Introduzione: Chi Dovrebbe Sottoporsi ai Test Diagnostici e Quando

Se ti è stato diagnosticato un cancro ovarico avanzato, il tuo medico potrebbe raccomandarti dei test per comprendere meglio le caratteristiche uniche della tua malattia. Questi test sono particolarmente importanti per le donne con cancro ovarico epiteliale avanzato, inclusi i tumori delle tube di Falloppio o il cancro peritoneale primario. I risultati possono aiutare il tuo team sanitario a prendere decisioni più informate sulle tue opzioni terapeutiche.^[1]

I test dovrebbero idealmente essere eseguiti il più precocemente possibile dopo la conferma della diagnosi. Secondo le linee guida mediche, una volta che la diagnosi di cancro è stata confermata attraverso l’esame di un campione bioptico o di tessuto chirurgico, dovrebbero essere effettuate la valutazione del rischio genetico e i relativi test. Questa tempistica precoce consente al tuo team sanitario di comprendere le caratteristiche del tumore e pianificare il percorso terapeutico più appropriato fin dall’inizio.^[6]

Il motivo per cui è importante fare i test in fase precoce è pratico: conoscere lo stato HRD del tuo tumore—cioè se il tuo cancro presenta o meno una deficienza della ricombinazione omologa—può influenzare quali terapie di mantenimento potrebbero esserti offerte dopo il trattamento iniziale. Circa la metà delle donne con cancro ovarico avanzato ha tumori che risultano positivi all’HRD, rendendo questo un biomarcatore importante che non dovrebbe essere trascurato.^[3][16]

Anche se risulti negativa ai test per le mutazioni dei geni BRCA—che sono geni ben noti associati al cancro ovarico—potresti comunque avere l’HRD. Circa una donna su due con carcinoma ovarico epiteliale sieroso di alto grado ha un tumore con HRD, e solo circa la metà dei casi HRD-positivi è dovuta a mutazioni BRCA. Questo significa che molte donne che sono BRCA-negative possono comunque essere HRD-positive, ed è per questo che i test completi sono importanti.^[6][16]

Metodi Diagnostici Utilizzati per Identificare l’HRD

I test per la deficienza della ricombinazione omologa comportano l’esame del tessuto tumorale per cercare specifici cambiamenti genetici e pattern caratteristici. Comprendere cosa significa HRD aiuta a spiegare perché questi test vengono eseguiti. L’HRD si verifica quando le cellule del tuo corpo non riescono a riparare correttamente le rotture nei filamenti di DNA. Normalmente, il tuo corpo utilizza un sistema chiamato riparazione per ricombinazione omologa (HRR) per riparare queste rotture e mantenere stabile il DNA. Quando questo sistema di riparazione non funziona correttamente a causa di mutazioni genetiche o altri fattori, si verifica un accumulo di errori nel DNA, che può contribuire allo sviluppo del cancro.^[1][4]

Esistono diversi approcci per testare l’HRD. I test esaminano due componenti principali: le mutazioni in geni specifici e pattern più ampi di instabilità genomica, talvolta chiamati cicatrici genomiche. Queste cicatrici genomiche sono impronte permanenti lasciate dai problemi di riparazione del DNA, che riflettono i cambiamenti duraturi causati dalla deficienza.^[4]

Test dei Geni BRCA

Una parte importante dei test HRD si concentra sui geni BRCA1 e BRCA2. Questi geni producono normalmente proteine che aiutano a riparare il DNA danneggiato. Quando si verificano mutazioni in BRCA1 o BRCA2, il sistema di riparazione non può funzionare correttamente. I test cercano specificamente queste mutazioni perché sono indicatori chiave di HRD. Tuttavia, le mutazioni BRCA rappresentano solo circa la metà di tutti i casi HRD-positivi, quindi i test devono guardare oltre questi due geni.^[2][16]

Le mutazioni BRCA possono essere sia ereditate (chiamate anche mutazioni germinali) che acquisite durante la vita di una persona (chiamate mutazioni somatiche). Le mutazioni germinali vengono trasmesse da un genitore e si trovano in ogni cellula del tuo corpo. Queste possono essere rilevate attraverso un campione di sangue o saliva. Le mutazioni somatiche si sviluppano nel corso della vita e non sono presenti in ogni cellula—solo nelle cellule tumorali. Queste richiedono il test del tessuto tumorale ottenuto tramite biopsia o chirurgia.^[3][16]

Test per Altri Geni HRR

Oltre a BRCA1 e BRCA2, esistono altri geni coinvolti nel percorso di riparazione per ricombinazione omologa. Le mutazioni in questi geni non-BRCA possono anch’esse portare all’HRD. Esempi di questi geni includono PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, BRIP1, BARD1, ATM, CHEK1, CHEK2, FANCL e CDK12, tra gli altri. I pannelli di test possono esaminare questi geni aggiuntivi per ottenere un quadro più completo della presenza o meno di HRD.^[2][17]

Test dell’Instabilità Genomica

L’HRD può essere causata anche da fattori diversi dalle mutazioni geniche, come cambiamenti epigenetici—alterazioni che influenzano il funzionamento dei geni senza modificare la sequenza del DNA stesso. Per questo motivo, i test misurano anche i pattern di instabilità genomica che risultano dall’HRD, indipendentemente dalla causa. Questi pattern vengono misurati osservando tre tipi di cambiamenti nell’intero genoma: perdita di eterozigosità (LOH), transizioni di stato su larga scala (LST) e squilibrio allelico telomerico (TAI).^[4][6]

La perdita di eterozigosità si riferisce alla perdita di una delle due copie di un gene. Le transizioni di stato su larga scala sono grandi regioni cromosomiche dove il pattern del DNA cambia. Queste misure insieme creano quello che viene talvolta chiamato punteggio di cicatrice genomica. Un punteggio elevato suggerisce che il tumore presenta HRD. Questo approccio permette ai medici di identificare l’HRD anche in tumori che non hanno mutazioni BRCA rilevabili.^[2][17]

Test del Tessuto Tumorale

Il test HRD è un tipo di test tumorale, noto anche come test genomico o test dei biomarcatori. Questo test esamina tutti i geni nel DNA del tuo tumore e può trovare sia mutazioni ereditate che acquisite. Identifica cambiamenti che influenzano il comportamento delle cellule tumorali e può informare le decisioni terapeutiche. Per eseguire questo test, i medici hanno bisogno di un campione del tuo tessuto tumorale, che viene solitamente ottenuto durante un intervento chirurgico o tramite una biopsia. In alcuni casi, il tuo team sanitario potrebbe essere in grado di utilizzare il tessuto della biopsia originale, quindi potresti non aver bisogno di una procedura aggiuntiva.^[3][14]

È importante comprendere la differenza tra il test tumorale e il test genetico. Il test tumorale esamina il DNA all’interno delle cellule tumorali e può rilevare sia mutazioni ereditate che acquisite. Il test genetico, d’altra parte, esamina geni ereditari specifici nel tuo DNA utilizzando un campione di sangue o saliva. I test genetici possono aiutare a identificare il tuo rischio di sviluppare determinate malattie e possono mostrare mutazioni BRCA ereditate, ma non forniscono il quadro completo di ciò che sta accadendo specificamente nel tuo tumore.^[14][16]

Come Viene Determinato lo Stato HRD

Per determinare se un tumore è HRD-positivo o HRD-negativo, i laboratori analizzano i risultati dei test. Diverse piattaforme di test utilizzano approcci leggermente diversi, ma la maggior parte combina informazioni sulle mutazioni BRCA con misurazioni dell’instabilità genomica. Per esempio, alcuni test riportano lo stato HRD come positivo se viene rilevata una mutazione BRCA o se il punteggio di cicatrice genomica è elevato. Un tumore viene riportato come HRD-negativo se non viene trovata alcuna mutazione BRCA e il punteggio di cicatrice genomica è basso.^[2][17]

I metodi specifici utilizzati possono coinvolgere il sequenziamento di nuova generazione (NGS), che è una potente tecnologia in grado di leggere grandi quantità di informazioni genetiche rapidamente e con precisione. Alcune piattaforme di test utilizzano il sequenziamento dell’intero esoma o pannelli di geni mirati, a seconda delle informazioni necessarie. I test sono progettati per fornire risultati affidabili che possano guidare le decisioni terapeutiche.^[1][5]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Gli studi clinici che testano nuovi trattamenti per il cancro ovarico avanzato spesso richiedono che i partecipanti abbiano caratteristiche specifiche, incluso il loro stato HRD. Quando si arruolano pazienti in studi clinici, i ricercatori utilizzano metodi di test standardizzati per garantire che i partecipanti soddisfino i criteri dello studio. Comprendere questi requisiti di qualificazione aiuta a spiegare perché vengono eseguiti determinati test e cosa stanno cercando.^[1]

Per gli studi che valutano trattamenti come gli inibitori PARP—farmaci che colpiscono le cellule tumorali con deficienze nella riparazione del DNA—il test HRD è spesso un requisito. Gli inibitori PARP funzionano bloccando un altro percorso di riparazione del DNA, che causa l’accumulo di ancora più danni al DNA nelle cellule tumorali che hanno già l’HRD fino a quando non muoiono. Le cellule normali, che hanno sistemi di riparazione del DNA funzionanti, sono meno colpite. Questo rende lo stato HRD un fattore importante per prevedere quali pazienti hanno più probabilità di beneficiare della terapia con inibitori PARP.^[7][12]

Gli studi clinici utilizzano tipicamente test diagnostici companion che sono stati specificamente validati per identificare i pazienti idonei per determinati trattamenti. Un diagnostico companion è un test che fornisce informazioni per l’uso sicuro ed efficace di un trattamento specifico. Il test aiuta gli operatori sanitari a determinare se i benefici di un particolare trattamento supereranno i potenziali effetti collaterali o rischi. Nel contesto del cancro ovarico avanzato, i diagnostici companion per l’HRD aiutano a identificare quali pazienti dovrebbero ricevere la terapia con inibitori PARP.^[5]

In importanti studi clinici come lo studio PAOLA-1, tutti i partecipanti sono stati valutati retrospettivamente per lo stato HRD utilizzando specifiche piattaforme di test. Lo studio ha mostrato che la prevalenza di HRD nella popolazione dello studio era coerente con la prevalenza di HRD nella popolazione generale con cancro ovarico, con quasi la metà dei pazienti risultati positivi. Questi studi aiutano a stabilire quali metodi di test sono affidabili e quali popolazioni di pazienti hanno più probabilità di beneficiare di trattamenti specifici.^[10]

Per l’arruolamento in studi clinici, i test devono soddisfare determinati standard. I test potrebbero dover essere approvati o autorizzati da agenzie regolatorie come la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti o avere la marcatura CE per l’uso in Europa. Queste approvazioni garantiscono che i test siano stati validati correttamente e forniscano risultati accurati e riproducibili.^[5]

Diverse piattaforme di test possono avere valori soglia leggermente diversi per determinare lo stato HRD-positivo. Per esempio, alcune piattaforme definiscono HRD-positivo come avere un punteggio di instabilità genomica di 42 o superiore, mentre altre possono utilizzare soglie diverse. I protocolli degli studi clinici specificano quale piattaforma di test e quali valori soglia dovrebbero essere utilizzati per garantire coerenza tra tutti i partecipanti allo studio.^[10][12]

Oltre al test HRD, gli studi clinici possono richiedere altre informazioni diagnostiche. Questo può includere la conferma del tipo e dello stadio del cancro attraverso la revisione patologica, studi di imaging per valutare l’estensione della malattia e misurazioni di base delle dimensioni e della localizzazione del tumore. Sono anche tipicamente richiesti esami del sangue per valutare lo stato di salute generale e la funzione degli organi. Questi test garantiscono che i partecipanti siano abbastanza sani da ricevere il trattamento dello studio e forniscono informazioni di base per monitorare quanto bene funziona il trattamento.^[6]

Il processo di qualificazione per uno studio clinico di solito inizia con una discussione tra te e il tuo medico su se uno studio potrebbe essere appropriato per la tua situazione. Se viene identificato uno studio adatto, la tua cartella clinica verrà esaminata per vedere se soddisfi i criteri di idoneità di base. Potresti quindi sottoporti a test aggiuntivi, incluso il test HRD se non è già stato eseguito. I risultati di tutti questi test verranno esaminati dal team dello studio per prendere una decisione finale sulla tua idoneità.^[1]

Vale la pena notare che anche se non ti qualifichi per uno studio clinico specifico, i test eseguiti durante il processo di qualificazione forniscono informazioni preziose sul tuo cancro. I risultati del test HRD possono aiutare a guidare le decisioni terapeutiche standard al di fuori degli studi clinici, quindi il test è vantaggioso indipendentemente dal fatto che tu ti iscriva o meno a uno studio.^[3]