Il cancro dell’ovaio avanzato con deficienza della ricombinazione omologa positiva è una condizione complessa che richiede test specializzati e approcci terapeutici mirati. Conoscere lo stato HRD del proprio tumore può aprire le porte a terapie personalizzate che possono aiutare a controllare la progressione della malattia e migliorare la qualità della vita.

Come si affronta il trattamento del cancro ovarico avanzato HRD-positivo

Quando una persona riceve la diagnosi di cancro ovarico avanzato che risulta positivo per la deficienza della ricombinazione omologa, o HRD, il percorso terapeutico diventa altamente personalizzato. Gli obiettivi principali del trattamento si concentrano sul rallentare la progressione della malattia, gestire i sintomi, mantenere la qualità della vita e prolungare la sopravvivenza. Le decisioni terapeutiche dipendono da diversi fattori, tra cui lo stadio della malattia, le condizioni generali di salute, i trattamenti precedentemente ricevuti e, cosa molto importante, le caratteristiche genetiche e molecolari specifiche del tumore.^[1]

L’HRD è una caratteristica molecolare presente in quasi la metà di tutti i casi di cancro ovarico avanzato. Significa che le cellule tumorali non possono riparare efficacemente le rotture nel loro DNA attraverso un processo chiamato riparazione per ricombinazione omologa. Questa deficienza può derivare da mutazioni in geni come BRCA1 e BRCA2, oppure da altri cambiamenti genetici e molecolari che influenzano il percorso di riparazione del DNA.^[1][2]

Le società mediche e le linee guida oncologiche raccomandano che tutte le pazienti con cancro ovarico avanzato vengano sottoposte a test per determinare il loro stato HRD il prima possibile dopo la diagnosi. Questi test aiutano i medici a identificare quali trattamenti hanno maggiori probabilità di essere efficaci per ogni singola paziente. Esistono trattamenti standard approvati dalle agenzie regolatorie per i tumori HRD-positivi, e la ricerca clinica in corso continua a esplorare nuove opzioni terapeutiche che potrebbero offrire ulteriori benefici.^[3][6]

Il panorama terapeutico per il cancro ovarico avanzato HRD-positivo si è evoluto significativamente. Oltre alla chemioterapia tradizionale e alla chirurgia, sono emerse terapie mirate che sfruttano specificamente le deficienze nella riparazione del DNA presenti in questi tumori. Conoscere il proprio stato HRD consente sia alla paziente che al team sanitario di prendere decisioni informate su quale percorso terapeutico possa essere più appropriato per la situazione specifica di ciascuna.^[4]

Approcci terapeutici standard

Il trattamento standard per il cancro ovarico avanzato HRD-positivo inizia tipicamente con una combinazione di chirurgia e chemioterapia a base di platino. L’obiettivo della chirurgia è rimuovere quanto più tumore visibile possibile, una procedura chiamata chirurgia citoriduttiva o debulking. Questa è spesso seguita dalla chemioterapia che utilizza farmaci contenenti platino come il carboplatino o il cisplatino, talvolta combinati con altri agenti chemioterapici come il paclitaxel. La chemioterapia a base di platino funziona danneggiando il DNA nelle cellule tumorali, e i tumori HRD-positivi sono spesso particolarmente sensibili a questo tipo di trattamento perché non possono riparare efficacemente il danno al DNA causato da questi farmaci.^[8][9]

Dopo aver completato la chemioterapia iniziale, molte pazienti con cancro ovarico avanzato HRD-positivo riceveranno una terapia di mantenimento. La terapia di mantenimento significa assumere regolarmente farmaci dopo che il trattamento iniziale ha ottenuto una risposta, con l’obiettivo di impedire al tumore di crescere o di tornare il più a lungo possibile. Per le pazienti HRD-positive, questo comporta spesso una classe di farmaci chiamati inibitori PARP, che sta per inibitori della poli (ADP-ribosio) polimerasi. Questi farmaci mirati funzionano bloccando un enzima di cui le cellule tumorali hanno bisogno per riparare certi tipi di danno al DNA.^[9][12]

Gli inibitori PARP approvati per l’uso nel cancro ovarico avanzato HRD-positivo includono olaparib, niraparib e rucaparib. Questi farmaci vengono tipicamente assunti sotto forma di compresse orali una o due volte al giorno. L’olaparib, per esempio, è approvato per l’uso come trattamento di mantenimento dopo la chemioterapia a base di platino di prima linea in combinazione con un altro farmaco chiamato bevacizumab, specificamente per le pazienti i cui tumori sono HRD-positivi. Il bevacizumab è un farmaco che funziona bloccando la formazione di nuovi vasi sanguigni di cui i tumori hanno bisogno per crescere.^[3][10][11]

La durata della terapia di mantenimento varia da paziente a paziente. Alcune persone continuano ad assumere inibitori PARP per due anni o più, mentre altre possono interrompere prima se il tumore progredisce o se gli effetti collaterali diventano troppo difficili da gestire. Il monitoraggio regolare attraverso scansioni di imaging ed esami del sangue aiuta i medici a valutare quanto bene sta funzionando il trattamento.^[3]

Le linee guida cliniche di organizzazioni come il National Comprehensive Cancer Network (NCCN) raccomandano il test per lo stato BRCA1 e BRCA2 in tutte le pazienti con cancro ovarico. In assenza di mutazioni BRCA, il test per uno stato HRD più ampio può fornire informazioni sul potenziale beneficio della terapia con inibitori PARP. Sono raccomandati sia il test germinale (usando sangue o saliva per cercare mutazioni ereditarie) che il test tumorale (usando tessuto dal tumore).^[6]

Per le pazienti con cancro ovarico ricorrente—cioè un tumore che è tornato dopo il trattamento iniziale—la chemioterapia a base di platino può essere usata di nuovo se è passato abbastanza tempo dall’ultimo trattamento. Gli inibitori PARP sono anche approvati come terapia di mantenimento dopo la risposta alla chemioterapia a base di platino nella situazione ricorrente, particolarmente per le pazienti con mutazioni BRCA o tumori HRD-positivi.^[3][16]

Test per lo stato HRD

Determinare se il proprio tumore è HRD-positivo richiede test di laboratorio specializzati. Ci sono due tipi principali di test che aiutano a identificare lo stato HRD: test genetici e test genomici. Comprendere la differenza tra questi test è importante per prendere decisioni terapeutiche informate.^[4][13][14]

I test genetici esaminano specifici geni ereditari nel DNA, come BRCA1 e BRCA2. Questo tipo di test usa un campione di sangue o saliva e cerca mutazioni che si possono essere ereditate e che sono presenti in ogni cellula del corpo. Queste sono chiamate mutazioni germinali. Se si ha una mutazione BRCA germinale, si può averla ereditata da uno dei genitori, e significa anche che i membri della famiglia potrebbero portare la stessa mutazione e avere un rischio aumentato di cancro.^[3][16][18]

Il test tumorale, chiamato anche test genomico o test dei biomarcatori, è diverso. Questo test esamina il DNA specificamente dal tessuto tumorale. Può identificare sia le mutazioni ereditarie che le mutazioni acquisite—cambiamenti nel DNA che si sono sviluppati durante la vita e sono presenti solo nelle cellule tumorali. Un test HRD è un tipo di test tumorale che valuta il profilo complessivo del DNA del tumore, includendo le mutazioni BRCA e altri cambiamenti che indicano HRD.^[4][13][14]

Il test HRD cerca diversi marcatori di danno al DNA e instabilità genomica. Questi marcatori sono talvolta chiamati cicatrici genomiche—firme permanenti nel DNA del tumore che riflettono problemi passati con la riparazione del DNA. I principali marcatori misurati includono la perdita genomica di eterozigosi (gLOH) e le transizioni di stato su larga scala (LST). Questi termini tecnici si riferiscono a specifici modelli di cambiamenti cromosomici che si accumulano quando le cellule non possono riparare correttamente le rotture del DNA.^[2][4][17]

Un tumore è tipicamente classificato come HRD-positivo se viene rilevata una mutazione BRCA1 o BRCA2, oppure se il punteggio di cicatrici genomiche è alto. Diverse piattaforme di test calcolano questo punteggio in modo leggermente diverso, ma il principio di base è lo stesso: i tumori con più cicatrici genomiche sono considerati HRD-positivi. Un tumore che non ha mutazione BRCA e ha un basso punteggio di cicatrici genomiche è classificato come HRD-negativo.^[2][17]

Diverse piattaforme di test sono disponibili per determinare lo stato HRD. Un test ampiamente utilizzato è il Myriad MyChoice CDx, che è approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti come diagnostico companion per certi inibitori PARP. I diagnostici companion sono test che aiutano a identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare di un trattamento specifico. Altre aziende e laboratori offrono anche test HRD usando metodi e tecnologie differenti.^[10][12]

Per eseguire il test HRD, il team sanitario avrà bisogno di un campione del tessuto tumorale. Questo viene solitamente ottenuto durante la chirurgia per rimuovere il tumore, o da una biopsia eseguita precedentemente nel processo diagnostico. In molti casi, il tessuto della biopsia originale può essere usato per il test HRD, quindi potrebbe non essere necessaria una procedura aggiuntiva. Il campione di tessuto viene inviato a un laboratorio specializzato dove i tecnici analizzano il DNA usando tecnologie di sequenziamento avanzate.^[13][14]

Circa il 50 percento delle donne con cancro ovarico avanzato hanno tumori che risultano positivi per HRD. Importante notare che solo circa la metà dei tumori HRD-positivi hanno mutazioni BRCA—l’altra metà è HRD-positiva a causa di altre anomalie genetiche o molecolari. Questo significa che anche se il test per le mutazioni BRCA è negativo, si potrebbe comunque avere un tumore HRD-positivo che può rispondere bene agli inibitori PARP.^{[3][6][11][13]}

Si raccomanda che il test HRD venga eseguito il prima possibile dopo la diagnosi, idealmente prima o poco dopo l’inizio della chemioterapia di prima linea. Conoscere il proprio stato HRD aiuta a guidare le decisioni terapeutiche fin dall’inizio, incluso se la terapia di mantenimento con inibitori PARP possa essere appropriata dopo aver completato la chemioterapia iniziale.^[3][13][14]

Trattamenti nelle sperimentazioni cliniche

Le sperimentazioni cliniche sono studi di ricerca che testano nuovi trattamenti o nuovi modi di usare trattamenti esistenti. Per le pazienti con cancro ovarico avanzato HRD-positivo, le sperimentazioni cliniche offrono accesso a terapie all’avanguardia che potrebbero non essere ancora ampiamente disponibili. Questi studi sono progettati con attenzione per determinare se i nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci.^[7][12]

Una delle sperimentazioni cliniche fondamentali per il cancro ovarico avanzato HRD-positivo è stata lo studio PAOLA-1. Questa sperimentazione di Fase 3 ha testato la combinazione di olaparib (un inibitore PARP) più bevacizumab come terapia di mantenimento dopo la chemioterapia a base di platino di prima linea. Lo studio ha arruolato pazienti con cancro ovarico avanzato di nuova diagnosi che avevano risposto alla chemioterapia iniziale. I risultati hanno mostrato che le pazienti con tumori HRD-positivi che hanno ricevuto la combinazione di olaparib e bevacizumab hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga rispetto a quelle che hanno ricevuto solo bevacizumab. Questo significa che il tumore ha impiegato più tempo a iniziare a crescere di nuovo nelle pazienti che ricevevano la terapia combinata.^[10][11]

Nello studio PAOLA-1, lo stato HRD è stato determinato retrospettivamente usando il test Myriad MyChoice CDx. Lo stato HRD-positivo è stato definito come avere una mutazione BRCA o un alto punteggio di instabilità genomica. Quasi la metà delle pazienti nello studio aveva tumori HRD-positivi, il che è coerente con ciò che si osserva nella popolazione generale di cancro ovarico. Lo studio ha dimostrato che il test HRD può identificare le pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare della terapia con inibitori PARP.^[10]

Le sperimentazioni cliniche in corso continuano a esplorare modi per migliorare gli esiti per le pazienti con cancro ovarico HRD-positivo. Alcuni studi stanno testando combinazioni di inibitori PARP con altri tipi di terapie mirate o immunoterapie. I farmaci immunoterapici funzionano aiutando il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Combinare diversi tipi di trattamenti può produrre risultati migliori rispetto a qualsiasi singolo trattamento da solo.^[7][12]

Altre sperimentazioni cliniche stanno studiando nuovi inibitori PARP o formulazioni migliorate di farmaci esistenti. I ricercatori stanno anche studiando biomarcatori oltre l’HRD che potrebbero aiutare a prevedere quali pazienti risponderanno meglio agli inibitori PARP o ad altri trattamenti. Comprendere i dettagli molecolari del tumore di ogni paziente potrebbe eventualmente consentire approcci terapeutici ancora più personalizzati.^[7][12]

Le sperimentazioni cliniche sono condotte in fasi. Gli studi di Fase I testano principalmente la sicurezza di un nuovo trattamento e determinano la dose appropriata da usare in studi più grandi. Questi studi arruolano tipicamente un piccolo numero di pazienti. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento mostra segni di efficacia contro il tumore e continuano a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con il trattamento standard attuale in un grande gruppo di pazienti per determinare quale approccio è migliore.^[12]

L’idoneità per le sperimentazioni cliniche dipende da molti fattori, tra cui il tipo e lo stadio del tumore, i trattamenti precedentemente ricevuti, lo stato HRD, la salute generale e talvolta l’età. Se si è interessate a partecipare a una sperimentazione clinica, bisogna discuterne con il proprio oncologo. Possono aiutare a capire quali studi potrebbero essere appropriati e disponibili nella propria area. Le sperimentazioni cliniche sono condotte in molte località, inclusi i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa, in Asia e in altre regioni del mondo.^[7][12]

I progressi nella comprensione dell’HRD hanno informato direttamente la progettazione delle sperimentazioni cliniche. I ricercatori ora includono routinariamente il test HRD negli studi sul cancro ovarico per identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare dei trattamenti sperimentali. Questo approccio di medicina di precisione aiuta a garantire che le nuove terapie raggiungano le pazienti che ne hanno più bisogno.^[7][12]

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia a base di platino
  • Il trattamento di prima linea combina tipicamente carboplatino o cisplatino con paclitaxel
  • I tumori HRD-positivi mostrano spesso una sensibilità particolare ai farmaci a base di platino
  • Usata sia nel trattamento iniziale che talvolta per la malattia ricorrente
  • Può essere combinata con bevacizumab in alcuni casi
• Terapia di mantenimento con inibitori PARP
  • Include farmaci come olaparib, niraparib e rucaparib
  • Assunti per via orale, tipicamente una o due volte al giorno
  • Usati come mantenimento dopo la risposta alla chemioterapia a base di platino
  • Funzionano bloccando la riparazione del DNA nelle cellule tumorali
  • Particolarmente efficaci nei tumori HRD-positivi
• Terapia combinata con bevacizumab
  • Il bevacizumab blocca la formazione di nuovi vasi sanguigni che alimentano i tumori
  • Può essere combinato con la chemioterapia durante il trattamento iniziale
  • Può essere combinato con inibitori PARP come l’olaparib per la terapia di mantenimento nelle pazienti HRD-positive
  • Somministrato per infusione endovenosa
• Chirurgia citoriduttiva
  • Rimozione chirurgica di quanto più tumore visibile possibile
  • Spesso eseguita come parte del trattamento iniziale
  • Può essere effettuata prima o dopo la chemioterapia a seconda delle circostanze individuali
  • L’obiettivo è lasciare una malattia residua minima

Come l’HRD influenza la risposta al trattamento

La presenza di HRD nei tumori del cancro ovarico ha importanti implicazioni su come le pazienti rispondono al trattamento. Gli studi hanno dimostrato che le pazienti con tumori HRD-positivi tendono ad avere tassi di risposta più alti alla chemioterapia a base di platino rispetto a quelle con tumori HRD-negativi. In uno studio condotto su pazienti cinesi con carcinoma ovarico sieroso di alto grado, quelle con stato HRD-positivo hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione significativamente migliorata rispetto alle pazienti HRD-negative quando trattate con chemioterapia a base di platino di prima linea.^[8]

La ragione per cui i tumori HRD-positivi rispondono meglio ai farmaci a base di platino riguarda il modo in cui questi tumori gestiscono il danno al DNA. La chemioterapia a base di platino funziona creando legami incrociati nel DNA che impediscono alle cellule tumorali di dividersi. Le cellule normali possono riparare questo danno, ma le cellule tumorali HRD-positive non possono riparare efficacemente queste rotture perché il loro macchinario di riparazione del DNA è già compromesso. Questo le rende più vulnerabili ai trattamenti a base di platino.^[9]

Allo stesso modo, gli inibitori PARP sfruttano la deficienza nella riparazione del DNA nei tumori HRD-positivi. PARP è un enzima che aiuta a riparare le rotture a singolo filamento nel DNA. Quando PARP viene bloccato da un inibitore PARP, queste rotture a singolo filamento si accumulano e possono convertirsi in rotture a doppio filamento—una forma più grave di danno al DNA. Nelle cellule normali, il percorso di riparazione per ricombinazione omologa può riparare le rotture a doppio filamento. Ma nelle cellule tumorali HRD-positive, questo percorso di riparazione non funziona correttamente, quindi il danno si accumula a livelli letali e le cellule tumorali muoiono. Questo concetto è chiamato letalità sintetica.^[9][12][17]

La ricerca ha dimostrato che le pazienti con mutazioni BRCA o altre mutazioni dei geni del percorso HRR hanno maggiori probabilità di essere platino-sensibili e avere una migliore sopravvivenza libera da progressione. Anche tra le pazienti senza mutazioni BRCA, quelle con tumori HRD-positivi mostrano comunque benefici dalla terapia con inibitori PARP, sebbene l’entità del beneficio possa essere leggermente inferiore rispetto alle pazienti con mutazioni BRCA.^[8][10]

Oltre BRCA: altri geni coinvolti nell’HRD

Sebbene BRCA1 e BRCA2 siano i geni più conosciuti associati all’HRD, non sono gli unici geni coinvolti. Il percorso di riparazione per ricombinazione omologa coinvolge molte proteine diverse, e le mutazioni nei geni che codificano per una qualsiasi di queste proteine possono potenzialmente portare all’HRD. Questi geni sono collettivamente chiamati geni HRR (geni di riparazione per ricombinazione omologa).^[2][17]

Altri geni associati all’HRD includono RAD51B, RAD51C, RAD51D, BRIP1, BARD1, PALB2, CDK12, CHEK1, CHEK2, ATM, FANCL e H2AX, tra gli altri. Le mutazioni in questi geni possono contribuire all’HRD e possono rendere i tumori più sensibili alla chemioterapia a base di platino e agli inibitori PARP. Tuttavia, non tutte le mutazioni in questi geni causano necessariamente HRD—l’impatto funzionale dipende dalla specifica mutazione e da come influenza la funzione proteica.^[2][17]

Oltre alle mutazioni genetiche, l’HRD può anche derivare da fattori epigenetici. I cambiamenti epigenetici sono modifiche che influenzano il modo in cui i geni vengono attivati o disattivati senza cambiare la sequenza del DNA sottostante. Per esempio, la metilazione del promotore BRCA1 può silenziare il gene BRCA1, portando alla perdita della funzione della proteina BRCA1 anche se la sequenza del gene stesso è normale. Questo tipo di silenziamento epigenetico può produrre HRD tanto efficacemente quanto una mutazione genetica.^[2][9]

Poiché l’HRD può emergere attraverso molteplici meccanismi—mutazioni BRCA, altre mutazioni dei geni HRR o cambiamenti epigenetici—i test che misurano le cicatrici genomiche forniscono una valutazione più completa dello stato HRD rispetto ai test solo per le mutazioni BRCA. Questo è il motivo per cui si raccomanda un test HRD completo per guidare le decisioni terapeutiche nel cancro ovarico avanzato.^[1][2][17]