^[9]

Studi Clinici in Corso sulla Neutropenia Febbrile

La neutropenia febbrile rappresenta una delle complicanze più comuni e potenzialmente pericolose nei pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia. Questa condizione si verifica quando il paziente sviluppa febbre in presenza di un numero anormalmente basso di neutrofili, un tipo di globuli bianchi essenziali per combattere le infezioni. Durante la chemioterapia, il sistema immunitario viene indebolito, rendendo l’organismo particolarmente vulnerabile alle infezioni batteriche.

Attualmente sono disponibili 2 studi clinici che stanno valutando nuove strategie antibiotiche per il trattamento della neutropenia febbrile. Questi studi si concentrano sull’ottimizzazione delle terapie antibiotiche, cercando di determinare il regime più efficace e sicuro per i pazienti ematologici.

Confronto tra amoxicillina-clavulanato da sola versus amoxicillina-clavulanato con ciprofloxacina per il trattamento della febbre indotta da chemioterapia in pazienti ematologici adulti

Localizzazione: Francia

Questo studio si concentra sul trattamento della febbre indotta da chemioterapia in pazienti adulti con disturbi ematologici come linfoma, mielodisplasia e leucemia mieloblastica acuta. L’obiettivo principale è confrontare due diversi trattamenti antibiotici in pazienti che sviluppano febbre dopo aver ricevuto la chemioterapia.

I trattamenti studiati sono:

• Amoxicillina-clavulanato da sola
• Amoxicillina-clavulanato in combinazione con ciprofloxacina

Lo studio esamina l’efficacia di questi trattamenti antibiotici in pazienti che possono ricevere cure al di fuori dell’ospedale. I farmaci vengono assunti per via orale e il periodo di trattamento dura 7 giorni.

Studio sulla riduzione della durata del trattamento antibiotico per la neutropenia febbrile in pazienti ematologici utilizzando cefepime e combinazioni di farmaci

Localizzazione: Belgio

Questo studio clinico è incentrato sul trattamento della neutropenia febbrile, una condizione che colpisce frequentemente i pazienti sottoposti a trattamento per malattie ematologiche. La ricerca esplora l’uso di diversi antibiotici, tra cui cefepime, imipenem, piperacillina, ceftazidime e meropenem, per determinare se un ciclo più breve di terapia antibiotica sia efficace e sicuro quanto uno più lungo.

L’obiettivo principale dello studio è valutare se l’interruzione degli antibiotici dopo tre giorni sia sicura quanto la loro continuazione per un periodo più lungo in pazienti con neutropenia febbrile ad alto rischio.