Il cancro dell’ano metastatico rappresenta uno stadio avanzato della malattia in cui le cellule tumorali si sono diffuse dal canale anale ad organi distanti come il fegato o i polmoni. Mentre le opzioni terapeutiche per il cancro dell’ano in fase iniziale sono ben consolidate, la gestione della malattia una volta che si è diffusa richiede un approccio diverso, focalizzato sul rallentamento della progressione, sul controllo dei sintomi e sul mantenimento della qualità di vita.

Comprendere gli obiettivi del trattamento quando il cancro si è diffuso

Quando il cancro dell’ano raggiunge lo stadio metastatico, significa che si è diffuso ad altre parti del corpo. A questo punto, il tumore può avere qualsiasi dimensione e può essersi propagato anche ai linfonodi vicini. Le sedi più comuni in cui appare il cancro dell’ano metastatico includono il fegato, i polmoni, i linfonodi attorno al retto, l’inguine e il bacino, così come la vescica, l’uretra, la vagina, la prostata e le ossa.^[1]

Tra il 10 e il 20 percento delle persone con cancro dell’ano presenta una malattia metastatica già al momento della diagnosi iniziale.^[2][3] Per questi pazienti, e per coloro il cui cancro ritorna dopo il trattamento iniziale, gli obiettivi principali diventano la gestione dei sintomi, il rallentamento della crescita del tumore e l’aiuto ai pazienti nel mantenere la migliore qualità di vita possibile. A differenza del cancro dell’ano localizzato, dove la combinazione di radioterapia e chemioterapia può spesso curare la malattia, il cancro dell’ano metastatico rimane più difficile da controllare con i trattamenti attuali.

Le decisioni terapeutiche dipendono da diversi fattori, tra cui dove esattamente si è diffuso il cancro, quante sedi sono coinvolte, lo stato di salute generale e il livello di forma fisica del paziente, e se presenta altre condizioni mediche come l’HIV (virus dell’immunodeficienza umana) che compromette il sistema immunitario. Alcuni pazienti possono avere solo una o poche metastasi localizzate, mentre altri hanno una malattia più diffusa, e questo influenza quale approccio terapeutico i medici raccomandano.

Approcci terapeutici standard per la malattia metastatica

Il trattamento principale raccomandato per il cancro dell’ano metastatico è la chemioterapia sistemica, che significa farmaci anti-tumorali che circolano in tutto il corpo attraverso il flusso sanguigno. Questi medicinali sono progettati per distruggere le cellule tumorali ovunque si trovino.^[2][3] Il National Comprehensive Cancer Network, un’organizzazione di centri oncologici di eccellenza negli Stati Uniti, riconosce che, sebbene ci siano dati limitati per guidare le decisioni terapeutiche per il cancro dell’ano metastatico, alcune evidenze suggeriscono specifiche combinazioni di chemioterapia come scelta iniziale al di fuori degli studi clinici.

Il regime chemioterapico di prima linea più comunemente utilizzato combina i farmaci fluoropirimidinici con il cisplatino. Le fluoropirimidine sono una classe di farmaci chemioterapici che interferiscono con la capacità delle cellule tumorali di crescere e dividersi. La fluoropirimidina specifica utilizzata è tipicamente il 5-fluorouracile, spesso abbreviato come 5-FU. Questo farmaco viene solitamente somministrato attraverso una vena come infusione continua per diversi giorni. Il cisplatino è un farmaco chemioterapico a base di platino che danneggia il DNA all’interno delle cellule tumorali, impedendo loro di moltiplicarsi.^[2][3]

Un programma di trattamento standard prevede la somministrazione di cisplatino a una dose di 60-75 milligrammi per metro quadrato di superficie corporea il primo giorno, combinato con 5-FU somministrato come infusione continua a 750-1000 milligrammi per metro quadrato al giorno per quattro giorni consecutivi. Questo ciclo viene poi ripetuto ogni tre o quattro settimane, a seconda del protocollo specifico e di quanto bene il paziente tollera il trattamento.^[4]

Un’alternativa al 5-FU è la capecitabina, che viene assunta per bocca sotto forma di pillola anziché essere somministrata attraverso una linea endovenosa. La capecitabina viene convertita in 5-FU all’interno del corpo, quindi funziona in modo simile ma offre la comodità della somministrazione orale. Questo può essere particolarmente utile per i pazienti che preferiscono non avere visite ospedaliere o ambulatoriali prolungate per infusioni continue.

Quando i pazienti non rispondono alla combinazione iniziale di cisplatino e fluoropirimidina, o se il cancro progredisce dopo aver inizialmente risposto, i medici possono provare altri regimi chemioterapici. Un’opzione è il mFOLFOX, che combina oxaliplatino (un altro farmaco a base di platino), leucovorin (una vitamina che aumenta l’efficacia del 5-FU) e 5-FU. Questo regime prevede oxaliplatino a 85 milligrammi per metro quadrato, leucovorin a 400 milligrammi per metro quadrato, e 5-FU somministrato sia come iniezione rapida che come infusione continua di 46-48 ore, ripetuto ogni due settimane.^[4]

Un’altra opzione di seconda linea combina il carboplatino con il paclitaxel. Il carboplatino è simile al cisplatino ma spesso ha meno effetti collaterali, in particolare meno danni renali e nausea. Il paclitaxel è un tipo diverso di farmaco chemioterapico che funziona impedendo alle cellule tumorali di dividersi. Questa combinazione viene somministrata ogni tre settimane, con il dosaggio calcolato in base alla superficie corporea e alla funzione renale.^[4]

Gestione degli effetti collaterali della chemioterapia standard

La chemioterapia colpisce sia le cellule tumorali che alcune cellule normali del corpo, il che porta a effetti collaterali. La gravità e il tipo di effetti collaterali variano da persona a persona e dipendono da quali farmaci vengono utilizzati. Gli effetti collaterali comuni del cisplatino e del 5-FU includono nausea e vomito, affaticamento, riduzione del numero di cellule del sangue con conseguente aumento del rischio di infezioni e anemia, ulcere della bocca, diarrea e problemi renali specificamente con il cisplatino.

L’oxaliplatino può causare intorpidimento e formicolio alle mani e ai piedi, una condizione chiamata neuropatia periferica. Questa sensazione può essere scatenata o peggiorata dalle basse temperature. Il paclitaxel può anche causare neuropatia così come dolore muscolare e articolare. Il carboplatino tende a causare meno nausea rispetto al cisplatino ma può abbassare significativamente il numero di cellule del sangue.

I team sanitari lavorano a stretto contatto con i pazienti per gestire questi effetti collaterali attraverso farmaci che prevengono la nausea, antibiotici se si sviluppano infezioni, trasfusioni di sangue se necessario, e aggiustamenti del dosaggio quando gli effetti collaterali diventano troppo gravi. I pazienti che ricevono chemioterapia richiedono esami del sangue regolari per monitorare il numero di cellule del sangue e la funzione renale ed epatica.

Cure di supporto e palliative

Per i pazienti che non sono abbastanza in forma da tollerare una chemioterapia aggressiva, o quando il cancro continua a crescere nonostante il trattamento, i medici possono raccomandare le migliori cure di supporto, chiamate anche cure palliative. Questo approccio si concentra sull’alleviare i sintomi e sul migliorare la qualità di vita piuttosto che cercare di ridurre il cancro.^[5]

Le cure di supporto possono includere radioterapia diretta ad aree specifiche che causano dolore o altri sintomi, come metastasi ossee o masse che premono su nervi o organi. Può anche comportare un intervento chirurgico per affrontare complicazioni come l’ostruzione intestinale. La gestione del dolore, il supporto nutrizionale e la consulenza psicologica sono anche componenti importanti delle cure di supporto.

Trattamenti in fase di sperimentazione negli studi clinici

Poiché le opzioni di chemioterapia standard per il cancro dell’ano metastatico sono limitate e non sempre efficaci, i ricercatori stanno attivamente indagando nuovi approcci terapeutici attraverso studi clinici. Questi studi testano se farmaci più recenti o strategie terapeutiche potrebbero funzionare meglio delle opzioni attuali o fornire alternative quando i trattamenti standard falliscono.

Approcci di immunoterapia

Una delle aree di ricerca più promettenti riguarda l’immunoterapia, un tipo di trattamento che aiuta il sistema immunitario del paziente a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Il cancro dell’ano metastatico che ha smesso di rispondere alla chemioterapia standard può essere trattato con farmaci immunoterapici chiamati inibitori dei checkpoint.

Due inibitori dei checkpoint che hanno mostrato risultati promettenti sono il nivolumab e il pembrolizumab. Questi farmaci funzionano bloccando le proteine chiamate PD-1 sulle cellule immunitarie. Quando PD-1 viene bloccato, impedisce alle cellule tumorali di “nascondersi” dal sistema immunitario, permettendo alle cellule T (un tipo di globuli bianchi) di riconoscere e distruggere il cancro. Il nivolumab può essere somministrato a una dose di 240 milligrammi per via endovenosa ogni due settimane o 480 milligrammi ogni quattro settimane. Il pembrolizumab viene tipicamente somministrato a 200 milligrammi ogni tre settimane o 400 milligrammi ogni sei settimane, continuando fino a quando la malattia progredisce, gli effetti collaterali diventano inaccettabili, o per un massimo di 24 mesi se il cancro rimane stabile.^[4]

Questi farmaci immunoterapici rappresentano opzioni di trattamento dopo che i pazienti hanno già provato e fallito regimi chemioterapici più standard. Vengono studiati perché molti tumori dell’ano sono associati all’infezione da HPV, e i tumori correlati all’HPV a volte rispondono bene all’immunoterapia. Tuttavia, non tutti i pazienti beneficiano di questi farmaci, e i ricercatori stanno lavorando per identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di rispondere.

Gli effetti collaterali degli inibitori dei checkpoint sono diversi dalla chemioterapia tradizionale. Piuttosto che uccidere direttamente le cellule, questi farmaci possono causare un’iperattivazione del sistema immunitario che attacca i tessuti normali, portando a quelli che vengono chiamati eventi avversi immuno-correlati. Questi possono colpire vari organi tra cui polmoni, fegato, intestino, ghiandole che producono ormoni e pelle. Mentre la maggior parte degli effetti collaterali immuno-correlati è gestibile, alcuni possono essere gravi e richiedere trattamento con farmaci che sopprimono il sistema immunitario.

Inibitori dell’EGFR

Un’altra area di investigazione riguarda i farmaci che mirano al recettore del fattore di crescita epidermico, comunemente abbreviato come EGFR. Questa proteina si trova sulla superficie delle cellule e, quando attivata, invia segnali che dicono alle cellule di crescere e dividersi. Molte cellule tumorali hanno quantità eccessive di EGFR o versioni mutate che sono costantemente attive, guidando una crescita incontrollata.

Gli inibitori dell’EGFR sono farmaci che bloccano questo recettore, impedendo ai segnali di crescita di passare. I primi rapporti sul trattamento di pazienti con cancro dell’ano metastatico con inibitori dell’EGFR sono stati incoraggianti, suggerendo che questi farmaci potrebbero offrire un’altra opzione quando la chemioterapia standard non funziona.^[3] Tuttavia, questi trattamenti sono ancora allo studio in studi clinici per determinarne l’efficacia e l’uso ottimale.

Approcci combinati: chemioterapia più trattamento locale

I ricercatori stanno anche esplorando se combinare la chemioterapia sistemica con trattamenti locali diretti a siti metastatici specifici possa migliorare i risultati per pazienti selezionati. Questo approccio è ispirato alle strategie utilizzate nel cancro del colon-retto metastatico, dove la rimozione di metastasi epatiche isolate attraverso la chirurgia si è dimostrata benefica per alcuni pazienti.

Diversi rapporti di casi e piccole serie di casi hanno descritto pazienti con cancro dell’ano metastatico che hanno ricevuto chemioterapia sistemica seguita da intervento chirurgico per rimuovere metastasi solitarie o limitate nel fegato, e poi sono stati sottoposti a radioterapia sul sito del tumore anale originale. In alcuni di questi casi, i pazienti hanno raggiunto lunghi periodi senza progressione della malattia e hanno sperimentato un buon controllo dei sintomi senza aumento della tossicità.^[6][7]

Per esempio, un caso riportato ha coinvolto un paziente che ha ricevuto chemioterapia iniziale con cisplatino e 5-FU, che ha ridotto il cancro, seguita dalla rimozione chirurgica di una metastasi epatica, e poi chemioradioterapia (radioterapia combinata con chemioterapia usando 5-FU e mitomicina) diretta al cancro anale primario. Questo paziente è rimasto libero da malattia 19 mesi dopo la diagnosi senza aumento degli effetti collaterali dall’approccio combinato.^[6]

Un altro caso ha descritto una donna con cancro dell’ano in stadio IV e metastasi epatiche che è stata trattata con un approccio simile a più fasi: chemioterapia iniziale per ridurre il cancro, chirurgia di resezione epatica, seguita da chemioradioterapia all’area anale. Questa paziente ha ottenuto una risposta completa e una sopravvivenza a lungo termine.^[7]

È importante sottolineare che questa strategia combinata che coinvolge la chirurgia per le metastasi non è un trattamento standard ed è considerata appropriata solo per pazienti molto attentamente selezionati. I fattori che potrebbero rendere un paziente adatto a questo approccio includono l’avere solo una o pochissime metastasi localizzate, una buona risposta alla chemioterapia iniziale, una buona salute generale e forma fisica per la chirurgia, e la fattibilità tecnica di rimuovere completamente tutto il cancro visibile. Questo approccio è ancora in fase di studio e non è appropriato per tutti o anche per la maggior parte dei pazienti con cancro dell’ano metastatico.

Fasi degli studi clinici e cosa significano

Quando vengono sviluppati nuovi trattamenti, passano attraverso una serie di fasi di sperimentazione. Gli studi di Fase I sono i primi studi sull’uomo e si concentrano principalmente sulla determinazione se un nuovo farmaco è sicuro, quale dose dovrebbe essere utilizzata e quali effetti collaterali si verificano. Questi studi coinvolgono tipicamente un piccolo numero di pazienti.

Gli studi di Fase II arruolano più pazienti e mirano a determinare se il nuovo trattamento funziona effettivamente contro il cancro—riduce i tumori o rallenta la loro crescita? Questi studi continuano anche a monitorare gli effetti collaterali e la sicurezza.

Gli studi di Fase III sono studi su larga scala che confrontano direttamente il nuovo trattamento con il trattamento standard attuale per vedere quale funziona meglio. Questi studi forniscono le prove più solide su se una nuova terapia dovrebbe diventare un nuovo standard di cura.

I pazienti interessati a partecipare a studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro team sanitario. Gli studi clinici possono fornire accesso a nuovi trattamenti promettenti prima che diventino ampiamente disponibili. Le informazioni sui criteri di idoneità, sulle località degli studi e su come iscriversi sono tipicamente disponibili attraverso i centri oncologici e i registri online degli studi.

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia
  • Il cisplatino combinato con il 5-fluorouracile è il trattamento di prima linea più comune per il cancro dell’ano metastatico
  • La capecitabina può essere sostituita al 5-FU e offre la comodità della somministrazione orale
  • Le opzioni di seconda linea includono mFOLFOX (oxaliplatino, leucovorin e 5-FU) o carboplatino con paclitaxel
  • I cicli di chemioterapia vengono tipicamente ripetuti ogni 2-4 settimane a seconda del regime specifico
• Immunoterapia
  • Nivolumab e pembrolizumab sono inibitori dei checkpoint utilizzati dopo il fallimento della chemioterapia standard
  • Questi farmaci aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali bloccando la proteina PD-1
  • Il trattamento continua fino alla progressione della malattia, effetti collaterali inaccettabili, o fino a 24 mesi
  • Non tutti i pazienti rispondono all’immunoterapia e la ricerca continua per identificare chi ne beneficia maggiormente
• Inibitori dell’EGFR
  • Mirano al recettore del fattore di crescita epidermico sulle cellule tumorali per bloccare i segnali di crescita
  • I primi rapporti suggeriscono un potenziale beneficio nei pazienti con cancro dell’ano metastatico
  • Ancora in fase di studio negli studi clinici per determinare l’efficacia e l’uso ottimale
• Trattamento sistemico e locale combinato
  • Per pazienti selezionati con metastasi limitate, specialmente metastasi epatiche solitarie
  • Prevede chemioterapia iniziale seguita dalla rimozione chirurgica delle metastasi
  • Può includere successiva chemioradioterapia diretta al tumore anale primario
  • Richiede un’attenta selezione del paziente basata sull’estensione della malattia, risposta alla chemioterapia e forma fisica generale
  • Non è un trattamento standard ma ha mostrato risultati promettenti in rapporti di casi e piccole serie
• Migliori cure di supporto
  • Si concentra sul sollievo dei sintomi e sulla qualità di vita piuttosto che sulla riduzione del cancro
  • Può includere radioterapia per metastasi ossee dolorose o masse che causano sintomi
  • Chirurgia per affrontare complicazioni come l’ostruzione intestinale
  • Gestione del dolore, supporto nutrizionale e consulenza psicologica
  • Raccomandato per pazienti non abbastanza in forma per una chemioterapia aggressiva