Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi ai test e quando

Comprendere quando cercare test diagnostici per gli errori congeniti del metabolismo è fondamentale per tutti, dai futuri genitori agli adulti che sperimentano problemi di salute inspiegabili. Queste condizioni genetiche influenzano la capacità del corpo di convertire il cibo in energia e di rimuovere i prodotti di scarto, e possono manifestarsi in qualsiasi fase della vita, anche se più comunemente compaiono nell’infanzia o nella prima infanzia.^[1]

Tutti i neonati dovrebbero sottoporsi allo screening diagnostico poco dopo la nascita. Negli Stati Uniti, ogni stato conduce programmi di screening neonatale, anche se le condizioni specifiche testate variano da stato a stato. Alcuni stati effettuano lo screening per appena otto diversi disturbi metabolici, mentre altri testano cinquanta o più condizioni.^[2] Questa variazione significa che anche con lo screening neonatale, alcuni bambini con errori congeniti del metabolismo potrebbero non essere identificati immediatamente dopo la nascita.

I genitori e chi si prende cura dei bambini dovrebbero cercare una valutazione diagnostica se il loro bambino mostra determinati segnali di allarme. Questi includono scarsa alimentazione, vomito inspiegabile, insolita letargia (stanchezza estrema), ritardi nello sviluppo, convulsioni senza una causa chiara, o odori strani nelle urine, nell’alito o nel sudore.^[1] Questi sintomi possono apparire improvvisamente o svilupparsi gradualmente nel tempo, e possono peggiorare durante periodi di malattia, stress o cambiamenti nella dieta.

I test preconcepimento e prenatali offrono anche opportunità per identificare potenziali rischi. Le coppie che pianificano di avere figli, specialmente quelle con una storia familiare di disturbi metabolici o quelle provenienti da determinati gruppi etnici con tassi di portatori più elevati, possono sottoporsi allo screening dei portatori per determinare se portano i geni per condizioni specifiche.^[5] Per esempio, gli individui di origine ebraica ashkenazita hanno tassi di portatori più elevati per condizioni come la malattia di Tay-Sachs e diversi altri errori congeniti del metabolismo.

Anche gli adulti e i bambini più grandi dovrebbero considerare i test diagnostici se sviluppano sintomi inspiegabili che colpiscono più sistemi del corpo. Alcune persone hanno un’attività enzimatica parziale che permette alle sostanze tossiche di accumularsi lentamente nel corso di molti anni, il che significa che i sintomi potrebbero non apparire fino all’adolescenza o all’età adulta.^[4] Problemi neurologici, sintomi psichiatrici, malattie epatiche inspiegabili o episodi ricorrenti di malattia senza una causa chiara dovrebbero spingere i medici a considerare se un errore congenito del metabolismo potrebbe essere responsabile.

I membri della famiglia di qualcuno diagnosticato con un errore congenito del metabolismo potrebbero anche aver bisogno di test. Poiché la maggior parte di queste condizioni viene ereditata con modalità che coinvolgono entrambi i genitori come portatori, i fratelli e altri parenti potrebbero essere a rischio o potrebbero essere portatori essi stessi.^[6] La consulenza genetica può aiutare le famiglie a capire chi dovrebbe essere testato e cosa significano i risultati per la pianificazione familiare e la gestione della salute.

Metodi diagnostici classici

La diagnosi degli errori congeniti del metabolismo inizia più comunemente con lo screening neonatale, un semplice esame del sangue eseguito su praticamente ogni bambino nato negli Stati Uniti e in molti altri paesi. Poco dopo la nascita, un operatore sanitario punge il tallone del bambino e raccoglie alcune gocce di sangue su una speciale scheda di carta filtro.^[5] Questi campioni di sangue vengono poi inviati a un laboratorio dove vengono analizzati per dozzine di condizioni diverse, inclusi molti disturbi metabolici.

Il programma di screening neonatale raccomanda attualmente di testare trentaquattro condizioni principali negli Stati Uniti, con venticinque di queste che sono errori congeniti del metabolismo.^[5] Tuttavia, il numero effettivo di condizioni analizzate varia per stato e persino per ospedale. Questo screening funziona misurando i livelli di varie sostanze nel sangue che diventano anormali quando certi percorsi metabolici sono bloccati. Per esempio, livelli elevati di specifici amminoacidi, acidi organici o metaboliti degli acidi grassi possono indicare particolari deficienze enzimatiche.

È importante capire che lo screening neonatale ha delle limitazioni. I bambini testati troppo presto dopo la nascita, prima di aver consumato abbastanza latte o formula, potrebbero non aver accumulato abbastanza sostanze anomale per innescare un risultato positivo, portando a risultati falsi negativi.^[2] Inoltre, i bambini che hanno ricevuto trasfusioni di sangue potrebbero avere risultati di test fuorvianti. Questo significa che anche con un risultato normale dello screening neonatale, i medici devono rimanere vigili se un bambino sviluppa sintomi coerenti con un disturbo metabolico.

Quando un test di screening neonatale risulta positivo o quando i sintomi suggeriscono un disturbo metabolico, i medici ordinano test diagnostici più specializzati. Gli esami del sangue rimangono la base della diagnosi metabolica. Questi includono la misurazione dei livelli di amminoacidi, acidi organici, glucosio (zucchero nel sangue), ammoniaca e lattato (una sostanza prodotta quando le cellule scompongono il glucosio senza abbastanza ossigeno).^[4] I medici cercano schemi in questi risultati che puntano a specifici percorsi metabolici che non funzionano correttamente.

L’analisi delle urine fornisce informazioni aggiuntive preziose. I reni filtrano molti prodotti di scarto metabolici, quindi analizzare le urine può rivelare accumuli anomali di sostanze che avrebbero dovuto essere scomposte.^[8] Analisi chimiche speciali possono rilevare acidi organici insoliti, amminoacidi o altri metaboliti che appaiono nelle urine quando specifici percorsi metabolici sono bloccati. In alcune condizioni, come la malattia delle urine a sciroppo d’acero, le urine sviluppano un caratteristico odore dolce che può persino fornire un indizio diagnostico prima che i risultati di laboratorio siano disponibili.

Il test dell’attività enzimatica offre una diagnosi più definitiva per molte condizioni. Questo comporta la misurazione di quanto bene funzionano specifici enzimi nelle cellule del sangue, nelle cellule della pelle o in altri campioni di tessuto.^[4] Per esempio, per diagnosticare la malattia di Gaucher, i medici misurano l’attività dell’enzima glucocerebrosidasi nei globuli bianchi chiamati leucociti. Una bassa o assente attività enzimatica conferma la diagnosi. Questi test enzimatici sono altamente specifici e possono distinguere tra diversi tipi di disturbi metabolici che potrebbero causare sintomi simili.

I test genetici sono diventati sempre più importanti nella diagnosi degli errori congeniti del metabolismo. Una volta che i medici sospettano una condizione specifica in base ai sintomi clinici e ai risultati dei test biochimici, possono cercare mutazioni nel gene responsabile della produzione dell’enzima colpito.^[6] Questa conferma genetica aiuta a chiarire la diagnosi, prevedere quanto grave potrebbe essere la condizione e fornisce informazioni per la consulenza genetica e la pianificazione familiare. Alcune famiglie scelgono di sottoporsi a test genetici anche prima che appaiano i sintomi se sanno di essere a rischio in base alla storia familiare.

Gli studi di imaging aiutano a valutare come gli errori congeniti del metabolismo hanno colpito diversi organi. L’ecografia può rilevare fegati o milze ingrossati, che si verificano comunemente nei disturbi da accumulo dove i prodotti di scarto si accumulano in questi organi.^[8] Le scansioni di risonanza magnetica cerebrale possono rivelare schemi caratteristici di danno o sviluppo anormale nei bambini con disturbi metabolici che colpiscono il sistema nervoso. Questi risultati di imaging spesso forniscono indizi importanti sul tipo specifico di disturbo metabolico e aiutano i medici a monitorare la progressione della malattia nel tempo.

Le biopsie tissutali forniscono le informazioni più dettagliate in certe situazioni. Una biopsia epatica, dove i medici rimuovono un minuscolo pezzo di tessuto epatico usando un ago, può rivelare cambiamenti caratteristici nelle cellule che immagazzinano sostanze anomale.^[8] Le biopsie muscolari aiutano a diagnosticare i disturbi mitocondriali, che colpiscono le strutture produttrici di energia all’interno delle cellule. Le biopsie della pelle possono essere utilizzate per far crescere cellule in laboratorio, che possono poi essere testate per l’attività enzimatica o sottoposte ad altri studi specializzati. Sebbene le biopsie siano più invasive degli esami del sangue, a volte forniscono informazioni che non possono essere ottenute in nessun altro modo.

L’osservazione clinica e l’esame fisico rimangono strumenti diagnostici essenziali. I medici esperti cercano schemi di sintomi e segni fisici che puntano verso gruppi specifici di disturbi metabolici. Per esempio, caratteristiche facciali insolite, schemi specifici di ingrossamento degli organi, segni oculari caratteristici o proporzioni corporee distintive possono suggerire diagnosi particolari.^[8] La combinazione di segni clinici con i risultati di laboratorio aiuta a restringere le possibilità da centinaia di diversi disturbi metabolici a una diagnosi specifica.

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Quando i pazienti con errori congeniti del metabolismo vengono considerati per l’arruolamento in studi clinici che testano nuovi trattamenti, in genere si sottopongono a una serie ampliata di test diagnostici oltre a quelli utilizzati per la diagnosi iniziale. Questi test aggiuntivi aiutano i ricercatori a garantire che i partecipanti abbiano veramente la condizione specifica studiata e che soddisfino i criteri specifici per lo studio.^[10]

Il test genetico di conferma è quasi sempre richiesto per l’arruolamento negli studi clinici. Mentre il test dell’attività enzimatica potrebbe essere stato sufficiente per la diagnosi clinica, gli studi clinici di solito richiedono l’identificazione delle mutazioni genetiche specifiche che causano la condizione.^[6] I ricercatori hanno bisogno di queste informazioni per garantire che tutti i partecipanti abbiano la stessa condizione sottostante e per capire se diverse variazioni genetiche potrebbero influenzare quanto bene funziona un trattamento. Questo comporta l’analisi della sequenza di DNA del gene o dei geni coinvolti nel disturbo metabolico.

Le valutazioni della gravità della malattia al basale sono cruciali per misurare se un trattamento sperimentale sta funzionando. Prima di iniziare uno studio clinico, i ricercatori documentano attentamente quanto gravemente il disturbo metabolico ha colpito ciascun partecipante.^[11] Questo potrebbe includere esami neurologici dettagliati, test cognitivi, misurazioni delle dimensioni e della funzione degli organi, valutazione della mobilità e delle abilità della vita quotidiana, e questionari sulla qualità della vita. Queste misurazioni al basale forniscono un punto di confronto per determinare se il trattamento sperimentale produce miglioramenti significativi.

Vengono stabiliti pannelli di monitoraggio di laboratorio specifici per la condizione studiata prima dell’arruolamento nello studio. Per esempio, gli studi che testano trattamenti per i disturbi del ciclo dell’urea misurerebbero i livelli di ammoniaca al basale e i livelli di amminoacidi specifici che si accumulano quando il ciclo dell’urea non funziona correttamente.^[4] Gli studi per le acidemie organiche misurerebbero i livelli di acidi organici specifici nel sangue e nelle urine. Queste misurazioni metaboliche al basale aiutano i ricercatori a determinare il dosaggio appropriato per i trattamenti sperimentali e forniscono marcatori obiettivi per monitorare l’efficacia del trattamento.

I test di screening della sicurezza garantiscono che i partecipanti siano abbastanza sani per ricevere il trattamento sperimentale testato. Questo include tipicamente emocromi completi per verificare anemia o basse conte piastriniche, test della funzionalità renale, test della funzionalità epatica e talvolta test della funzionalità cardiaca usando elettrocardiogrammi o ecocardiogrammi.^[11] Se il trattamento sperimentale ha effetti collaterali potenziali noti, potrebbero essere richiesti test specializzati aggiuntivi per garantire che sia sicuro procedere. Per esempio, un trattamento che potrebbe colpire il midollo osseo richiederebbe conte dettagliate delle cellule del sangue al basale e valutazione del midollo osseo.

Gli studi di imaging stabiliscono il danno o la disfunzione degli organi al basale. Molti errori congeniti del metabolismo danneggiano progressivamente vari organi nel tempo, e gli studi clinici spesso mirano a rallentare o invertire questo danno.^[8] Le scansioni di risonanza magnetica cerebrale documentano qualsiasi danno neurologico esistente, le ecografie addominali o le scansioni TC misurano le dimensioni del fegato e della milza, le radiografie scheletriche rivelano anomalie ossee e scansioni specializzate potrebbero valutare altri organi colpiti. Ripetere questi studi di imaging durante e dopo il trattamento mostra se la terapia sperimentale ha effetti protettivi o curativi.

Il test dei criteri di esclusione aiuta a identificare i partecipanti che non dovrebbero essere arruolati a causa di altre condizioni mediche o circostanze che potrebbero interferire con lo studio. Per esempio, qualcuno con infezioni attive, interventi chirurgici recenti o altre condizioni mediche gravi potrebbe essere escluso.^[11] Le donne in età fertile in genere si sottopongono a test di gravidanza, poiché molti trattamenti sperimentali hanno effetti sconosciuti sui feti in sviluppo. Il test per gli anticorpi contro i componenti del trattamento sperimentale, in particolare per le terapie di sostituzione enzimatica, aiuta a identificare i partecipanti che potrebbero avere reazioni immunitarie.

I partecipanti di solito hanno bisogno di documentazione della loro storia medica completa e dei trattamenti precedenti. I ricercatori degli studi clinici hanno bisogno di registrazioni dettagliate che mostrino quando è stato diagnosticato il disturbo metabolico, quali trattamenti sono stati provati, quanto bene hanno funzionato quei trattamenti e quali complicazioni o ricoveri si sono verificati.^[11] Queste informazioni aiutano i ricercatori a comprendere la storia naturale della condizione di ciascun partecipante e forniscono il contesto per interpretare i cambiamenti che si verificano durante lo studio.

Alcuni studi clinici richiedono ai partecipanti di interrompere temporaneamente certi trattamenti prima dell’arruolamento per ottenere misurazioni al basale accurate. Questo deve essere fatto con attenzione sotto supervisione medica, poiché interrompere il trattamento per un disturbo metabolico può essere pericoloso.^[11] Il test diagnostico durante questo periodo di sospensione aiuta a stabilire cosa succede allo stato metabolico della persona senza trattamento, fornendo un chiaro punto di partenza per valutare gli effetti della terapia sperimentale. Tuttavia, questo viene fatto solo quando può essere compiuto in sicurezza e quando le informazioni ottenute sono essenziali per lo studio.