Il cancro gastrico HER2 positivo è un tipo specifico di tumore dello stomaco o della giunzione gastroesofagea in cui le cellule tumorali producono una quantità eccessiva di una proteina chiamata HER2. Un’accurata analisi per identificare questa proteina è essenziale, poiché determina quali pazienti possono beneficiare di terapie mirate che hanno trasformato il panorama terapeutico di questa malattia impegnativa.

Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi ai test per il cancro gastrico HER2 positivo

Chiunque riceva una diagnosi di cancro allo stomaco o di tumore alla giunzione gastroesofagea—il punto in cui l’esofago si incontra con lo stomaco—dovrebbe sottoporsi a test per determinare lo stato di HER2. Questo esame è diventato una parte standard della diagnosi e della comprensione del cancro gastrico perché influisce direttamente su quali trattamenti saranno più efficaci per ciascun paziente.^[1]

Il test per HER2 è particolarmente importante per le persone con cancro gastrico avanzato o metastatico, il che significa che il tumore si è diffuso oltre la sua posizione originale ad altre parti del corpo. Circa il 15 percento delle persone con cancro allo stomaco avanzato e approssimativamente il 30 percento di quelle con cancro avanzato della giunzione gastroesofagea hanno tumori che risultano positivi per HER2.^[2] Se guardiamo nel complesso, circa il 20 percento di tutti i tumori gastrici mostra livelli aumentati della proteina HER2, rendendo questo un gruppo importante di pazienti che potrebbero beneficiare di specifici trattamenti mirati.^[6]

La scoperta che alcuni tumori gastrici sovraesprimono HER2 ha rappresentato una svolta significativa nella comprensione della malattia. Prima di questa conoscenza, tutti i tumori dello stomaco venivano trattati in modo simile, ma ora i medici riconoscono che il cancro gastrico HER2 positivo è un’entità di malattia distinta, simile a come viene compreso il cancro al seno HER2 positivo.^[1] Questa distinzione è importante perché ha portato allo sviluppo e all’approvazione di farmaci che colpiscono specificamente la proteina HER2, offrendo risultati migliori rispetto alla sola chemioterapia tradizionale.

Comprendere HER2 e perché è importante

Per capire i test HER2, è utile sapere cosa sia effettivamente HER2. Il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano, o HER2 in breve, è un tipo di proteina presente sulla superficie di tutte le cellule del corpo. Nelle cellule sane, questa proteina svolge un ruolo normale nell’aiutare le cellule a crescere e dividersi in modo controllato.^[1]

Tuttavia, in alcuni tumori, qualcosa va storto con il gene che controlla la produzione di HER2. Il gene, chiamato ERBB2, può diventare amplificato, il che significa che ci sono troppe copie di esso. Questa amplificazione porta a una sovrapproduzione della proteina HER2 sulla superficie delle cellule tumorali. Quando ci sono troppi recettori HER2, le cellule tumorali ricevono troppi segnali di crescita, facendole moltiplicare rapidamente e causando al tumore di crescere e diffondersi in modo più aggressivo.^[13]

Quando un tumore ha troppa proteina HER2, viene chiamato HER2 positivo. Questa sovraespressione è associata a un comportamento della malattia più aggressivo e storicamente era collegata a risultati peggiori. Tuttavia, l’identificazione di HER2 come bersaglio ha trasformato questo aspetto da semplice marcatore di malattia aggressiva in un’opportunità per un trattamento più efficace con terapie mirate.^[1]

Metodi diagnostici standard per il test HER2

Il test per HER2 nel cancro gastrico richiede tecniche di laboratorio specializzate eseguite su campioni di tessuto del tumore. Il processo inizia quando un medico rimuove un piccolo pezzo di tessuto tumorale attraverso una procedura chiamata biopsia. Questo tessuto viene poi inviato a un laboratorio di patologia dove specialisti qualificati lo esaminano al microscopio ed eseguono test specifici per misurare i livelli di HER2.

I due metodi principali utilizzati per rilevare HER2 nel cancro gastrico sono l’immunoistochimica, comunemente indicata come IHC, e l’ibridazione in situ, spesso abbreviata come ISH. Questi metodi esaminano diversi aspetti di HER2—l’IHC misura la quantità di proteina HER2 sulla superficie cellulare, mentre l’ISH verifica se ci sono copie extra del gene HER2 all’interno della cellula.^[4]

L’immunoistochimica è tipicamente il primo test eseguito. Questa tecnica utilizza anticorpi speciali che si legano alla proteina HER2, e i risultati vengono valutati su una scala da 0 a 3+. Un punteggio di 0 o 1+ significa che il tumore è HER2 negativo. Un punteggio di 3+ indica una forte colorazione positiva e significa che il tumore è HER2 positivo. Un punteggio di 2+ è considerato equivoco o incerto, e questi casi richiedono ulteriori test con ISH per determinare lo stato HER2 finale.^[4]

Il test di ibridazione in situ può essere eseguito utilizzando diverse tecniche, inclusa l’ibridazione in situ fluorescente (FISH) o altri metodi. Questo test esamina direttamente il DNA della cellula tumorale per contare quante copie del gene HER2 sono presenti. Se ci sono troppe copie—il che significa che il gene è amplificato—il risultato è positivo, confermando lo stato HER2 positivo.^[4]

Sfide nel test HER2 per il cancro gastrico

Una sfida unica con il test HER2 nel cancro gastrico è qualcosa chiamato eterogeneità tumorale. Questo significa che all’interno dello stesso tumore, alcune aree potrebbero mostrare alti livelli di HER2 mentre altre aree mostrano bassi o nessun livello di espressione HER2. Questa variazione all’interno di un singolo tumore è più comune nel cancro gastrico che nel cancro al seno e può rendere i test più complessi.^[6]

A causa di questa eterogeneità, i patologi devono esaminare attentamente più aree del tessuto tumorale e seguire sistemi di punteggio standardizzati. L’interpretazione richiede competenza e aderenza a linee guida stabilite per garantire che i pazienti che potrebbero beneficiare della terapia mirata HER2 siano correttamente identificati, mentre quelli che non ne beneficerebbero non siano esposti a trattamenti non necessari.^[4]

Un’altra considerazione è che lo stato HER2 può talvolta cambiare durante il corso della malattia o dopo il trattamento. Mentre il test iniziale viene tipicamente eseguito sul tumore primario al momento della diagnosi, in alcuni casi i medici possono raccomandare test ripetuti sul tessuto da siti metastatici o malattia ricorrente. Questo aiuta a confermare se il tumore rimane HER2 positivo e se la terapia mirata HER2 continua ad essere appropriata.

Test aggiuntivi per la pianificazione del trattamento

Mentre il test HER2 è il biomarcatore più critico per determinare le opzioni di terapia mirata, i medici possono anche testare altri marcatori che influenzano le decisioni terapeutiche. Uno di questi marcatori è PD-L1, una proteina che aiuta le cellule tumorali a nascondersi dal sistema immunitario. Il test per i livelli di PD-L1 è diventato sempre più importante perché gli approcci terapeutici più recenti combinano farmaci mirati HER2 con farmaci di immunoterapia.^[2]

Il test PD-L1 utilizza un sistema di punteggio chiamato punteggio positivo combinato, o CPS. Questo punteggio aiuta i medici a determinare se l’aggiunta di un farmaco di immunoterapia al regime di trattamento è probabile che sia benefica. Ad esempio, studi clinici recenti hanno mostrato che per il cancro gastrico HER2 positivo, l’aggiunta di pembrolizumab (un farmaco di immunoterapia) a trastuzumab (un farmaco mirato HER2) e chemioterapia ha migliorato i risultati, ma principalmente nei pazienti i cui tumori avevano un PD-L1 CPS di 1 o superiore.^[2]

Infatti, le attuali linee guida terapeutiche ora specificano che la combinazione di pembrolizumab con trastuzumab e chemioterapia dovrebbe essere utilizzata solo nei pazienti con cancro gastrico HER2 positivo i cui tumori mostrano anche livelli elevati di PD-L1. I pazienti i cui tumori avevano poco o nessun PD-L1 non hanno beneficiato di questa combinazione e potrebbero aver avuto risultati peggiori rispetto al trattamento senza immunoterapia.^[2]

Test diagnostici per l’arruolamento negli studi clinici

I pazienti interessati a partecipare agli studi clinici per il cancro gastrico HER2 positivo devono sottoporsi a test specifici per confermare che soddisfano i requisiti di idoneità dello studio. Questi test tipicamente includono la conferma dello stato HER2 utilizzando metodi di test approvati, e spesso richiedono che il test sia stato eseguito recentemente o presso un laboratorio certificato.

Gli studi clinici possono avere criteri molto specifici per quale livello di espressione HER2 qualifica un paziente per l’arruolamento. Ad esempio, alcuni studi possono richiedere risultati IHC 3+ o IHC 2+/ISH+, il che significa che i pazienti necessitano del livello più alto di espressione proteica o di una combinazione di moderata espressione proteica con amplificazione genica confermata.^[10]

Oltre al test HER2, la partecipazione agli studi clinici richiede spesso valutazioni aggiuntive per confermare lo stadio del tumore, la posizione e se è stato precedentemente trattato. Molti studi sono progettati per contesti specifici, come il trattamento di prima linea (il che significa che il paziente non ha ancora ricevuto alcuna terapia sistemica per la malattia metastatica) o il trattamento di seconda linea o successivo (dopo che terapie precedenti hanno smesso di funzionare). Lo studio KEYNOTE-811, ad esempio, ha arruolato pazienti con cancro gastrico o della giunzione gastroesofagea metastatico HER2 positivo non precedentemente trattato e richiedeva sia il test HER2 che PD-L1.^[2]

Altri studi clinici possono testare nuovi farmaci mirati HER2 o combinazioni. Gli studi DESTINY-Gastric, ad esempio, hanno valutato un coniugato anticorpo-farmaco chiamato trastuzumab deruxtecan in pazienti con cancro gastrico HER2 positivo. Questi studi avevano requisiti specifici per il test HER2 per garantire che i pazienti arruolati avessero un’espressione HER2 sufficiente per potenzialmente beneficiare del trattamento studiato.^[20]

Altri test diagnostici utilizzati nella cura del cancro gastrico

Mentre i test HER2 e PD-L1 sono test biomarcatori eseguiti su tessuto tumorale, i pazienti con cancro gastrico si sottopongono anche a varie altre procedure diagnostiche per determinare l’estensione della malattia e monitorare la risposta al trattamento. Questi includono studi di imaging come la tomografia computerizzata (TC), che crea immagini dettagliate in sezione trasversale del corpo per mostrare dove si trova il tumore e se si è diffuso ad altri organi.

Un’endoscopia è un’altra procedura comune in cui un tubo sottile e flessibile con una telecamera viene fatto passare attraverso la bocca nello stomaco per visualizzare direttamente il tumore e ottenere campioni bioptici. Questa è spesso la prima procedura eseguita quando si sospetta un cancro gastrico ed è la fonte di tessuto per il test HER2.

Gli esami del sangue vengono eseguiti di routine per valutare la salute generale, controllare la funzione degli organi e talvolta per misurare i marcatori tumorali, anche se nessun esame del sangue può diagnosticare definitivamente lo stato HER2. La determinazione HER2 deve essere fatta dal tessuto tumorale stesso. Altri studi di imaging come l’ecografia, la risonanza magnetica (RM) o la scansione tomografia a emissione di positroni (PET) possono essere utilizzati in determinate situazioni per caratterizzare meglio il tumore o valutare la risposta al trattamento.

Il ruolo dei test approvati dalla FDA

Affinché il test HER2 possa essere utilizzato nel prendere decisioni terapeutiche, deve essere eseguito utilizzando metodi che sono stati convalidati e approvati da agenzie regolatorie come la Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti. Questi test approvati, spesso chiamati diagnostici complementari, sono stati specificamente valutati per garantire che identifichino accuratamente i pazienti che beneficeranno di particolari terapie mirate HER2.^[9]

Quando gli studi clinici dimostrano che un farmaco mirato HER2 è efficace nel cancro gastrico, l’approvazione del farmaco è tipicamente collegata a un metodo specifico di test HER2. Questo garantisce che nella pratica clinica, i pazienti siano selezionati per il trattamento utilizzando lo stesso approccio di test che è stato utilizzato negli studi clinici di successo. Gli operatori sanitari dovrebbero specificare che il test HER2 dovrebbe essere eseguito utilizzando un test approvato dalla FDA quando ordinano questi studi.^[4]