L’amiloidosi è una condizione rara e grave in cui proteine anomale, chiamate amiloidi, si accumulano nei tessuti e negli organi del corpo, compromettendo la loro normale funzione e portando potenzialmente a complicazioni potenzialmente letali se non trattata.

Comprendere l’Amiloidosi

L’amiloidosi si verifica quando le proteine nel corpo non si ripiegano correttamente e invece formano grumi appiccicosi e deformati. Questi accumuli anomali di proteine, noti come fibrille, si depositano su organi come il cuore, i reni, il fegato e i nervi, causando danni nel tempo. Pensate a questo processo come alla ruggine che si accumula sulle parti metalliche di una macchina: l’accumulo interferisce gradualmente con il funzionamento delle cose. Senza trattamento, questi depositi possono causare gravi danni agli organi e compromettere la qualità della vita.^[1][2]

Il termine “amiloidosi” deriva da “amiloide”, che è il nome della proteina anomala, e “osi”, che significa una fornitura anomala o aumentata. Diverse proteine possono formare depositi amiloidi, e la proteina specifica coinvolta determina il tipo di amiloidosi che una persona ha. La malattia può essere localizzata, colpendo solo un’area o un organo, oppure sistemica, diffondendosi in più organi del corpo.^[4]

I medici categorizzano l’amiloidosi in base alla proteina interessata. Ogni tipo prende il nome con una “A” per amiloide, seguita da lettere che rappresentano la proteina specifica responsabile. Ad esempio, l’amiloidosi AL coinvolge proteine a catena leggera, mentre l’amiloidosi ATTR coinvolge una proteina chiamata transtiretina. Capire quale tipo avete è estremamente importante perché gli approcci terapeutici differiscono notevolmente tra i diversi tipi.^[2]

Tipi di Amiloidosi

Il tipo più comune è l’amiloidosi AL, nota anche come amiloidosi a catene leggere immunoglobuliniche. In questa forma, il midollo osseo produce troppe proteine anomale a catena leggera, che normalmente fanno parte degli anticorpi. Queste proteine difettose non possono essere degradate correttamente e si accumulano principalmente nel cuore e nei reni, anche se possono colpire anche i nervi, la pelle e gli organi digestivi. L’amiloidosi AL è la forma più frequentemente diagnosticata ed era precedentemente chiamata amiloidosi primaria.^[2][3]

L’amiloidosi AA, precedentemente nota come amiloidosi secondaria, si verifica quando frammenti della proteina A serica si accumulano negli organi. Questo tipo si sviluppa come risultato di un’altra condizione cronica che causa infiammazione a lungo termine nel corpo, come l’artrite reumatoide, le malattie infiammatorie intestinali come il morbo di Crohn o la colite ulcerosa, o infezioni croniche. L’infiammazione persistente innesca la produzione di troppa proteina A serica, che poi forma depositi amiloidi. L’amiloidosi AA colpisce più comunemente i reni, la milza e il fegato, ma può anche interessare il tratto digestivo e il cuore.^[2][3]

L’amiloidosi ATTR coinvolge la proteina transtiretina, che viene prodotta nel fegato. Questo tipo si presenta in due forme. L’amiloidosi ATTR ereditaria o familiare viene trasmessa attraverso le famiglie a causa di mutazioni genetiche che causano al fegato di produrre proteine transtiretica anomale. L’amiloidosi ATTR di tipo wild-type, precedentemente chiamata amiloidosi sistemica senile, si verifica quando la proteina transtiretina normale forma depositi amiloidi negli anziani, più comunemente negli uomini più anziani. Entrambe le forme colpiscono tipicamente il cuore e potenzialmente i nervi.^[2][3]

L’amiloidosi correlata alla dialisi è più comune negli anziani e nelle persone che sono in dialisi da più di cinque anni. Questa forma risulta da depositi di beta-2 microglobulina che si accumulano nel sangue. I depositi colpiscono più comunemente ossa, articolazioni e tendini.^[3]

Esiste anche l’amiloidosi organo-specifica o localizzata, che causa depositi in un singolo organo piuttosto che diffondersi in tutto il corpo. Può colpire la pelle (amiloidosi cutanea), i polmoni, la gola, la vescica o altre aree individuali. Questa forma è generalmente meno grave dei tipi sistemici.^[3]

Epidemiologia: Quanto è Comune l’Amiloidosi?

L’amiloidosi è classificata come malattia rara dall’Ufficio delle Malattie Rare degli Stati Uniti, che fa parte degli Istituti Nazionali di Sanità. Questa classificazione significa che tutti i tipi di amiloidosi combinati colpiscono meno di 200.000 persone nella popolazione degli Stati Uniti. La malattia è anche definita malattia “orfana” a causa della sua rarità.^[4]

Specificamente per l’amiloidosi AL, i medici stimano che ci siano solo tra 1.275 e 3.200 nuovi casi diagnosticati ogni anno negli Stati Uniti. Questo si traduce in un’incidenza di circa un caso per 100.000 persone all’anno nei paesi occidentali. Tra tutti i casi diagnosticati di amiloidosi sistemica, circa il 78 percento annualmente sono amiloidosi AL.^[2][5]

L’incidenza dell’amiloidosi familiare associata alla transtiretina (ATTR) è sconosciuta, ma circa il 10-20 percento dei casi diagnosticati nei centri medici specializzati sono dovuti all’amiloidosi ATTR. Di questi casi, circa il sette percento sono forme ereditarie.^[5]

Cause dell’Amiloidosi

L’amiloidosi si sviluppa attraverso quello che i medici chiamano un “disturbo da misfolding proteico”. Normalmente, le proteine nel corpo esistono come catene lunghe e ordinate che possono essere degradate quando necessario. Nell’amiloidosi, qualcosa va storto durante la formazione delle proteine, facendole diventare deformi e appiccicose. Invece di essere elaborate normalmente, queste proteine difettose si aggregano in fibrille che rimangono bloccate negli organi e nei tessuti, dove si accumulano nel tempo.^[2]

Le cause sottostanti variano a seconda del tipo di amiloidosi. L’amiloidosi AL è acquisita, il che significa che si sviluppa durante la vita di una persona piuttosto che essere ereditata. È causata da un piccolo clone di plasmacellule nel midollo osseo che produce proteine a catena leggera amiloidogeniche ripiegate in modo errato. Queste cellule anomale producono frammenti di anticorpi difettosi che si depositano in diversi organi e tessuti. Non esiste un fattore scatenante specifico noto per cui questo accada, anche se l’amiloidosi AL è collegata a un tumore del sangue chiamato mieloma multiplo.^[3][5]

L’amiloidosi AA è associata a varie condizioni infiammatorie croniche che persistono per lunghi periodi. Condizioni come l’artrite reumatoide, infezioni croniche o malattie infiammatorie intestinali causano al corpo di produrre continuamente proteine infiammatorie. Nel tempo, frammenti della proteina amiloide A serica si accumulano e formano depositi. L’infiammazione continua crea essenzialmente troppa di questa proteina perché il corpo possa gestirla correttamente.^[5]

Le forme ereditarie di amiloidosi si verificano quando qualcuno eredita una mutazione genetica da un genitore che causa la produzione anomala delle proteine del sangue. Questi difetti genetici sono collegati a una maggiore probabilità di sviluppare la malattia amiloide. Ad esempio, mutazioni nel gene che produce la proteina transtiretina possono portare all’amiloidosi ATTR ereditaria. Tuttavia, non tutti coloro che portano queste mutazioni genetiche svilupperanno la malattia, e tra coloro che la sviluppano, può progredire molto lentamente.^[3][6]

Nell’amiloidosi ATTR di tipo wild-type, la proteina transtiretina normale prodotta in quantità normali si converte in qualche modo in amiloide nel corpo di alcune persone anziane. I ricercatori non sono del tutto sicuri del perché questo accada, ma sembra essere correlato ai processi di invecchiamento.^[6]

Fattori di Rischio

Diversi fattori possono aumentare la probabilità di sviluppare l’amiloidosi. L’età è un fattore di rischio significativo, poiché la maggior parte delle persone diagnosticate con amiloidosi AL ha dai 60 ai 70 anni, anche se può verificarsi in persone più giovani. L’amiloidosi ATTR di tipo wild-type colpisce tipicamente gli anziani ed è più comune negli uomini più anziani.^[2][3]

Avere determinate malattie croniche aumenta sostanzialmente il rischio, in particolare per l’amiloidosi AA. Le condizioni che causano infiammazione a lungo termine, come l’artrite reumatoide, le malattie infiammatorie intestinali, infezioni croniche come la tubercolosi o l’osteomielite e raramente alcuni tumori, possono scatenare lo sviluppo dell’amiloidosi AA. Più a lungo persistono queste condizioni infiammatorie, maggiore diventa il rischio.^[2][5]

La storia familiare gioca un ruolo cruciale nelle forme ereditarie di amiloidosi. Se qualcuno nella vostra famiglia è stato diagnosticato con amiloidosi ATTR ereditaria o altre forme ereditarie, avete un rischio aumentato di sviluppare la condizione. I test del DNA possono aiutare a identificare se portate le mutazioni genetiche associate all’amiloidosi familiare.^[6]

La dialisi a lungo termine aumenta il rischio di amiloidosi correlata alla dialisi. Le persone che sono in dialisi da più di cinque anni hanno maggiori probabilità di sviluppare questo tipo, poiché la beta-2 microglobulina si accumula nel sangue nel tempo quando i reni non funzionano correttamente.^[3]

Essere diagnosticati con mieloma multiplo o avere disturbi ematici correlati aumenta il rischio di sviluppare l’amiloidosi AL, poiché entrambe le condizioni coinvolgono plasmacellule anomale che possono produrre proteine a catena leggera ripiegate in modo errato.^[3]

Sintomi dell’Amiloidosi

Una delle sfide con l’amiloidosi è che potreste non sperimentare sintomi fino a tardi nel corso della malattia, dopo che si sono già formati depositi amiloidi significativi. I sintomi possono anche essere piuttosto vaghi e facilmente scambiati per altre condizioni più comuni o semplicemente attribuiti all’invecchiamento. Questo spesso porta a una diagnosi ritardata, con molte persone che visitano più medici prima di ricevere la diagnosi corretta.^[1][11]

I sintomi variano considerevolmente a seconda degli organi colpiti dai depositi amiloidi. I sintomi generali comuni includono affaticamento grave e debolezza che non migliorano con il riposo. Le persone spesso sperimentano perdita di peso inspiegabile senza cercare di perdere peso. Può verificarsi mancanza di respiro, specialmente quando il cuore è colpito. Molte persone sviluppano intorpidimento, formicolio o dolore nelle mani o nei piedi, simile a una sensazione di spilli e aghi. È anche comune il gonfiore delle caviglie e delle gambe.^[1][2]

Sintomi aggiuntivi possono includere vertigini e pressione sanguigna bassa, in particolare quando ci si alza in piedi. Alcune persone sperimentano problemi digestivi come diarrea (possibilmente con sangue), stitichezza, nausea e perdita di appetito. Questi sintomi si verificano quando i depositi amiloidi colpiscono il tratto digestivo.^[1]

Sono talvolta presenti cambiamenti visibili della pelle. Questi includono lividi facili e una condizione distintiva chiamata porpora, dove piccoli vasi sanguigni perdono sangue nella pelle, creando macchie violacee. Questo si verifica più comunemente intorno agli occhi ma può colpire altre parti del corpo. La pelle può anche diventare ispessita in alcuni casi.^[1][2]

Una lingua ingrossata, chiamata macroglossia, può svilupparsi in alcune persone con amiloidosi. La lingua può apparire più grande del normale e talvolta mostra un bordo ondulato. Questo si verifica quando le proteine amiloidi si depositano nel tessuto della lingua.^[1]

Quando l’amiloidosi cardiaca colpisce specificamente il cuore, i sintomi includono debolezza, mancanza di respiro durante le attività o mentre si è sdraiati, episodi di svenimento (che possono indicare ritmi cardiaci anomali) e gonfiore delle gambe associato a insufficienza cardiaca. Quando i reni sono principalmente colpiti (amiloidosi renale), i sintomi possono includere piedi e gambe gonfi e bolle o schiuma nelle urine, indicando perdita di proteine.^[2]

Il danno nervoso può causare intorpidimento o debolezza nelle mani e nei piedi, aumento della sensibilità ai cambiamenti di temperatura e difficoltà ad afferrare gli oggetti. Alcune persone sperimentano mal di schiena inspiegabile o dolore, formicolio o intorpidimento nelle braccia.^[9]

Prevenzione

Poiché le cause esatte di molti tipi di amiloidosi non sono completamente comprese, esistono strategie di prevenzione specifiche limitate. Tuttavia, alcuni approcci possono ridurre il rischio o aiutare a rilevare la malattia prima, quando il trattamento può essere più efficace.

Per le forme ereditarie di amiloidosi, la consulenza genetica e i test sono strumenti preventivi importanti. Se avete un familiare diagnosticato con amiloidosi ATTR ereditaria o un’altra forma ereditaria, chiedete al vostro team sanitario informazioni sullo screening genetico. L’identificazione precoce delle mutazioni genetiche consente il monitoraggio e potenzialmente l’inizio del trattamento prima che si verifichi un danno d’organo significativo. I membri della famiglia possono essere sottoposti a screening per diagnosticare, monitorare e iniziare il trattamento il prima possibile per aiutare a ridurre i danni.^[17]

Gestire efficacemente le condizioni infiammatorie croniche può aiutare a prevenire l’amiloidosi AA. Se avete l’artrite reumatoide, una malattia infiammatoria intestinale o infezioni croniche, lavorare a stretto contatto con il vostro medico per controllare l’infiammazione e trattare le condizioni sottostanti è importante. Una corretta gestione della malattia può ridurre la produzione eccessiva della proteina amiloide A serica.^[2]

Per le persone in dialisi a lungo termine, il monitoraggio regolare è essenziale poiché l’amiloidosi correlata alla dialisi diventa più comune dopo cinque anni di trattamento. Sebbene la dialisi stessa sia necessaria per l’insufficienza renale, la consapevolezza di questa potenziale complicazione consente un rilevamento più precoce.^[3]

Essere consapevoli dei sintomi precoci e cercare assistenza medica prontamente può portare a una diagnosi più precoce. La ricerca mostra che cercare aiuto medico il prima possibile quando si sviluppano sintomi preoccupanti può portare a una diagnosi corretta più precoce. Non ignorate l’affaticamento persistente, la perdita di peso inspiegabile o sintomi insoliti come semplicemente parte dell’invecchiamento.^[11]

Mantenere scelte di vita generalmente salutari per il cuore—mangiare una dieta equilibrata, rimanere fisicamente attivi entro le proprie capacità, gestire lo stress, non fumare e ottenere un sonno di qualità—supporta la salute generale e può aiutare il corpo a far fronte meglio ai processi patologici. Sebbene queste misure non prevengano specificamente l’amiloidosi, supportano la funzione degli organi e il benessere generale.^[17]

Fisiopatologia: Come l’Amiloidosi Colpisce il Corpo

Capire cosa succede nel corpo durante l’amiloidosi aiuta a spiegare perché la malattia causa i sintomi che provoca. Il processo inizia a livello molecolare con la produzione di proteine. In circostanze sane, le proteine sono prodotte con forme specifiche che consentono loro di svolgere i loro compiti correttamente, e quando non sono più necessarie, il corpo le degrada in modo efficiente.^[2]

Nell’amiloidosi, qualcosa interrompe questo processo normale. Le proteine non si ripiegano nelle loro forme corrette. Invece, formano quella che viene chiamata una struttura a foglietto beta, creando fibre rigide e insolubili. Queste proteine ripiegate in modo errato sono anormalmente stabili e resistenti ai normali meccanismi di degradazione del corpo. Iniziano ad attaccarsi insieme, formando grumi o aggregati sempre più grandi.^[5]

La maggior parte delle proteine che formano amiloide circolano nel sangue, con alcune che hanno origine nel midollo osseo (come nell’amiloidosi AL) e altre prodotte nel fegato (come nell’amiloidosi ATTR e AA). Nella maggior parte dei casi, gli amiloidi si formano quando vengono prodotte troppe di queste proteine o quando vengono prodotte in forme anomale. Una volta che inizia la formazione dell’amiloide, la proteina si accumula più velocemente di quanto il corpo possa degradarla, creando un ciclo progressivo di deposizione.^[6]

Queste fibrille amiloidi viaggiano attraverso il flusso sanguigno e alla fine si depositano nei tessuti e negli organi. Gli organi specifici colpiti dipendono dal tipo di proteina amiloide e da fattori individuali. Una volta depositato, l’amiloide interrompe l’architettura e la funzione normali del tessuto. Pensate a riempire una spugna con cemento: la struttura diventa rigida e non può più funzionare correttamente.^[1]

Nel cuore, i depositi amiloidi si infiltrano nel tessuto muscolare cardiaco, rendendo spesse e rigide le pareti delle camere cardiache. Questa rigidità impedisce al cuore di riempirsi correttamente di sangue tra i battiti e riduce la sua capacità di pompare efficacemente. Anche il sistema elettrico del cuore può essere interrotto, portando a ritmi anomali. Nel tempo, questo porta all’insufficienza cardiaca, dove il cuore non può pompare abbastanza sangue per soddisfare le esigenze del corpo.^[2]

Quando i reni sono colpiti, i depositi amiloidi si accumulano nelle unità filtranti chiamate glomeruli. Queste strutture minuscole normalmente filtrano i rifiuti dal sangue mantenendo le proteine importanti. I depositi amiloidi danneggiano questo delicato meccanismo di filtrazione, causando la fuoriuscita di proteine nelle urine (proteinuria) e riducendo la capacità del rene di filtrare i rifiuti. Man mano che i depositi aumentano, la funzione renale declina progressivamente, portando potenzialmente all’insufficienza renale.^[6]

Nei nervi, i depositi amiloidi possono danneggiare sia i nervi periferici (che controllano la sensazione e il movimento negli arti) sia i nervi autonomi (che controllano le funzioni corporee automatiche come la pressione sanguigna, la digestione e la frequenza cardiaca). Questo spiega sintomi come intorpidimento, formicolio, debolezza, vertigini in piedi e problemi digestivi. I depositi interrompono fisicamente i segnali nervosi e possono danneggiare il rivestimento protettivo intorno ai nervi.^[2]

Nel tratto digestivo, l’infiltrazione amiloide delle pareti intestinali influisce sul movimento e sull’assorbimento normali. Questo può causare diarrea, stitichezza, sensazione di sazietà rapidamente o scarso assorbimento dei nutrienti che porta alla perdita di peso. Quando il fegato è colpito, i depositi amiloidi causano ingrossamento (epatomegalia) e possono interferire con le molte funzioni del fegato.^[1]

La natura progressiva dell’amiloidosi significa che senza trattamento per fermare o rallentare la produzione di proteine, i depositi continuano ad accumularsi e la funzione degli organi continua a diminuire. Il tasso di progressione varia considerevolmente tra i tipi di amiloidosi e tra gli individui, ma la comprensione di questo processo sottolinea perché la diagnosi precoce e l’intervento terapeutico sono così importanti.^[6]