Quando il cancro a piccole cellule del polmone si diffonde oltre la sua posizione originale, il trattamento diventa più difficile ma non privo di speranza. Gli approcci odierni combinano terapie tradizionali con opzioni più recenti progettate per rallentare la malattia, gestire i sintomi e prolungare la vita—offrendo ai pazienti e alle famiglie tempo prezioso insieme.

Percorsi terapeutici per una malattia che si diffonde rapidamente

Il cancro a piccole cellule del polmone che si è diffuso ad altre parti del corpo, conosciuto come malattia metastatica o in stadio esteso, richiede una combinazione ponderata di trattamenti. L’obiettivo principale è controllare la crescita del tumore, alleviare i sintomi e migliorare la qualità della vita. Circa il 70% delle persone con cancro a piccole cellule del polmone presenta già metastasi al momento della diagnosi, il che significa che il cancro si è diffuso ai linfonodi, alle ossa, al fegato, al cervello o alle ghiandole surrenali nel momento in cui i medici lo identificano^[1][10].

Le decisioni terapeutiche dipendono da diversi fattori: dove si è diffuso il cancro, lo stato di salute generale e la forma fisica del paziente, quali sintomi sono presenti e come il corpo risponde alle terapie iniziali. Poiché questo tumore cresce e si diffonde così rapidamente rispetto ad altri tumori solidi, iniziare il trattamento tempestivamente è estremamente importante^[5].

I medici affrontano il cancro a piccole cellule polmonare metastatico con una serie di strumenti. I trattamenti standard utilizzati da molti anni includono la chemioterapia e la radioterapia. Le opzioni più recenti coinvolgono farmaci immunoterapici che aiutano il sistema immunitario del corpo a riconoscere e combattere le cellule tumorali. In alcuni casi rari, quando le metastasi sono limitate in numero e posizione—chiamata malattia oligometastatica—i medici possono utilizzare trattamenti locali più aggressivi come la radioterapia mirata o persino la chirurgia insieme alle terapie sistemiche^[13].

Metodi di trattamento consolidati per il cancro a piccole cellule polmonare metastatico

La base del trattamento per il cancro a piccole cellule polmonare metastatico è la chemioterapia, che utilizza farmaci che viaggiano attraverso il flusso sanguigno per raggiungere le cellule tumorali ovunque si trovino nel corpo. Il regime più comunemente utilizzato combina due farmaci: etoposide (chiamato anche VP-16) e un farmaco a base di platino, cisplatino o carboplatino. Questa combinazione è spesso chiamata EP (etoposide-platino)^[4][8].

La chemioterapia funziona interferendo con la capacità delle cellule tumorali di dividersi e crescere. L’etoposide blocca gli enzimi di cui le cellule tumorali hanno bisogno per copiare il loro DNA, mentre i farmaci a base di platino danneggiano il DNA stesso. Poiché le cellule tumorali si dividono molto più velocemente della maggior parte delle cellule normali, sono particolarmente vulnerabili a questi farmaci. I pazienti ricevono tipicamente questa combinazione attraverso una linea endovenosa durante visite ambulatoriali. Un ciclo standard prevede cicli di trattamento ripetuti ogni tre settimane per quattro-sei cicli^[14].

Gli effetti collaterali della chemioterapia possono essere significativi e variano da persona a persona. I problemi comuni includono affaticamento, nausea e vomito, perdita di appetito, caduta dei capelli e aumento del rischio di infezioni perché i farmaci colpiscono anche le cellule sanguigne sane. Il danno al midollo osseo—dove vengono prodotte le cellule del sangue—è chiamato mielosoppressione e può portare ad anemia (bassa conta di globuli rossi), neutropenia (bassa conta di globuli bianchi) e trombocitopenia (bassa conta di piastrine)^[9].

Negli ultimi anni, un farmaco chiamato trilaciclib è stato approvato per proteggere il midollo osseo durante la chemioterapia per il cancro a piccole cellule polmonare in stadio esteso. Somministrato prima della chemioterapia, aiuta a ridurre la mielosoppressione, rendendo i pazienti meno suscettibili ad affaticamento e infezioni e più propensi a completare il trattamento pianificato nei tempi previsti^[9].

La radioterapia utilizza fasci ad alta energia per distruggere le cellule tumorali in aree specifiche. Per il cancro a piccole cellule polmonare metastatico, la radioterapia viene spesso utilizzata per trattare siti particolari dove il cancro si è diffuso e sta causando sintomi—per esempio, radiazioni al cervello per metastasi cerebrali che causano mal di testa o convulsioni, o radiazioni alle ossa per metastasi ossee dolorose. La radioterapia può anche essere diretta al torace per aiutare a controllare il tumore primario e ridurre i problemi respiratori^[14].

Un tipo specifico di radioterapia utilizzato nel cancro a piccole cellule del polmone è l’irradiazione cranica profilattica, o PCI. Poiché il cancro a piccole cellule del polmone ha una forte tendenza a diffondersi al cervello, i medici a volte raccomandano radiazioni al cervello anche quando le scansioni non mostrano ancora evidenze di metastasi. Questo approccio preventivo può ridurre il rischio che si sviluppino metastasi cerebrali in seguito. La PCI viene tipicamente offerta ai pazienti il cui cancro ha risposto bene alla chemioterapia iniziale^[14].

Quando la chemioterapia viene somministrata contemporaneamente alla radioterapia, la combinazione è chiamata chemioradioterapia. Per alcuni pazienti con malattia in stadio esteso, in particolare quelli che sono altrimenti sani e in forma, questo approccio combinato può essere raccomandato. I trattamenti lavorano insieme: la chemioterapia attacca il cancro in tutto il corpo mentre la radioterapia affronta aree specifiche. La ricerca mostra che somministrare entrambi i trattamenti insieme può essere più efficace che utilizzarli separatamente, anche se può causare più effetti collaterali^[14].

Un’altra parte importante del trattamento standard riguarda la gestione delle gravi complicazioni che possono sorgere quando il cancro a piccole cellule del polmone si diffonde. Ad esempio, il liquido può accumularsi intorno ai polmoni (versamento pleurico), rendendo difficile la respirazione. I medici possono drenare questo liquido attraverso una procedura che prevede l’inserimento di un ago o di un tubo tra le costole. Se il cancro si diffonde al cervello, farmaci specifici come gli steroidi possono ridurre il gonfiore e controllare sintomi come mal di testa e convulsioni^[19].

Terapie più recenti utilizzate nella malattia metastatica

A partire dal 2019, l’immunoterapia è stata aggiunta al trattamento standard di prima linea per il cancro a piccole cellule polmonare in stadio esteso, segnando un importante progresso. I farmaci di immunoterapia aiutano il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare le cellule tumorali che altrimenti si nasconderebbero dalla sorveglianza immunitaria^[9].

Due farmaci immunoterapici sono stati approvati per l’uso insieme alla chemioterapia nel cancro a piccole cellule polmonare metastatico di nuova diagnosi: atezolizumab (nome commerciale Tecentriq) e durvalumab (nome commerciale Imfinzi). Entrambi sono anticorpi che bloccano una proteina chiamata PD-L1 sulle cellule tumorali. Le cellule tumorali usano questa proteina come uno scudo per evitare il rilevamento da parte delle cellule immunitarie. Quando il farmaco immunoterapico blocca il PD-L1, i linfociti T (un tipo di globuli bianchi) possono riconoscere il cancro e montare un attacco^[9].

Negli studi clinici, l’aggiunta di atezolizumab o durvalumab alla chemioterapia standard con etoposide-platino ha migliorato sia la sopravvivenza libera da progressione (quanto tempo i pazienti hanno vissuto senza che il loro cancro peggiorasse) sia la sopravvivenza globale rispetto alla sola chemioterapia. Il miglioramento è stato modesto ma significativo—i pazienti hanno vissuto in media circa due o tre mesi in più. Questi farmaci vengono somministrati tramite infusione endovenosa insieme alla chemioterapia, poi continuati come terapia di mantenimento dopo che la chemioterapia è terminata^[9].

L’immunoterapia può causare una propria serie di effetti collaterali, diversi dalla chemioterapia. Poiché questi farmaci attivano il sistema immunitario, a volte possono causare l’attacco del sistema immunitario ai tessuti normali. Questo può portare a infiammazione in vari organi, inclusi i polmoni (polmonite), il colon (colite), il fegato (epatite) o la ghiandola tiroidea (tiroidite). I pazienti che ricevono immunoterapia necessitano di un attento monitoraggio e, se si verificano gravi effetti collaterali correlati al sistema immunitario, i medici possono prescrivere farmaci come i corticosteroidi per calmare la risposta immunitaria.

Vale la pena notare che pembrolizumab (Keytruda), un altro farmaco immunoterapico che blocca PD-1, è stato inizialmente approvato per il cancro a piccole cellule del polmone ma è stato successivamente ritirato perché ulteriori studi non sono riusciti a mostrare un chiaro beneficio di sopravvivenza in questa malattia^[9].

Cosa succede quando il cancro ritorna o peggiora

La maggior parte dei pazienti con cancro a piccole cellule polmonare metastatico sperimenterà una progressione della malattia dopo il trattamento iniziale. Il cancro sviluppa resistenza alla chemioterapia e nuovi tumori appaiono o quelli esistenti iniziano a crescere di nuovo. Questa situazione è chiamata cancro a piccole cellule del polmone ricorrente o recidivato^[11].

Per la malattia ricorrente, le opzioni di trattamento dipendono da quanto tempo è passato dall’ultima chemioterapia. Se il cancro ritorna più di sei mesi dopo il completamento del trattamento iniziale, i medici possono provare di nuovo la stessa combinazione etoposide-platino, poiché le cellule tumorali potrebbero ancora rispondere. Se il cancro ritorna prima, sono generalmente necessari farmaci chemioterapici diversi^[11].

Per molti anni, la chemioterapia standard di seconda linea è stata il topotecan, che funziona bloccando un enzima di cui le cellule tumorali hanno bisogno per svolgere il loro DNA durante la divisione cellulare. Nel 2020, un nuovo farmaco chemioterapico chiamato lurbinectedin (nome commerciale Zepzelca) è stato approvato per il cancro a piccole cellule polmonare metastatico che è progredito dopo la chemioterapia a base di platino. Il lurbinectedin funziona legandosi al DNA in un modo che impedisce alle cellule tumorali di copiarlo. Negli studi clinici, alcuni pazienti trattati con lurbinectedin hanno visto ridursi i loro tumori^[9].

Un altro farmaco che ha mostrato promesse è il trilaciclib, menzionato in precedenza per proteggere il midollo osseo durante il trattamento di prima linea. Può anche essere utilizzato durante la chemioterapia di seconda linea per ridurre il danno alle cellule produttrici di sangue^[9].

Trattamenti all’avanguardia testati in studi clinici

I ricercatori stanno lavorando attivamente su nuovi approcci per trattare il cancro a piccole cellule polmonare metastatico. Gli studi clinici testano farmaci sperimentali e combinazioni di trattamenti per vedere se funzionano meglio delle opzioni attuali. I pazienti che partecipano agli studi clinici possono accedere a terapie promettenti prima che diventino ampiamente disponibili^[4].

Uno degli sviluppi recenti più interessanti è un farmaco chiamato tarlatamab-dlle (nome commerciale Imdelltra). Nel maggio 2024, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha concesso l’approvazione accelerata per tarlatamab nel cancro a piccole cellule polmonare in stadio esteso che è progredito dopo la chemioterapia a base di platino. Questo medicinale iniettabile è un attivatore di cellule T, un tipo di anticorpo che funziona in modo unico^[9].

Tarlatamab prende di mira una proteina chiamata DLL3 che si trova sulla superficie delle cellule tumorali del cancro a piccole cellule del polmone. Un’estremità della molecola di tarlatamab si attacca al DLL3 sulla cellula tumorale, mentre l’altra estremità si attacca al CD3, una proteina sui linfociti T (cellule immunitarie). Questo porta la cellula T e la cellula tumorale a stretto contatto, permettendo alla cellula T di riconoscere e distruggere il cancro. È come creare un ponte che aiuta il sistema immunitario a trovare il suo bersaglio. Negli studi clinici, alcuni pazienti che hanno ricevuto tarlatamab hanno visto i loro tumori ridursi o scomparire per un periodo di tempo. Il farmaco ha ricevuto revisione prioritaria, designazione di terapia innovativa e designazione di farmaco orfano dalla FDA, riflettendo l’urgente necessità di nuovi trattamenti per questa malattia^[9].

I ricercatori stanno anche studiando i coniugati anticorpo-farmaco, che sono anticorpi collegati a farmaci chemioterapici. L’anticorpo agisce come un missile guidato, portando il farmaco tossico direttamente alle cellule tumorali risparmiando i tessuti normali. Diversi coniugati anticorpo-farmaco sono in fase di test nel cancro a piccole cellule del polmone in varie fasi di studi clinici^[15].

Gli approcci di terapia genica e terapia mirata sono in fase di studio. A differenza della chemioterapia, che colpisce tutte le cellule che si dividono rapidamente, le terapie mirate sono progettate per interferire con molecole specifiche di cui le cellule tumorali hanno bisogno per crescere. Poiché il cancro a piccole cellule del polmone presenta tipicamente mutazioni nei geni TP53 e RB1 e sovraespressione dei geni della famiglia MYC, i ricercatori stanno cercando di sviluppare farmaci che prendano di mira i percorsi controllati da questi geni. Tuttavia, creare farmaci che prendano di mira questi particolari cambiamenti genetici si è rivelato difficile^[15].

Gli studi clinici vengono condotti in tutto il mondo, compresi Stati Uniti, Europa e altre regioni. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero parlare con il loro team oncologico per sapere se potrebbero essere idonei e quali studi potrebbero essere appropriati per la loro situazione specifica. I fattori che determinano l’idoneità includono lo stadio della malattia, quali trattamenti precedenti sono stati ricevuti, lo stato di salute generale e le caratteristiche specifiche del tumore^[4].

Gestione dei sintomi e mantenimento della qualità della vita

Oltre ai trattamenti mirati al cancro stesso, la gestione dei sintomi e degli effetti collaterali è una parte cruciale dell’assistenza per il cancro a piccole cellule polmonare metastatico. Le cure palliative (chiamate anche cure di supporto) si concentrano sull’alleviare i sintomi, ridurre il dolore e migliorare la qualità della vita. Possono essere fornite insieme al trattamento del cancro, non solo alla fine della vita^[11].

La mancanza di respiro è uno dei sintomi più angoscianti per i pazienti con cancro al polmone. Quando il cancro blocca le vie aeree o causa accumulo di liquido, respirare diventa difficile. I trattamenti per alleviare la mancanza di respiro includono l’ossigenoterapia, farmaci come i broncodilatatori che aprono le vie aeree e oppioidi a basse dosi che possono ridurre la sensazione di mancanza di respiro. Imparare tecniche di respirazione speciali e usare ventilatori per creare flusso d’aria può anche aiutare. Per gravi blocchi delle vie aeree, procedure come la terapia laser o il posizionamento di uno stent (un piccolo tubo) nelle vie aeree possono ripristinare la respirazione^[19].

Il controllo del dolore è un’altra priorità. Il dolore correlato al cancro può derivare dal tumore che preme sui nervi o sulle ossa, dagli effetti collaterali del trattamento o dalle procedure. Sono disponibili una varietà di farmaci antidolorifici, da opzioni da banco come il paracetamolo per il dolore lieve agli oppioidi su prescrizione per il dolore grave. La radioterapia può essere molto efficace per le metastasi ossee dolorose. I blocchi nervosi, in cui viene iniettato un anestetico vicino ai nervi, possono aiutare con il dolore localizzato. Gli approcci complementari come massaggio, tecniche di rilassamento e agopuntura possono fornire ulteriore sollievo^[19].

L’affaticamento è quasi universale nei pazienti con cancro metastatico e può essere travolgente. Differisce dalla normale stanchezza perché non migliora molto con il riposo. I fattori che contribuiscono includono il cancro stesso, l’anemia da coinvolgimento del midollo osseo o chemioterapia, cattiva nutrizione, dolore, problemi di sonno e disagio emotivo. I trattamenti per l’affaticamento includono la correzione dell’anemia con trasfusioni di sangue o farmaci che stimolano la produzione di globuli rossi, il trattamento della depressione o dell’ansia se presente e l’esercizio fisico leggero. Anche l’attività leggera come brevi passeggiate può paradossalmente aumentare i livelli di energia^[19].

I problemi nutrizionali sono comuni poiché il cancro e i suoi trattamenti influenzano l’appetito, il gusto, la deglutizione e la digestione. Lavorare con un dietista può aiutare. Le strategie includono mangiare piccoli pasti frequenti piuttosto che tre grandi, scegliere cibi densi di nutrienti, utilizzare integratori nutrizionali e regolare la consistenza del cibo se la deglutizione è difficile. Se il cancro sta bloccando l’esofago, la radioterapia o la terapia laser possono ridurre il tumore abbastanza da ripristinare la deglutizione^[19].

Il supporto emotivo e psicologico è di enorme importanza. Una diagnosi di cancro porta paura, tristezza, ansia e talvolta rabbia. I gruppi di supporto collegano i pazienti con altri che affrontano sfide simili, fornendo comprensione e consigli pratici. La consulenza individuale con un terapeuta esperto nell’assistenza oncologica può aiutare i pazienti e le famiglie ad affrontare la situazione. Alcune persone trovano conforto nelle pratiche spirituali o parlando con i cappellani. I farmaci per l’ansia o la depressione possono essere utili quando il disagio emotivo diventa travolgente^[16].

Metodi di trattamento più comuni

• Combinazioni chemioterapiche
  • Etoposide combinato con cisplatino o carboplatino (regime EP) è il trattamento standard di prima linea
  • Topotecan è un’opzione standard per la malattia ricorrente
  • Lurbinectedin (Zepzelca) è approvato per la malattia metastatica che è progredita dopo la chemioterapia a base di platino
  • Trilaciclib (Coasela) può essere somministrato con la chemioterapia per proteggere il midollo osseo e ridurre gli effetti collaterali
• Immunoterapia
  • Atezolizumab (Tecentriq) blocca PD-L1 ed è utilizzato con la chemioterapia per la malattia in stadio esteso di nuova diagnosi
  • Durvalumab (Imfinzi) blocca anche PD-L1 ed è combinato con la chemioterapia nel trattamento di prima linea
  • Entrambi i farmaci possono migliorare la sopravvivenza libera da progressione e globale quando aggiunti alla chemioterapia standard
• Radioterapia
  • La radioterapia al torace può aiutare a controllare il tumore primario e alleviare i sintomi respiratori
  • La radioterapia a siti metastatici specifici tratta sintomi come dolore osseo o coinvolgimento cerebrale
  • L’irradiazione cranica profilattica (PCI) può essere utilizzata per prevenire metastasi cerebrali nei pazienti che rispondono bene al trattamento iniziale
  • La chemioradioterapia combina chemioterapia e radioterapia somministrate simultaneamente
• Terapie mirate e innovative
  • Tarlatamab-dlle (Imdelltra) è un attivatore di cellule T che ha ricevuto l’approvazione accelerata nel 2024 per la malattia in stadio esteso dopo chemioterapia con platino
  • Prende di mira la proteina DLL3 sulle cellule tumorali e porta i linfociti T ad attaccarle
  • Vari coniugati anticorpo-farmaco e altri agenti mirati sono in fase di test negli studi clinici
• Cure di supporto e palliative
  • Procedure per drenare il liquido intorno ai polmoni (toracentesi) per alleviare la mancanza di respiro
  • Farmaci antidolorifici che vanno dal paracetamolo agli oppioidi, adattati alla gravità del dolore
  • Ossigenoterapia per le difficoltà respiratorie
  • Supporto nutrizionale e consulenza dietetica
  • Consulenza psicologica e gruppi di supporto
  • Gestione degli effetti collaterali del trattamento con farmaci antiemetici, fattori di crescita per i conteggi ematici e altri farmaci di supporto