La cachessia è una sindrome da deperimento complessa che causa una grave perdita di peso e di massa muscolare nelle persone affette da malattie croniche gravi, in particolare il cancro. Sebbene colpisca milioni di persone in tutto il mondo e contribuisca in modo significativo alla malattia e alla mortalità, stanno emergendo trattamenti mirati che offrono speranza per una migliore gestione e una qualità di vita migliorata.

Come gli approcci terapeutici mirano a ripristinare la salute e la funzionalità

L’obiettivo del trattamento della cachessia non è semplicemente quello di aiutare i pazienti ad aumentare di peso, ma di affrontare un insieme complesso di problemi interconnessi che colpiscono l’intero organismo. Il trattamento si concentra sul rallentare o invertire la perdita muscolare, mantenere la forza fisica e la funzionalità, migliorare l’appetito e la nutrizione e, in definitiva, migliorare la qualità della vita. Poiché la cachessia comporta cambiamenti metabolici causati dalla malattia di base—come il cancro, l’insufficienza cardiaca o le malattie polmonari croniche—una gestione efficace richiede sia il trattamento della condizione primaria sia l’affrontare direttamente la sindrome da deperimento stessa.

Le strategie terapeutiche variano a seconda dello stadio della cachessia. Nella fase iniziale, chiamata precachessia (quando la perdita di peso è inferiore al 5% del peso corporeo), gli interventi si concentrano sulla prevenzione e sul supporto nutrizionale precoce. Una volta che la cachessia è stabilita (con una perdita di peso superiore al 5%), sono necessari approcci più intensivi. Lo stadio più avanzato, chiamato cachessia refrattaria, si verifica quando la malattia di base non risponde più al trattamento e l’aspettativa di vita è tipicamente inferiore a tre mesi; a questo punto, l’assistenza si concentra sul comfort e sul sollievo dei sintomi.^[1][16]

Gli operatori sanitari riconoscono che la cachessia differisce fondamentalmente dalla semplice fame o malnutrizione. Mentre aumentare l’assunzione di cibo aiuta in caso di fame, la cachessia comporta un metabolismo alterato che impedisce all’organismo di utilizzare correttamente i nutrienti. La sindrome innesca un’infiammazione continua, aumenta il fabbisogno energetico del corpo e fa sì che i muscoli e il grasso si degradino più velocemente di quanto possano essere ricostruiti. Questo significa che semplicemente mangiare di più o ricevere integratori nutrizionali standard spesso non può invertire la condizione da sola.^[1][5]

Le attuali linee guida mediche raccomandano un approccio multidisciplinare che coinvolge oncologi, nutrizionisti, fisioterapisti e altri specialisti. L’intervento precoce è considerato essenziale—prima inizia il trattamento, migliori sono i potenziali risultati. Tuttavia, molti pazienti e persino gli operatori sanitari rimangono inconsapevoli della cachessia, il che può ritardare la diagnosi e il trattamento. Aumentare la consapevolezza di questa condizione è ora riconosciuto come una parte fondamentale del miglioramento dell’assistenza.^[8][15]

Approcci terapeutici standard attualmente in uso

La gestione tradizionale della cachessia si è basata principalmente sul supporto nutrizionale e sui farmaci per stimolare l’appetito. Gli interventi nutrizionali costituiscono la base dell’assistenza standard. I dietisti lavorano con i pazienti per sviluppare piani alimentari che enfatizzano cibi ad alto contenuto calorico e ad alto contenuto proteico. Pasti piccoli e frequenti durante il giorno spesso funzionano meglio di tre pasti abbondanti, poiché molti pazienti con cachessia sperimentano una sazietà precoce (sensazione di pienezza rapidamente). Le proteine sono particolarmente importanti perché forniscono gli elementi costitutivi necessari per mantenere la massa muscolare.^[6]

La consulenza dietetica affronta anche specifiche sfide alimentari. Molti pazienti con cachessia da cancro sperimentano cambiamenti nel gusto, nausea, difficoltà a deglutire o piaghe in bocca a causa del trattamento oncologico. Gli operatori sanitari possono raccomandare integratori nutrizionali, frullati proteici o sostituti dei pasti liquidi per aiutare i pazienti a soddisfare il loro fabbisogno calorico quando mangiare cibi solidi diventa difficile. In alcuni casi, possono essere considerati i sondini per l’alimentazione o la nutrizione per via endovenosa, anche se questi approcci non possono invertire completamente la cachessia perché i problemi metabolici sottostanti rimangono.^[6][13]

I farmaci hanno tradizionalmente svolto un ruolo limitato ma importante nella gestione dei sintomi della cachessia. I corticosteroidi (farmaci steroidei) come il desametasone e il prednisone sono stati utilizzati per decenni per stimolare l’appetito e fornire miglioramenti a breve termine su come i pazienti si sentono. Questi farmaci funzionano riducendo l’infiammazione e possono temporaneamente aumentare l’appetito e i livelli di energia. Tuttavia, i loro effetti sono solitamente di breve durata, tipicamente durano solo poche settimane. Ancora più importante, l’uso prolungato di corticosteroidi può effettivamente causare la degradazione muscolare—l’opposto di ciò di cui i pazienti hanno bisogno—insieme ad altri effetti collaterali come aumento del rischio di infezioni, glicemia alta e ossa indebolite.^[11]

Un altro farmaco talvolta utilizzato è l’acetato di megestrolo, un ormone sintetico che può stimolare l’appetito. Come gli steroidi, può aiutare i pazienti a sentire più fame e mangiare di più nel breve termine, ma aumenta principalmente il tessuto adiposo piuttosto che la massa muscolare. Poiché mantenere il muscolo è fondamentale per la funzione e la qualità della vita, questo farmaco affronta solo una parte del problema. Gli effetti collaterali possono includere coaguli di sangue, ritenzione di liquidi e cambiamenti ormonali.^[9]

La gestione del dolore è un altro componente critico dell’assistenza standard. Molti pazienti con cachessia sperimentano dolore dalla loro malattia di base, che può ulteriormente ridurre l’appetito e i livelli di attività. Un adeguato controllo del dolore con farmaci consente ai pazienti di mangiare meglio e potenzialmente impegnarsi in attività fisica. Allo stesso modo, trattare altri sintomi come nausea, stitichezza o depressione può indirettamente aiutare con la cachessia migliorando la funzionalità generale e la qualità della vita.^[6]

L’attività fisica e l’esercizio fisico, quando possibile, sono sempre più riconosciuti come parti importanti dell’assistenza standard. Anche esercizi di resistenza leggeri o camminare possono aiutare a preservare la massa muscolare e la forza. I fisioterapisti possono progettare programmi di esercizio individualizzati appropriati per le capacità e le limitazioni di ciascun paziente. Sebbene l’esercizio da solo non possa curare la cachessia, funziona sinergicamente con il supporto nutrizionale e i farmaci per aiutare a mantenere la funzionalità.^[8]

Il principale limite dei trattamenti standard attuali è che nessuno affronta direttamente le cause metaboliche alla radice della cachessia. Fino a poco tempo fa, non c’erano farmaci approvati specificamente per questa condizione. Questo ha creato un significativo bisogno medico insoddisfatto, spingendo i ricercatori a sviluppare e testare nuovi approcci terapeutici.^[8][9]

Trattamenti emergenti in fase di sperimentazione negli studi clinici

Il panorama del trattamento della cachessia sta cambiando rapidamente mentre i ricercatori sviluppano farmaci che mirano ai meccanismi biologici specifici che guidano il deperimento muscolare. Sono attualmente in corso numerosi studi clinici che testano approcci innovativi, e alcuni hanno già mostrato risultati promettenti.

Uno dei progressi recenti più significativi riguarda un farmaco chiamato anamorelina cloridrato. Questo farmaco imita l’azione della grelina, un ormone naturale nel corpo che stimola l’appetito e promuove il rilascio dell’ormone della crescita. L’ormone della crescita, a sua volta, aiuta a costruire e mantenere la massa muscolare. L’anamorelina è stata specificamente progettata per affrontare la cachessia da cancro prendendo di mira questi percorsi. Negli studi clinici di Fase 3—studi di grandi dimensioni che confrontano nuovi trattamenti con l’assistenza standard—l’anamorelina ha dimostrato la capacità di aiutare i pazienti a guadagnare massa corporea magra (muscolo) e migliorare l’appetito. Il farmaco è stato approvato per l’uso in Giappone per il trattamento della cachessia da cancro, segnando la prima approvazione normativa specificamente per questa condizione. Rappresenta una pietra miliare importante nella ricerca sul trattamento della cachessia.^[11]

Tuttavia, lo sviluppo dell’anamorelina illustra anche le sfide nel trattamento della cachessia. Mentre il farmaco ha aumentato con successo la massa muscolare e l’appetito negli studi clinici, non ha migliorato significativamente la funzione fisica o la forza in tutti gli studi. Questa disconnessione tra guadagnare massa muscolare e guadagnare capacità funzionale ha portato i ricercatori a riconoscere che un trattamento efficace potrebbe richiedere di affrontare simultaneamente molteplici aspetti della sindrome. Alcuni studi clinici che combinano l’anamorelina con programmi di esercizio stanno esplorando se questo approccio integrato produce risultati migliori.^[8][11]

Un’altra entusiasmante area di ricerca si concentra sul blocco di una proteina chiamata GDF-15 (fattore di differenziazione della crescita 15). Gli scienziati hanno scoperto che i livelli di GDF-15 sono drammaticamente elevati in molti pazienti con cachessia da cancro. Questa proteina agisce su un recettore specifico nel cervello chiamato GFRAL, che controlla l’appetito e il metabolismo. Quando il GDF-15 si lega al GFRAL, sopprime l’appetito e può aumentare il metabolismo, contribuendo alla perdita di peso e al deperimento muscolare.

Un farmaco chiamato ponsegromab rappresenta una nuova classe di trattamento che mira a questo percorso. Il ponsegromab è un anticorpo monoclonale—una proteina progettata per legarsi e neutralizzare il GDF-15, impedendogli di raggiungere il suo recettore nel cervello. In uno studio clinico di Fase 2 pubblicato nel 2024, il ponsegromab ha dimostrato benefici notevoli per i pazienti con cachessia correlata a cancro ai polmoni, pancreas o colon-retto. I pazienti che hanno ricevuto il farmaco hanno guadagnato significativamente più peso e hanno mostrato livelli aumentati di attività fisica rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo (trattamento inattivo). È importante notare che l’aumento di peso proveniva sia dal tessuto muscolare che da quello adiposo. Il farmaco è apparso anche abbastanza sicuro, con effetti collaterali minimi—in realtà più sicuro di alcuni stimolanti dell’appetito comunemente usati.^[10][12]

Lo studio clinico del ponsegromab è stato condotto in diversi centri medici negli Stati Uniti e ha incluso 187 partecipanti che avevano livelli elevati di GDF-15. Lo studio ha testato se il blocco di questa proteina potesse invertire la cachessia. I risultati hanno mostrato che i pazienti che ricevevano ponsegromab hanno guadagnato in media diversi chili in 12 settimane, mentre quelli con placebo hanno continuato a perdere peso. I monitor di attività hanno mostrato che i pazienti trattati camminavano di più e trascorrevano più tempo attivi. Questi risultati hanno generato un entusiasmo significativo nella comunità medica, e sono ora in corso studi di Fase 3 più ampi per confermare questi risultati.^[10][12]

I ricercatori stanno anche studiando altri bersagli biologici. Alcuni farmaci sperimentali mirano a bloccare la miostatina, una proteina che limita naturalmente la crescita muscolare. Inibendo la miostatina, questi farmaci potrebbero consentire ai muscoli di crescere più grandi e più forti. Altri approcci mirano alle citochine infiammatorie—messaggeri chimici come il fattore di necrosi tumorale e varie interleuchine—che guidano i cambiamenti metabolici nella cachessia. I farmaci che riducono l’infiammazione in tutto il corpo potrebbero aiutare a rallentare la degradazione muscolare.^[1][5]

Alcuni studi clinici stanno testando se gli ormoni anabolizzanti possano aiutare a ricostruire il muscolo. Il testosterone e ormoni simili promuovono naturalmente la crescita muscolare, e i ricercatori stanno studiando se l’integrazione di questi ormoni nei pazienti con cachessia possa preservare la massa muscolare. Il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) è un altro ormone che viene studiato per il suo potenziale di stimolare la sintesi proteica muscolare.^[1]

Vengono anche esplorate nuove combinazioni di trattamenti. Alcuni studi combinano il supporto nutrizionale con programmi di esercizio e farmaci, riconoscendo che attaccare la cachessia da più angolazioni contemporaneamente può produrre risultati migliori rispetto a qualsiasi singolo intervento. Ad esempio, fornire integratori proteici insieme all’esercizio di resistenza e a un farmaco stimolante dell’appetito potrebbe funzionare sinergicamente per costruire muscoli in modo più efficace rispetto a ciascun approccio da solo.^[8]

I ricercatori sottolineano che sono nelle prime fasi della comprensione della cachessia a livello molecolare. Ogni studio clinico, che abbia successo o meno, insegna agli scienziati di più su quali percorsi biologici sono più importanti da bersagliare. Il campo sta vivendo quella che gli esperti descrivono come una crescita esponenziale, con più ricercatori, più finanziamenti e più studi clinici che mai. Questa maggiore attenzione dovrebbe produrre ulteriori opzioni di trattamento nei prossimi anni.^[8]

Metodi di trattamento più comuni

• Interventi nutrizionali
  • Piani dietetici ad alto contenuto calorico e ad alto contenuto proteico sviluppati con dietisti per mantenere l’energia e la massa muscolare
  • Pasti piccoli e frequenti durante il giorno per affrontare la sazietà precoce e lo scarso appetito
  • Integratori proteici e frullati sostitutivi dei pasti quando l’assunzione di cibo solido è inadeguata
  • Consulenza nutrizionale specializzata per affrontare cambiamenti nel gusto, difficoltà di deglutizione e sfide alimentari legate al trattamento
  • Sondini per l’alimentazione o nutrizione per via endovenosa nei casi gravi, sebbene questi non possano invertire completamente le anomalie metaboliche
• Farmaci stimolanti dell’appetito
  • Corticosteroidi (desametasone, prednisone) per il miglioramento dell’appetito a breve termine, sebbene l’uso prolungato possa peggiorare la perdita muscolare
  • Acetato di megestrolo, un ormone sintetico che aumenta l’appetito ma aggiunge principalmente grasso piuttosto che tessuto muscolare
  • Anamorelina cloridrato, che imita la grelina per stimolare l’appetito e il rilascio dell’ormone della crescita; approvato in Giappone per la cachessia da cancro
• Inibitori del percorso GDF-15
  • Ponsegromab, un anticorpo monoclonale che blocca la proteina GDF-15, testato in studi di Fase 2 che mostrano aumento di peso e aumento dell’attività fisica nei pazienti con cachessia da cancro ai polmoni, pancreas o colon-retto
  • Altri farmaci sperimentali che mirano al percorso del recettore GDF-15/GFRAL nel cervello che controlla l’appetito e il metabolismo
• Esercizio e riabilitazione fisica
  • Programmi di allenamento di resistenza ed esercizio leggero progettati da fisioterapisti per preservare la massa muscolare e la forza
  • Approcci combinati che abbinano l’esercizio al supporto nutrizionale e ai farmaci per benefici sinergici
  • Modifiche dell’attività appropriate per le capacità e le limitazioni individuali del paziente
• Approcci di gestione dei sintomi
  • Farmaci per il controllo del dolore per migliorare l’appetito e consentire l’attività fisica
  • Trattamento di nausea, stitichezza, depressione e altri sintomi che interferiscono con il mangiare e la funzionalità
  • Gestione della malattia di base (cancro, insufficienza cardiaca, ecc.) per ridurre i fattori infiammatori della cachessia
• Terapie biologiche sperimentali
  • Inibitori della miostatina in fase di test per rimuovere i freni naturali alla crescita muscolare
  • Farmaci antinfiammatori che mirano alle citochine che guidano i cambiamenti metabolici e la degradazione muscolare
  • Supplementazione di ormoni anabolizzanti con testosterone o fattore di crescita insulino-simile 1 per promuovere la sintesi proteica muscolare
  • Terapie combinate che affrontano simultaneamente molteplici percorsi in contesti di studi clinici