Deficit di Adesione Leucocitaria

Il deficit di adesione leucocitaria è una rara malattia ereditaria in cui i globuli bianchi non riescono a raggiungere i siti di infezione nel corpo, causando infezioni gravi e ricorrenti che spesso iniziano nella prima infanzia. Questa condizione colpisce il modo in cui il sistema immunitario risponde a batteri e funghi, rendendo potenzialmente letali anche infezioni minori.

Indice dei contenuti

• Comprendere il Deficit di Adesione Leucocitaria
• Tipi di Deficit di Adesione Leucocitaria
• Quanto è Comune il Deficit di Adesione Leucocitaria
• Cause del Deficit di Adesione Leucocitaria
• Fattori di Rischio per Sviluppare il Deficit di Adesione Leucocitaria
• Segni e Sintomi del Deficit di Adesione Leucocitaria
• Prevenzione del Deficit di Adesione Leucocitaria
• Come il Corpo Cambia nel Deficit di Adesione Leucocitaria
• Chi Dovrebbe Sottoporsi ai Test Diagnostici
• Metodi Diagnostici Classici
• Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici
• Prognosi e Aspettativa di Vita
• Progressione Naturale della Malattia senza Trattamento
• Possibili Complicazioni
• Impatto sulla Vita Quotidiana
• Cure Mediche Standard e Strategie di Prevenzione
• Trapianto di Cellule Staminali come Terapia Curativa
• Approcci Innovativi negli Studi Clinici
• Studi Clinici in Corso
• Supporto per le Famiglie riguardo agli Studi Clinici

Comprendere il Deficit di Adesione Leucocitaria

Il deficit di adesione leucocitaria (LAD) è una malattia genetica che impedisce al sistema immunitario di funzionare correttamente. La condizione prende il nome da ciò che non funziona nell’organismo: i globuli bianchi, chiamati anche leucociti, non riescono ad aderire o “attaccarsi” alle pareti dei vasi sanguigni. Questo potrebbe sembrare un piccolo dettaglio, ma ha conseguenze enormi per la capacità di combattere le infezioni.^[1]

In una persona sana, quando batteri o altri organismi dannosi invadono il corpo, i globuli bianchi viaggiano attraverso il flusso sanguigno fino al sito dell’infezione. Si attaccano alle pareti dei vasi sanguigni, poi si fanno strada attraverso di esse per raggiungere il tessuto infetto dove possono distruggere gli invasori. Nelle persone con deficit di adesione leucocitaria, i globuli bianchi mancano di alcune proteine sulla loro superficie che permettono a questo processo di adesione di avvenire. Di conseguenza, queste cellule rimangono intrappolate nel flusso sanguigno, incapaci di raggiungere i luoghi dove sono disperatamente necessarie.^[1]

Questo è un disturbo di immunodeficienza combinata, il che significa che colpisce sia le cellule B, che producono anticorpi per combattere le infezioni, sia le cellule T, che attaccano direttamente le cellule infette. Il disturbo viene ereditato con un pattern autosomico recessivo, il che significa che un bambino deve ricevere un gene difettoso da ciascun genitore per sviluppare la condizione. I genitori che portano solo una copia del gene alterato tipicamente non mostrano alcun sintomo.^[4]

Tipi di Deficit di Adesione Leucocitaria

Gli scienziati hanno identificato tre tipi principali di deficit di adesione leucocitaria, ciascuno causato da difetti in proteine diverse. Il Tipo I è di gran lunga il più comune e rappresenta la maggioranza dei casi segnalati in tutto il mondo.

Il LAD di Tipo I deriva da mutazioni in un gene chiamato ITGB2, che fornisce le istruzioni per produrre una proteina chiamata CD18. Questa proteina fa parte di una famiglia di molecole chiamate integrine beta-2 che si trovano sulla superficie dei globuli bianchi. Quando il CD18 manca o non funziona correttamente, i globuli bianchi non possono formare le integrine di cui hanno bisogno per aderire alle pareti dei vasi sanguigni. La gravità dei sintomi dipende da quanto CD18 è presente. Le persone con meno dell’uno percento dei livelli normali di CD18 sviluppano infezioni gravi e potenzialmente letali nelle prime fasi della vita, mentre quelle con dal due al trenta percento possono avere sintomi più lievi e talvolta sopravvivere fino all’età adulta.^[3]

Il LAD di Tipo II è molto più raro, con meno di dieci casi segnalati nella letteratura medica. Questo tipo è causato da mutazioni in un gene che trasporta una molecola di zucchero chiamata fucosio. Senza un adeguato trasporto del fucosio, i globuli bianchi non possono produrre determinate strutture rivestite di zucchero necessarie per il movimento iniziale di rotolamento lungo le pareti dei vasi sanguigni. Le persone con LAD di Tipo II hanno tipicamente infezioni meno gravi rispetto a quelle con Tipo I, ma spesso sviluppano disabilità intellettiva, problemi di crescita e caratteristiche facciali distintive.^[2]

Il LAD di Tipo III è anch’esso raro, con circa 25 casi segnalati, principalmente dal Medio Oriente. Questo tipo coinvolge difetti in una proteina chiamata kindlin-3, che è necessaria per attivare le integrine. Le persone con LAD di Tipo III hanno sia suscettibilità alle infezioni che problemi di sanguinamento simili a quelli osservati in alcuni disturbi della coagulazione del sangue.^[1]

Quanto è Comune il Deficit di Adesione Leucocitaria

Il deficit di adesione leucocitaria di Tipo I colpisce circa una persona su un milione in tutto il mondo. Almeno 300 casi sono stati documentati nella letteratura scientifica, anche se il numero reale potrebbe essere più alto poiché la condizione può essere diagnosticata erroneamente o non riconosciuta.^[4]

Il disturbo colpisce maschi e femmine in egual misura. È stato segnalato in tutti i gruppi razziali ed etnici, anche se il LAD di Tipo II sembra più frequente nelle persone di origine mediorientale, in particolare nelle famiglie in cui i genitori sono imparentati per sangue. Questo accade perché i genitori imparentati hanno maggiori probabilità di essere entrambi portatori dello stesso gene alterato.^[2]

Diverse centinaia di pazienti con LAD di Tipo I sono stati segnalati da tutto il mondo. Gli altri tipi sono estremamente rari. Questi disturbi spesso non vengono diagnosticati perché molti operatori sanitari non li conoscono e i sintomi possono inizialmente assomigliare ad altre condizioni più comuni.^[2]

Cause del Deficit di Adesione Leucocitaria

Il deficit di adesione leucocitaria è causato da mutazioni genetiche che influenzano il funzionamento dei globuli bianchi. Per il LAD di Tipo I, il problema inizia con alterazioni nel gene ITGB2 situato sul cromosoma 21. Questo gene contiene le istruzioni per produrre la proteina CD18, che è essenziale per creare le integrine beta-2. Circa la metà di tutti i casi coinvolge mutazioni puntiformi, dove un singolo elemento costitutivo del DNA viene modificato. Altri casi coinvolgono alterazioni più complesse, tra cui mutazioni missenso, mutazioni nonsenso o problemi nel modo in cui il gene viene letto e processato.^[1]

La maggior parte dei pazienti con LAD sono eterozigoti composti, il che significa che hanno ereditato due mutazioni diverse nello stesso gene, una da ciascun genitore. Questo spiega perché la condizione colpisce ragazzi e ragazze in egual misura e perché può comparire in famiglie senza storia precedente del disturbo. Ogni volta che due genitori portatori hanno un figlio, c’è il 25 percento di probabilità che il bambino erediti entrambi i geni difettosi e sviluppi il LAD, il 50 percento di probabilità che il bambino sia un portatore come i genitori e il 25 percento di probabilità che il bambino erediti due geni normali.^[3]

Per il LAD di Tipo II, le mutazioni colpiscono un gene che produce una proteina trasportatrice responsabile dello spostamento del fucosio, un tipo di zucchero, in una parte specifica della cellula. Senza che questo trasportatore funzioni correttamente, i globuli bianchi non possono creare le strutture fucosilate di cui hanno bisogno per un’adeguata adesione. Il LAD di Tipo III è causato da mutazioni nel gene FERMT3, che fornisce le istruzioni per produrre la proteina kindlin-3 nelle cellule del sangue.^[1]

Fattori di Rischio per Sviluppare il Deficit di Adesione Leucocitaria

Il principale fattore di rischio per sviluppare il deficit di adesione leucocitaria è la genetica. I bambini nati da genitori che entrambi portano una mutazione in uno dei geni associati al LAD hanno una probabilità su quattro di ereditare la condizione. Le famiglie con una storia di consanguineità, il che significa che i genitori sono parenti di sangue come cugini, hanno un rischio più elevato perché gli individui imparentati hanno maggiori probabilità di portare le stesse mutazioni genetiche.^[6]

L’origine geografica ed etnica può giocare un ruolo in alcuni tipi di LAD. Il LAD di Tipo II è stato segnalato prevalentemente in individui del Medio Oriente, in particolare nelle comunità dove i matrimoni tra parenti sono più comuni. Il LAD di Tipo III è stato anche riportato principalmente in pazienti provenienti da paesi del Medio Oriente, con circa 25 casi documentati.^[2]

A differenza di molte condizioni di salute, i fattori legati allo stile di vita e le esposizioni ambientali non causano né contribuiscono allo sviluppo del deficit di adesione leucocitaria. La condizione è interamente genetica e presente dalla nascita. Tuttavia, una volta che una persona ha la condizione, fattori ambientali come l’esposizione a batteri o virus possono scatenare le gravi infezioni che caratterizzano il disturbo.

Segni e Sintomi del Deficit di Adesione Leucocitaria

I sintomi del deficit di adesione leucocitaria iniziano tipicamente nell’infanzia, spesso entro le prime settimane o mesi di vita. Uno dei primi e più caratteristici segni è il ritardo nella caduta del moncone del cordone ombelicale. Nei neonati sani, il moncone del cordone ombelicale normalmente cade entro le prime due settimane dopo la nascita. Nei neonati con LAD, questa separazione richiede spesso tre settimane o più, e l’area intorno al moncone diventa frequentemente infetta e infiammata, una condizione chiamata onfalite.^[4]

Le infezioni batteriche e fungine ricorrenti sono il marchio distintivo di questo disturbo. Queste infezioni colpiscono più comunemente la pelle, la bocca e le mucose. I bambini con LAD sviluppano una grave infiammazione delle gengive, nota come gengivite, e un’infiammazione dei tessuti che circondano i denti, chiamata parodontite. Questi problemi dentali spesso portano alla perdita sia dei denti da latte che dei denti permanenti. Le infezioni cutanee possono diffondersi rapidamente su ampie aree e diventare sempre più difficili da controllare.^[2]

Una caratteristica particolarmente insolita del LAD è la mancanza di formazione di pus nei siti di infezione. Il pus è normalmente costituito in gran parte da globuli bianchi che hanno viaggiato fino al sito di infezione. Poiché i globuli bianchi non possono raggiungere i tessuti infetti nelle persone con LAD, le infezioni appaiono diverse da ciò che i medici vedono tipicamente. Le ferite guariscono molto lentamente, il che può portare a ulcere croniche e ulteriori infezioni.^[6]

Gli esami del sangue nelle persone con LAD mostrano tipicamente conteggi di globuli bianchi estremamente elevati, spesso da 50.000 a 100.000 cellule per microlitro, rispetto ai conteggi normali da 5.000 a 10.000. Questo accade perché i globuli bianchi non possono lasciare il flusso sanguigno per andare ai siti di infezione, quindi si accumulano nel sangue. Notevolmente, questi conteggi elevati persistono anche quando non è presente alcuna infezione evidente.^[1]

La gravità dei sintomi è correlata alla quantità di proteina funzionale rimanente. I neonati con LAD di Tipo I grave, che hanno meno dell’uno percento dell’espressione normale di CD18, sviluppano infezioni potenzialmente letali nelle prime fasi della vita. Quelli con malattia moderata, avendo dal due al trenta percento dell’espressione normale, tendono ad avere meno infezioni gravi e possono sopravvivere fino alla giovane età adulta senza trapianto.^[3]

Nel LAD di Tipo II, le infezioni sono generalmente meno gravi, ma i bambini colpiti affrontano sfide aggiuntive. Spesso sperimentano ritardo nello sviluppo intellettuale e fisico, bassa statura e caratteristiche facciali distintive. Questi bambini hanno anche un gruppo sanguigno insolito noto come fenotipo Bombay.^[6]

Prevenzione del Deficit di Adesione Leucocitaria

Poiché il deficit di adesione leucocitaria è un disturbo genetico presente dalla nascita, non può essere prevenuto attraverso cambiamenti nello stile di vita, vaccini o altre misure di salute pubblica. La condizione è determinata al momento del concepimento quando un bambino eredita mutazioni genetiche da entrambi i genitori. Tuttavia, le famiglie con una storia di LAD o che sanno di essere portatrici della mutazione genetica possono beneficiare della consulenza genetica.

La consulenza genetica può aiutare i futuri genitori a comprendere il loro rischio di avere un bambino con LAD. Se entrambi i genitori sono portatori noti di una mutazione in uno dei geni associati al LAD, i consulenti genetici possono spiegare che ogni gravidanza comporta una probabilità del 25 percento di produrre un bambino con la condizione. Esistono opzioni di test prenatali per le famiglie che vogliono sapere se il loro bambino in sviluppo ha ereditato la condizione.^[4]

Per le famiglie che hanno già un bambino con LAD, si raccomanda il test genetico per i fratelli per determinare se anche loro hanno la condizione o sono portatori. La diagnosi precoce consente un trattamento tempestivo delle infezioni e migliori risultati a lungo termine. Alcuni centri medici hanno stabilito sistemi di diagnosi prenatale che consentono il rilevamento precoce della malattia durante la gravidanza.^[5]

Una volta che una persona ha il LAD, la prevenzione delle complicanze diventa l’obiettivo principale. Un’eccellente igiene e un’attenta cura della pelle sono essenziali perché qualsiasi rottura nella pelle può diventare un portale per l’infezione. Alle famiglie viene spesso consigliato di evitare luoghi affollati durante la stagione influenzale e nei periodi in cui le malattie infettive sono più comuni. Gli antibiotici profilattici, cioè antibiotici somministrati continuamente per prevenire l’infezione piuttosto che per trattare un’infezione esistente, sono comunemente usati. Il farmaco più frequentemente prescritto per questo scopo è il trimetoprim/sulfametossazolo.^[6]

Come il Corpo Cambia nel Deficit di Adesione Leucocitaria

Comprendere cosa accade nel corpo con il deficit di adesione leucocitaria richiede di esaminare come funziona normalmente il sistema immunitario. Quando batteri o altri organismi dannosi entrano nel corpo, inizia una complessa cascata di eventi. Segnali chimici vengono rilasciati nel sito dell’infezione, causando l’allargamento dei vasi sanguigni e rendendoli permeabili. Il rivestimento dei vasi sanguigni mostra proteine speciali che agiscono come segnali molecolari.

I globuli bianchi che viaggiano attraverso il flusso sanguigno riconoscono questi segnali e iniziano a rallentare, rotolando lungo la parete dei vasi sanguigni come un’auto che rallenta su un’autostrada. Questo rotolamento è seguito da un’adesione ferma, dove i globuli bianchi si attaccano strettamente alla parete del vaso. Infine, le cellule si fanno strada tra le cellule che rivestono il vaso sanguigno e migrano nel tessuto infetto, dove possono distruggere gli organismi invasori.^[1]

Nel deficit di adesione leucocitaria di Tipo I, il problema si verifica durante la fase di adesione ferma. Le integrine beta-2, che sono costituite dalla proteina CD18 combinata con altre proteine, sono responsabili di questo attaccamento stretto. Quando il CD18 manca o è difettoso, i globuli bianchi non possono formare integrine funzionali. Possono iniziare a rotolare lungo la parete del vaso, ma non possono attaccarsi abbastanza saldamente da fermarsi e uscire dal flusso sanguigno. Di conseguenza, continuano a circolare inutilmente nel sangue mentre le infezioni imperversano incontrollate nei tessuti.^[3]

Nel LAD di Tipo II, la fase iniziale di rotolamento è compromessa. I globuli bianchi hanno bisogno di strutture speciali rivestite di zucchero contenenti fucosio per interagire con le proteine selectine sulla parete dei vasi sanguigni. Senza queste strutture, le cellule non possono nemmeno iniziare il processo di rallentamento e adesione. Tuttavia, in determinate condizioni con flusso sanguigno ridotto, i globuli bianchi del LAD di Tipo II possono ancora aderire e migrare attraverso meccanismi alternativi, il che potrebbe spiegare perché le infezioni in questo tipo tendono ad essere meno gravi.^[6]

I globuli bianchi accumulati nel flusso sanguigno possono ancora funzionare normalmente in termini di uccisione dei batteri; il problema è puramente quello di arrivare dove devono essere. I test di laboratorio possono dimostrare che i globuli bianchi delle persone con LAD funzionano perfettamente bene nel distruggere i batteri quando vengono messi insieme in una provetta. Questo dimostra che il meccanismo fondamentale di uccisione è intatto; è il sistema di consegna che ha fallito.

L’infiammazione cronica che si verifica con infezioni ripetute può causare danni tissutali duraturi. Nella bocca, l’infiammazione costante distrugge le strutture che sostengono i denti, portando alla perdita dei denti anche nei bambini piccoli. Le infezioni cutanee croniche possono portare a cicatrici e morte dei tessuti. Gli organi interni, in particolare i polmoni e il fegato, possono anche subire danni da infezioni ricorrenti. La mancanza di formazione di pus, sebbene diagnosticamente utile, significa che le infezioni possono diffondersi più ampiamente prima di essere notate perché i segni usuali di infezione localizzata sono assenti.^[2]

Chi Dovrebbe Sottoporsi ai Test Diagnostici

I test diagnostici per il deficit di adesione leucocitaria diventano fondamentali quando compaiono determinati segnali d’allarme, in particolare nei neonati e nei bambini piccoli. I genitori e i medici dovrebbero considerare la possibilità di testare il LAD quando il moncone del cordone ombelicale di un neonato, che normalmente si stacca entro le prime due settimane dopo la nascita, rimane attaccato per tre settimane o più. Questo ritardo nella separazione è spesso accompagnato da infiammazione o infezione intorno all’area del cordone, nota come onfalite, che rappresenta un segno precoce caratteristico di questa condizione.^[1]

I neonati e i bambini piccoli che sperimentano ripetute infezioni batteriche o fungine gravi dovrebbero essere valutati per il LAD. Queste infezioni colpiscono comunemente i tessuti molli tra cui la pelle, la bocca, le gengive e le membrane mucose. Una caratteristica particolarmente rivelatrice è che le aree infette non producono pus, quella sostanza giallastra e densa che normalmente viene prodotta quando il corpo combatte un’infezione. Questa assenza di formazione di pus è un segno distintivo del deficit di adesione leucocitaria e dovrebbe destare immediata preoccupazione.^[2]

I bambini che sviluppano una grave infiammazione delle gengive, chiamata gengivite, e del tessuto circostante i denti, nota come parodontite, in età insolitamente giovane dovrebbero essere considerati per i test del LAD. Questi problemi dentali spesso portano alla perdita sia dei denti da latte che di quelli permanenti. Inoltre, le ferite che guariscono estremamente lentamente o per nulla, portando a piaghe persistenti o infezioni che si diffondono ampiamente sulla pelle, sono importanti segnali d’allarme che giustificano un’indagine diagnostica.^[4]

I test genetici sono fortemente raccomandati per i fratelli e le sorelle di un bambino con diagnosi di LAD, anche se non mostrano sintomi. Poiché questa condizione segue un modello di ereditarietà autosomica recessiva, i fratelli hanno un rischio più elevato di essere portatori o di avere le stesse mutazioni genetiche. La diagnosi precoce attraverso lo screening familiare consente di iniziare prontamente il trattamento prima che si sviluppino infezioni potenzialmente mortali.^[6]

I professionisti medici dovrebbero inoltre mantenere un alto indice di sospetto quando gli esami del sangue rivelano numeri straordinariamente elevati di globuli bianchi, talvolta da sei a dieci volte superiori ai livelli normali, anche quando il paziente appare relativamente bene tra un episodio infettivo e l’altro. Questa elevazione persistente dei globuli bianchi, combinata con infezioni ricorrenti, crea un modello distintivo che indica un deficit di adesione leucocitaria.^[5]

Metodi Diagnostici Classici

Il percorso diagnostico per il deficit di adesione leucocitaria inizia tipicamente con un emocromo completo, che è un esame del sangue di routine che misura i diversi tipi di cellule presenti nel sangue. Nei pazienti con LAD, questo test rivela un’elevazione sorprendente e persistente del numero di neutrofili, un tipo di globuli bianchi. Questi numeri possono essere straordinariamente alti, variando da 50.000 a 100.000 cellule per microlitro, rispetto ai livelli normali. Ciò che rende questo risultato particolarmente sospetto è che questi conteggi elevati persistono anche quando il paziente non sta attivamente combattendo un’infezione, a differenza degli aumenti temporanei osservati nelle persone sane durante una malattia.^[1]

Il test diagnostico più definitivo per il LAD è la citometria a flusso, che analizza le proteine sulla superficie dei globuli bianchi. Questa tecnica di laboratorio specializzata utilizza marcatori specifici, chiamati anticorpi monoclonali, per rilevare se determinate proteine sono presenti, assenti o carenti sulla superficie cellulare. Per il LAD di tipo 1, la forma più comune della malattia, i medici cercano specificamente le proteine chiamate CD11 e CD18. Queste proteine fanno parte della famiglia delle integrine beta-2, che funzionano come una sorta di colla molecolare che aiuta i globuli bianchi ad aderire alle pareti dei vasi sanguigni e a migrare verso i siti di infezione.^[3]

Nel LAD di tipo 1, la citometria a flusso rivela un’assenza completa o una grave riduzione dell’espressione della proteina CD18 sui globuli bianchi. La gravità della malattia è direttamente correlata alla quantità di CD18 presente. Quando viene rilevato meno dell’1% dell’espressione normale di CD18, i pazienti presentano tipicamente una malattia grave con infezioni potenzialmente mortali che iniziano nell’infanzia. Quando l’espressione di CD18 è tra l’1% e il 30% dei livelli normali, la malattia tende ad essere più lieve, con meno infezioni gravi e la possibilità di sopravvivenza fino all’età adulta senza trapianto. Questa correlazione tra i livelli di proteine e la gravità della malattia aiuta i medici a prevedere i risultati e a pianificare le strategie di trattamento.^[3]

Per il LAD di tipo 2, che è estremamente raro con meno di dieci casi segnalati in tutto il mondo, la diagnosi comporta l’esame delle forme glicosilate di una proteina chiamata transferrina. Un marcatore diagnostico chiave è l’assenza di CD15a (noto anche come sialil Lewis X) sulla superficie dei globuli bianchi. Questo tipo è anche associato a un raro gruppo sanguigno chiamato fenotipo Bombay, in cui i globuli rossi mancano di una specifica molecola di zucchero chiamata antigene H. La tipizzazione sanguigna standard mostrerà questi pazienti come gruppo O, ma test specializzati rivelano il loro vero raro gruppo sanguigno.^[3]

Il LAD di tipo 3 presenta sfide diagnostiche uniche perché colpisce non solo il sistema immunitario ma anche la coagulazione del sangue. I pazienti con questa forma hanno sia infezioni ricorrenti che problemi di sanguinamento simili a quelli osservati in una condizione chiamata tromboastenia di Glanzmann. I medici devono cercare difetti in una proteina chiamata kindlin-3, che è fondamentale per l’attivazione delle integrine. La combinazione di immunodeficienza e tendenza al sanguinamento aiuta a distinguere il tipo 3 dalle altre forme di LAD.^[5]

I risultati dell’esame fisico forniscono preziose informazioni diagnostiche prima che siano disponibili i risultati di laboratorio. I medici cercano segni di infezioni dei tessuti molli che mancano delle tipiche caratteristiche infiammatorie, in particolare l’assenza di pus. L’esame della bocca spesso rivela una grave infiammazione gengivale e una significativa perdita di denti in età inappropriatamente giovane. Le infezioni cutanee possono apparire estese ma prive del rossore e del gonfiore tipicamente associati alle infezioni batteriche nelle persone con sistemi immunitari normali. Le ferite mostrano una guarigione ritardata o un completo fallimento nella guarigione, portando talvolta a ampie aree di morte tissutale.^[6]

I test genetici forniscono la conferma definitiva della diagnosi di LAD identificando le mutazioni specifiche responsabili della condizione. Per il LAD di tipo 1, i medici testano il gene ITGB2 situato sul cromosoma 21, che fornisce le istruzioni per produrre la proteina CD18. Gli scienziati hanno identificato numerose diverse mutazioni in questo gene, tra cui mutazioni puntiformi, delezioni con spostamento del quadro di lettura, alterazioni dello splicing e cambiamenti di senso. Ogni paziente porta tipicamente due copie anormali diverse del gene, rendendoli eterozigoti composti. Per il LAD di tipo 2, le mutazioni si verificano nel gene che codifica il trasportatore GDP-fucosio. Il LAD di tipo 3 deriva da mutazioni nel gene FERMT3 sul cromosoma 11.^[1]

Sono stati stabiliti sistemi diagnostici prenatali per le famiglie con una storia nota di LAD, consentendo il rilevamento precoce prima della nascita. Quando entrambi i genitori sono confermati portatori di mutazioni che causano il LAD, i test prenatali attraverso l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali possono determinare se il bambino in via di sviluppo ha ereditato entrambi i geni anormali. Questo rilevamento precoce consente ai genitori e ai team medici di prepararsi per cure postnatali immediate e potenzialmente organizzare un trattamento curativo precoce come il trapianto di cellule staminali.^[5]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Gli studi clinici che indagano nuovi trattamenti per il deficit di adesione leucocitaria, in particolare gli approcci di terapia genica, richiedono test diagnostici estensivi per determinare l’idoneità del paziente. La base dei test di qualificazione è la conferma della diagnosi di LAD attraverso la citometria a flusso che dimostra un’espressione di CD18 assente o gravemente ridotta, tipicamente inferiore all’1% dei livelli normali per il LAD grave di tipo 1. Questo criterio garantisce che i pazienti arruolati abbiano la forma di malattia con maggiori probabilità di beneficiare di interventi sperimentali.^[3]

La conferma genetica attraverso il sequenziamento del DNA del gene ITGB2 è obbligatoria per la maggior parte dei protocolli di studio clinico. I ricercatori devono identificare le mutazioni specifiche che causano il LAD di ciascun paziente per comprendere come potrebbero funzionare le correzioni genetiche e per monitorare se la terapia genica introduce con successo materiale genetico funzionale nelle cellule del paziente. Alcuni studi possono escludere pazienti con determinati tipi di mutazioni che sono meno suscettibili di correzione attraverso lo specifico approccio di terapia genica testato.^[8]

Le restrizioni di età si applicano spesso all’arruolamento negli studi clinici, con molti studi incentrati su neonati e bambini piccoli che hanno manifestazioni gravi della malattia ma non hanno ancora sviluppato infezioni travolgenti o danni agli organi. I protocolli di studio richiedono tipicamente la documentazione della storia infettiva del paziente, inclusa la frequenza, la gravità e i tipi di infezioni sperimentate. Queste informazioni aiutano i ricercatori a stabilire la gravità della malattia al basale e a valutare se il trattamento sperimentale riduce i tassi di infezione dopo l’intervento.^[8]

I test dell’emocromo completo servono sia come criterio diagnostico che come strumento di monitoraggio durante gli studi clinici. Prima dell’arruolamento, i pazienti devono dimostrare la caratteristica elevazione persistente dei globuli bianchi che definisce il LAD. Durante e dopo il trattamento, le misurazioni seriali dell’emocromo tengono traccia se le terapie sperimentali normalizzano i conteggi dei globuli bianchi, il che indicherebbe una migliore capacità di queste cellule di migrare fuori dal flusso sanguigno verso i siti di infezione.^[1]

I test funzionali che valutano il comportamento dei globuli bianchi sono cruciali per la qualificazione e il monitoraggio degli studi. Questi test di laboratorio specializzati misurano se i globuli bianchi possono aderire correttamente a superfici che imitano le pareti dei vasi sanguigni, rispondere a segnali chimici che normalmente li attraggono verso i siti di infezione e attraversare barriere simili a quelle che devono attraversare nel corpo. Prima del trattamento, questi test confermano che le cellule non possono svolgere queste funzioni critiche. Dopo le terapie sperimentali, i test ripetuti mostrano se la funzione è stata ripristinata.^[8]

La valutazione della funzionalità degli organi è essenziale prima di arruolare i pazienti negli studi clinici, in particolare quelli che coinvolgono trattamenti intensivi come la terapia genica o i protocolli sperimentali di trapianto. Gli esami del sangue valutano la funzionalità epatica e renale per garantire che questi organi possano tollerare i regimi di condizionamento e elaborare i farmaci utilizzati durante il trattamento. Gli studi di imaging possono esaminare i polmoni, che sono frequentemente colpiti da infezioni ricorrenti nei pazienti con LAD, per documentare i danni al basale e monitorare i miglioramenti o le complicanze durante gli studi.^[8]

Per gli studi di terapia genica in particolare, procedure diagnostiche aggiuntive raccolgono le cellule che saranno geneticamente modificate e poi restituite al paziente. Ciò comporta la raccolta di cellule CD34-positive, che sono cellule staminali capaci di produrre tutti i tipi di cellule del sangue, dal midollo osseo del paziente o mobilizzate nel flusso sanguigno attraverso farmaci speciali. La quantità e la qualità di queste cellule raccolte devono soddisfare criteri specifici affinché il processo di terapia genica abbia successo. I test di laboratorio confermano che sono disponibili numeri adeguati di cellule staminali vitali prima di procedere con la modificazione genetica.^[8]

Lo screening delle malattie infettive è obbligatorio prima dell’arruolamento negli studi clinici per garantire che i pazienti non abbiano infezioni attive non trattate che potrebbero complicare le terapie sperimentali. Gli esami del sangue verificano la presenza di infezioni virali tra cui epatite B, epatite C, HIV e citomegalovirus. Le infezioni batteriche o fungine attive devono essere controllate con antibiotici o farmaci antifungini appropriati prima che determinati interventi dello studio possano iniziare, in particolare quelli che comportano la soppressione del sistema immunitario.^[8]

Durante gli studi clinici, il monitoraggio continuo attraverso test diagnostici ripetuti tiene traccia del successo del trattamento e rileva le complicanze. Le misurazioni della citometria a flusso mostrano se l’espressione di CD18 si normalizza sui globuli bianchi dopo la terapia genica. Gli emocromi completi monitorano la normalizzazione dei numeri di globuli bianchi. I test funzionali dimostrano la capacità ripristinata dei globuli bianchi di migrare e combattere le infezioni. Le valutazioni cliniche documentano la ridotta frequenza delle infezioni e il miglioramento della guarigione delle ferite, che sono le misure finali del successo del trattamento.^[8]

Prognosi e Aspettativa di Vita

Le prospettive per i pazienti con deficit di adesione leucocitaria variano notevolmente a seconda del tipo e della gravità della condizione. I pazienti con LAD grave di tipo 1, caratterizzato da meno dell’1% dell’espressione normale della proteina CD18, affrontano la prognosi più seria. Senza un trattamento curativo come il trapianto di cellule staminali ematopoietiche o la terapia genica, questi bambini sperimentano infezioni batteriche e fungine potenzialmente mortali che iniziano nell’infanzia. Le infezioni diventano progressivamente più difficili da controllare nonostante un trattamento antibiotico aggressivo, e i tessuti colpiti possono morire a causa di infezioni incontrollate. I dati storici del 1988 hanno mostrato che circa il 75% dei bambini con LAD grave di tipo 1 moriva entro i due anni di età quando erano disponibili solo cure di supporto.^[1]

I pazienti con LAD moderato di tipo 1, che hanno un’espressione di CD18 tra l’1% e il 30% dei livelli normali, sperimentano un decorso della malattia più lieve. Questi individui hanno meno infezioni gravi e spesso possono sopravvivere fino all’età adulta senza trapianto, sebbene richiedano ancora una gestione medica attenta e antibiotici profilattici. Tuttavia, la sopravvivenza a lungo termine rimane compromessa anche in questa forma più lieve, con solo circa il 25% dei pazienti che sopravvive oltre i 40 anni di età. La prognosi migliora significativamente per i pazienti che si sottopongono a un trapianto di cellule staminali ematopoietiche riuscito, che ha un tasso di successo di circa l’80% quando vengono utilizzati donatori compatibili. I recenti progressi nella terapia genica appaiono promettenti, con i risultati iniziali degli studi che mostrano una sopravvivenza senza trapianto del 100% a un anno e riduzioni sostanziali delle infezioni gravi.^[3]

Il LAD di tipo 2 ha generalmente una prognosi meno grave per quanto riguarda le infezioni rispetto al tipo 1. Le infezioni sono solitamente non pericolose per la vita e possono spesso essere gestite in regime ambulatoriale. Tuttavia, i pazienti con tipo 2 affrontano sfide aggiuntive tra cui disabilità intellettiva grave, ritardi nello sviluppo, problemi di crescita e microcefalia (testa di piccole dimensioni). Queste complicanze neurologiche hanno un impatto significativo sulla qualità della vita e sui risultati a lungo termine, anche quando le infezioni sono ben controllate. Il LAD di tipo 3 presenta una prognosi mista perché i pazienti affrontano sia immunodeficienza che problemi di sanguinamento, richiedendo una gestione attenta di entrambe le complicanze per tutta la vita.^[3]

Progressione Naturale della Malattia senza Trattamento

Quando il deficit di adesione leucocitaria non viene trattato, la malattia segue uno schema prevedibile ma devastante. Il percorso inizia spesso alla nascita con un segno sottile ma rivelatore: il ritardo nella separazione del moncone del cordone ombelicale. Nei neonati sani, questo residuo di tessuto cade tipicamente entro le prime due settimane di vita, ma nei neonati con deficit di adesione leucocitaria, la separazione potrebbe non verificarsi fino a tre settimane o oltre.^[4] Ancora più preoccupante è che questo distacco ritardato è spesso accompagnato da onfalite, un’infiammazione e infezione del moncone del cordone ombelicale causata da batteri.^[2]

Man mano che il bambino cresce, l’incapacità dei globuli bianchi di raggiungere i siti di infezione diventa sempre più evidente. Le infezioni batteriche si verificano con frequenza allarmante, colpendo principalmente i tessuti molli, la pelle e le mucose che rivestono la bocca e il naso. Ciò che rende queste infezioni particolarmente pericolose è la loro rapida progressione e l’incapacità del corpo di contenerle.^[3] A differenza delle tipiche infezioni che rimangono localizzate, le infezioni nei pazienti con deficit di adesione leucocitaria non trattato tendono a diffondersi estensivamente attraverso ampie aree di tessuto.

Una delle caratteristiche più distintive del deficit di adesione leucocitaria non trattato è la completa assenza di formazione di pus nei siti di infezione. Sebbene il pus possa sembrare sgradevole, in realtà è un segno che il sistema immunitario sta funzionando correttamente, poiché consiste in gran parte di globuli bianchi che sono migrati per combattere l’infezione. Nei pazienti con questo disturbo, i globuli bianchi rimangono intrappolati nel flusso sanguigno, incapaci di formare questa risposta protettiva.^[1] Questa assenza di pus può effettivamente rendere le infezioni più difficili da riconoscere e trattare tempestivamente.

Il sangue stesso racconta una storia notevole nei pazienti non trattati. Gli esami emocromocitometrici completi rivelano numeri di globuli bianchi drammaticamente elevati, a volte raggiungendo 50.000-100.000 cellule per microlitro rispetto all’intervallo normale di circa 4.000-11.000.^[21] Questa persistente leucocitosi, che significa conta dei globuli bianchi anormalmente alta, si verifica perché le cellule non possono uscire dal flusso sanguigno per svolgere il loro lavoro. Paradossalmente, nonostante abbia enormi numeri di cellule che combattono le infezioni in circolazione, il corpo rimane indifeso contro i microrganismi invasori.

Con il passare del tempo senza trattamento, le infezioni diventano progressivamente più difficili da controllare. Le infezioni batteriche da organismi comuni come lo stafilococco e i batteri gram-negativi possono causare infezioni dei tessuti molli necrotiche (che significa morte dei tessuti) che distruggono il tessuto sano.^[6] La polmonite diventa una minaccia ricorrente, mentre le infezioni della pelle e dei tessuti più profondi si verificano ripetutamente. Ogni episodio di infezione pone un enorme stress sul corpo e può portare a danni permanenti o sepsi potenzialmente letale.

Per i bambini che sopravvivono oltre l’infanzia senza trattamento, i problemi dentali emergono come una preoccupazione significativa. Sviluppano grave infiammazione delle gengive, nota come gengivite, e infiammazione dei tessuti che circondano e sostengono i denti, chiamata parodontite. Queste condizioni sono così aggressive nel deficit di adesione leucocitaria che tipicamente risultano nella perdita sia dei denti da latte che dei denti permanenti.^[2] Questo deterioramento dentale riflette la presenza batterica continua e non controllata nella bocca che il sistema immunitario non può combattere efficacemente.

Possibili Complicazioni

Il deficit di adesione leucocitaria crea le premesse per numerose complicazioni che si estendono oltre la minaccia immediata dell’infezione. Una delle complicazioni più preoccupanti è la guarigione delle ferite gravemente compromessa. Quando la pelle viene tagliata, raschiata o ferita in qualsiasi modo, il normale processo di guarigione richiede che i globuli bianchi migrino verso il sito della ferita, rimuovano detriti e batteri e supportino la riparazione del tessuto. Senza questa risposta cellulare, anche ferite minori possono rimanere aperte per periodi prolungati, creando punti di ingresso per i batteri e portando a ulcere croniche.^[6]

La sfida della scarsa guarigione delle ferite crea un circolo vizioso. Le ferite che guariscono lentamente forniscono opportunità continue per la colonizzazione batterica, che può svilupparsi in infezioni gravi. Queste infezioni, a loro volta, danneggiano ulteriormente i tessuti e impediscono la guarigione. Il risultato possono essere ferite croniche che non guariscono e persistono per mesi, causando dolore significativo, disabilità e riduzione della qualità della vita.^[4]

Le complicazioni respiratorie rappresentano un’altra grande preoccupazione per i pazienti con deficit di adesione leucocitaria. I polmoni sono costantemente esposti a batteri e altri patogeni dall’aria che respiriamo. Normalmente, i globuli bianchi pattugliano il sistema respiratorio e rispondono rapidamente alle minacce. Nel deficit di adesione leucocitaria, questa difesa è assente, rendendo la polmonite non solo comune ma ricorrente e grave.^[3] Le ripetute infezioni polmonari possono causare cicatrici permanenti e danni al tessuto polmonare, portando a problemi respiratori cronici e ridotta funzionalità polmonare nel tempo.

La sepsi, una condizione potenzialmente letale in cui l’infezione innesca una risposta infiammatoria diffusa in tutto il corpo, rappresenta un pericolo costante. Poiché le infezioni nei pazienti con deficit di adesione leucocitaria possono diffondersi senza controllo, i batteri possono entrare nel flusso sanguigno e causare malattie sistemiche travolgenti. La sepsi può portare a insufficienza d’organo, pressione sanguigna pericolosamente bassa e morte se non trattata immediatamente con cure mediche intensive.^[19]

Anche il sistema gastrointestinale è vulnerabile. I pazienti possono sviluppare infezioni gravi che colpiscono l’addome e l’intestino, inclusa la peritonite, che è l’infiammazione della membrana che riveste la cavità addominale. Queste infezioni addominali sono particolarmente pericolose perché possono essere difficili da diagnosticare precocemente nei pazienti che non formano segni tipici di infiammazione.^[5]

Per i pazienti con deficit di adesione leucocitaria di tipo 2, le complicazioni aggiuntive includono sfide nello sviluppo. Molti bambini colpiti sperimentano un ritardo nella crescita, il che significa che non aumentano di peso o altezza ai tassi attesi. Ancora più preoccupante è la frequente presenza di disabilità intellettiva, che colpisce il loro sviluppo cognitivo e le capacità di apprendimento.^[3] Questi bambini possono anche avere uno sviluppo motorio ritardato, impiegando più tempo per raggiungere traguardi fisici come sedersi, camminare e coordinazione.

Il deficit di adesione leucocitaria di tipo 3 presenta complicazioni uniche perché colpisce non solo il sistema immunitario ma anche la coagulazione del sangue. I pazienti con questa variante sperimentano una tendenza al sanguinamento simile a una condizione chiamata tromboastenia di Glanzmann.^[5] Questo significa che possono presentare lividi facilmente, sperimentare sanguinamento prolungato da tagli o avere episodi di sanguinamento spontaneo. La combinazione di rischio di infezione e problemi di sanguinamento crea sfide complesse nella gestione medica.

Le procedure chirurgiche comportano un rischio eccezionalmente elevato per i pazienti con deficit di adesione leucocitaria. Poiché la guarigione delle ferite è già gravemente compromessa, qualsiasi incisione chirurgica diventa un potenziale sito per infezioni gravi e guarigione ritardata. Le complicazioni post-operatorie sono comuni e quello che sarebbe un intervento chirurgico di routine in una persona sana diventa un’impresa pericolosa che richiede cure impeccabili e monitoraggio intensivo.^[8]

Impatto sulla Vita Quotidiana

Vivere con il deficit di adesione leucocitaria cambia fondamentalmente ogni aspetto dell’esistenza quotidiana per i pazienti e le loro famiglie. La minaccia costante di infezioni potenzialmente letali significa che le attività ordinarie che molte persone danno per scontate diventano fonti di rischio che devono essere gestite con attenzione. I genitori di bambini con questa condizione spesso descrivono di vivere in uno stato di vigilanza perpetua, sempre attenti ai primi segni che un’infezione potrebbe svilupparsi.

Per neonati e bambini piccoli con deficit di adesione leucocitaria grave, anche attività semplici come frequentare l’asilo o giocare con altri bambini diventano decisioni complicate. Gli ambienti affollati dove le malattie infettive si diffondono facilmente rappresentano pericoli reali. Molte famiglie si trovano a dover limitare l’esposizione del loro bambino ad altre persone, in particolare durante la stagione influenzale o quando malattie infettive circolano nella comunità.^[19] Questo isolamento, sebbene protettivo, può influenzare lo sviluppo sociale del bambino e creare sentimenti di solitudine sia per il bambino che per i genitori.

L’impatto sull’occupazione e le finanze familiari può essere sostanziale. Spesso, uno dei genitori deve lasciare il lavoro per diventare un assistente a tempo pieno, poiché le esigenze mediche della gestione del deficit di adesione leucocitaria sono troppo complesse e richiedono troppo tempo per essere bilanciate con il lavoro esterno.^[23] La perdita di reddito arriva proprio nel momento in cui le spese mediche sono più alte, creando stress finanziario significativo. Anche le famiglie con assicurazione sanitaria possono affrontare costi considerevoli a proprio carico per cure specialistiche, frequenti appuntamenti medici e farmaci.

L’igiene quotidiana e la cura delle ferite richiedono attenzione meticolosa. Poiché qualsiasi rottura della pelle può diventare un’infezione grave, le famiglie devono mantenere eccellenti pratiche igieniche e curare attentamente anche tagli o graffi minori. La cura dentale diventa particolarmente impegnativa data la grave malattia gengivale che comunemente colpisce i pazienti. L’igiene dentale regolare e intensiva è essenziale, tuttavia molti pazienti affrontano ancora il dolore di perdere i denti nonostante i loro migliori sforzi.^[10]

Il tributo emotivo del deficit di adesione leucocitaria si estende a tutti i membri della famiglia. I genitori sperimentano un’intensa ansia, in particolare durante i frequenti ricoveri ospedalieri che i casi gravi richiedono. Guardare un bambino soffrire attraverso ripetute infezioni, sapendo che la prossima potrebbe essere letale, crea un’enorme tensione psicologica. Sentimenti di impotenza, paura, colpa e dolore sono comuni tra i genitori di bambini colpiti.^[23]

Per i bambini in età scolare con forme più lievi della malattia, frequentare le classi regolari può essere possibile ma comporta considerazioni speciali. Le scuole devono essere educate sulla condizione e comprendere che mentre il bambino può sembrare sano tra gli episodi di infezione, rimane immunocompromesso. Le lezioni di educazione fisica, gli sport di contatto e le attività con rischio di lesioni richiedono un’attenta valutazione. Alcuni bambini potrebbero aver bisogno di istruzione domiciliare durante i periodi di malattia o trattamento.

Gli adolescenti e i giovani adulti con deficit di adesione leucocitaria affrontano sfide uniche legate all’indipendenza e all’identità. La transizione all’assistenza sanitaria per adulti può essere difficile, poiché gli specialisti pediatrici che hanno conosciuto il paziente per anni trasferiscono le cure a nuovi fornitori. Domande su istruzione, scelte di carriera, relazioni e pianificazione familiare futura devono tutte essere considerate attraverso la lente di una condizione medica cronica e grave.

Tuttavia, le famiglie sviluppano strategie per affrontare queste sfide. Stabilire connessioni con altre famiglie colpite da disturbi da immunodeficienza primaria può fornire un supporto emotivo e consigli pratici inestimabili. Molte famiglie riferiscono che connettersi con altri che comprendono veramente la loro esperienza riduce i sentimenti di isolamento e fornisce speranza. I gruppi di supporto, sia di persona che online, offrono spazi per condividere preoccupazioni, celebrare vittorie e imparare dalle esperienze degli altri.

Sviluppare una forte partnership con il team medico è essenziale per gestire con successo la vita quotidiana. Le famiglie che si sentono a proprio agio nel comunicare con i loro medici, fare domande e partecipare alle decisioni terapeutiche generalmente riportano esperienze migliori. Avere piani di emergenza in atto—sapere esattamente quando cercare assistenza medica e avere informazioni di contatto prontamente disponibili—può ridurre l’ansia e garantire una risposta rapida quando sorgono problemi.

Cure Mediche Standard e Strategie di Prevenzione

La pietra angolare della gestione del deficit di adesione leucocitaria è da tempo l’uso aggressivo di antibiotici per prevenire e combattere le infezioni batteriche. Poiché i pazienti con questo disturbo non possono sviluppare una risposta immunitaria efficace, anche infezioni minori possono diventare rapidamente pericolose. Molti pazienti, in particolare quelli con malattia grave, ricevono antibiotici su base continua e a lungo termine per prevenire che le infezioni si verifichino in primo luogo. L’antibiotico preventivo più comunemente utilizzato è il trimetoprim/sulfametossazolo, noto anche come cotrimossazolo. Questo antibiotico combinato funziona interferendo con la capacità dei batteri di produrre composti essenziali necessari per la loro crescita e sopravvivenza.^[6]

Gli antibiotici preventivi vengono generalmente somministrati ogni giorno, mese dopo mese, per tutto il tempo in cui il paziente necessita di questa protezione. La decisione di utilizzare antibiotici continui non viene presa alla leggera, perché l’uso prolungato di antibiotici può portare a effetti collaterali e allo sviluppo di batteri resistenti agli antibiotici. Tuttavia, per i pazienti con deficit di adesione leucocitaria, specialmente quelli con malattia grave, il rischio di infezione potenzialmente letale senza antibiotici è considerato molto maggiore dei rischi della terapia antibiotica a lungo termine.^[8]

Quando le infezioni si verificano nonostante le misure preventive, devono essere trattate immediatamente e in modo aggressivo. Il trattamento di prima linea tipicamente prevede antibiotici per via endovenosa, ovvero antibiotici somministrati direttamente nel flusso sanguigno attraverso una vena, piuttosto che compresse assunte per bocca. Questo consente a concentrazioni più elevate del farmaco di raggiungere i tessuti infetti più rapidamente. I pazienti con deficit di adesione leucocitaria di tipo I sono particolarmente vulnerabili alle infezioni con batteri stafilococchi e batteri gram-negativi, che sono tipi di batteri che possono causare gravi infezioni della pelle, dei polmoni e del sangue. Poiché questi pazienti necessitano frequentemente di antibiotici forti e ad ampio spettro, sono anche a maggior rischio di infezioni fungine, in particolare con specie di Candida, che sono lieviti che possono causare infezioni nella bocca, nella gola e in altre aree.^[8]

Dopo la diagnosi iniziale e la stabilizzazione in ospedale, molti pazienti possono completare i loro trattamenti antibiotici per via endovenosa a casa. Questa assistenza domiciliare richiede un attento coordinamento con gli operatori sanitari, un monitoraggio regolare e spesso il coinvolgimento di infermieri domiciliari che possono somministrare i farmaci e controllare le condizioni del paziente. I pazienti con la forma più lieve di tipo II del deficit di adesione leucocitaria generalmente non richiedono antibiotici preventivi e possono solitamente essere trattati in regime ambulatoriale quando si verificano infezioni.^[8]

Oltre agli antibiotici, alcuni team medici hanno provato a utilizzare trasfusioni di granulociti, che sono un tipo di globuli bianchi che include i neutrofili. L’idea alla base delle trasfusioni di granulociti è quella di fornire temporaneamente al paziente globuli bianchi sani provenienti da un donatore che possono viaggiare verso i siti di infezione e combattere i batteri. Tuttavia, le trasfusioni di granulociti richiedono uno screening molto attento del donatore per prevenire la trasmissione di infezioni. Possono anche causare gravi effetti collaterali tra cui complicanze polmonari e reazioni febbrili severe, che sono reazioni che causano febbri molto alte. Inoltre, le trasfusioni di granulociti forniscono solo un aiuto temporaneo, poiché le cellule donate non durano a lungo nel corpo. A causa di queste limitazioni e delle prove contrastanti riguardo al loro beneficio, le trasfusioni di granulociti vengono utilizzate con cautela e non sono considerate un approccio terapeutico primario.^[8]

Un altro farmaco che è stato studiato per il deficit di adesione leucocitaria è l’interferone-gamma. L’interferone-gamma è una sostanza prodotta naturalmente dal sistema immunitario che aiuta ad attivare varie cellule immunitarie. La speranza era che questo farmaco potesse potenziare la capacità del sistema immunitario di combattere le infezioni nonostante il difetto di adesione. Tuttavia, gli studi hanno mostrato un beneficio limitato o assente dall’interferone-gamma nei pazienti con questo disturbo, e non è raccomandato di routine come parte delle cure standard.^[8]

Per i pazienti con deficit di adesione leucocitaria di tipo II, che è causato da un diverso difetto genetico che colpisce le molecole di zucchero sulle superfici cellulari, esiste un’opzione di trattamento unica. Questi pazienti possono beneficiare della terapia sostitutiva con fucosio. Il fucosio è un tipo di molecola di zucchero che è assente o carente nel deficit di adesione leucocitaria di tipo II. Il fucosio può essere somministrato per via orale o per via endovenosa attraverso una vena. Il successo della terapia con fucosio è stato variabile da paziente a paziente, con alcuni che mostrano un miglioramento nel funzionamento dei loro globuli bianchi, mentre altri mostrano poco beneficio.^[8]

Le cure preventive per i pazienti con deficit di adesione leucocitaria si estendono oltre i farmaci. Un’eccellente igiene è fondamentale, poiché la pelle e le mucose come la bocca e il naso sono i principali punti di ingresso per le infezioni. I pazienti e le loro famiglie necessitano di educazione riguardo alla corretta cura delle ferite, all’igiene dentale e a come riconoscere i primi segni di infezione come febbre, aumento del dolore o cambiamenti nell’aspetto delle ferite. Poiché anche lesioni minori sono lente a guarire e ad alto rischio di infezione, qualsiasi taglio, graffio o ferita dovrebbe essere pulito con cura e monitorato attentamente. Molti operatori sanitari raccomandano che i pazienti con deficit di adesione leucocitaria utilizzino antibiotici preventivi anche per lesioni minori che normalmente non richiederebbero tale trattamento.^[8]

Trapianto di Cellule Staminali come Terapia Curativa

Mentre gli antibiotici e le cure di supporto possono aiutare a gestire i sintomi e prevenire alcune infezioni, non correggono il difetto immunitario sottostante. L’unico trattamento attualmente riconosciuto come curativo per il deficit di adesione leucocitaria è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, noto anche come HSCT. Questo è a volte chiamato trapianto di midollo osseo, sebbene le cellule staminali possano anche essere raccolte dal sangue circolante o dal sangue del cordone ombelicale. Le cellule staminali ematopoietiche sono le cellule nel midollo osseo che danno origine a tutti i tipi di cellule del sangue, inclusi globuli bianchi, globuli rossi e piastrine.^[6]

Il principio alla base del trapianto di cellule staminali è quello di sostituire il sistema immunitario difettoso del paziente con uno sano proveniente da un donatore. Quando ha successo, le cellule staminali trapiantate si stabiliscono nel midollo osseo del paziente e iniziano a produrre nuovi globuli bianchi sani che hanno molecole di adesione normali e possono quindi viaggiare verso i siti di infezione e combattere i batteri in modo efficace. Questo può ripristinare la funzione immunitaria normale e consentire ai pazienti di vivere senza la costante minaccia di infezioni gravi.^[5]

Il trapianto di cellule staminali è considerato la terapia di scelta per il deficit di adesione leucocitaria di tipo I grave, in particolare per i pazienti che hanno meno dell’uno percento di espressione di CD18. Questi sono i pazienti che affrontano il rischio più alto di morire per infezioni nell’infanzia o nella prima infanzia. Quando eseguito con successo, il trapianto di cellule staminali ha un tasso di successo molto elevato in questi pazienti. Senza trapianto, il tasso di mortalità per il deficit di adesione leucocitaria di tipo I grave è stato riportato come settantacinque percento entro i due anni di età in uno studio di ricerca precoce del 1988. Con un trapianto riuscito, molti di questi bambini possono sopravvivere e prosperare.^[1][8]

I donatori per il trapianto di cellule staminali possono provenire da diverse fonti. I migliori risultati si ottengono tipicamente con donatori consanguinei HLA-compatibili, ovvero un fratello o un altro membro stretto della famiglia il cui tipo di tessuto corrisponde strettamente al paziente. Quando un donatore consanguineo compatibile non è disponibile, i medici possono utilizzare donatori non consanguinei compatibili trovati attraverso registri di midollo osseo, o donatori aploidentici, che sono membri della famiglia parzialmente compatibili, tipicamente i genitori. I progressi nelle tecniche di trapianto e nei farmaci per prevenire la malattia del trapianto contro l’ospite, una condizione in cui le cellule immunitarie del donatore attaccano il corpo del paziente, hanno migliorato i risultati anche quando i donatori non sono perfettamente compatibili.^[8]

Un aspetto interessante del trapianto di cellule staminali per il deficit di adesione leucocitaria è che l’assenza di alcune molecole di adesione sui linfociti del paziente stesso, un tipo di globulo bianco, può effettivamente rendere il trapianto più propenso ad avere successo. Questo perché le cellule immunitarie esistenti del paziente sono meno in grado di attaccare e respingere le cellule del donatore. Questo stesso difetto può anche ridurre il rischio di malattia del trapianto contro l’ospite, in cui le cellule immunitarie donate attaccherebbero i tessuti del paziente. Tuttavia, non tutti i pazienti sono candidati per il trapianto di cellule staminali, in particolare se hanno infezioni attive gravi al momento o altre complicazioni mediche.^[8]

Il processo di trapianto di cellule staminali è intensivo e comporta rischi significativi. Prima del trapianto, i pazienti devono sottoporsi a regimi di condizionamento, che comportano potenti farmaci chemioterapici e talvolta radiazioni per distruggere il midollo osseo e il sistema immunitario esistenti del paziente. Questo fa spazio alle cellule staminali del donatore e impedisce al sistema immunitario del paziente di respingerle. Tuttavia, questo processo lascia i pazienti estremamente vulnerabili alle infezioni per settimane o mesi fino a quando le cellule del donatore non si innestano e iniziano a produrre nuove cellule immunitarie. I pazienti devono essere monitorati attentamente in centri di trapianto specializzati, spesso richiedendo un ricovero prolungato. Il successo è stato riportato con l’uso di regimi di condizionamento a intensità ridotta, che utilizzano dosi più basse di chemioterapia e possono causare meno effetti collaterali, anche se possono anche comportare un rischio più elevato di fallimento del trapianto.^[8]

Per i pazienti con deficit di adesione leucocitaria moderato, in cui l’espressione di CD18 è dal due al trenta percento del normale, la decisione se procedere con il trapianto di cellule staminali è più complessa. Questi pazienti hanno meno infezioni gravi e possono sopravvivere fino all’età adulta solo con cure di supporto. Tuttavia, affrontano ancora sfide sanitarie significative e un’aspettativa di vita ridotta, con solo circa il venticinque percento dei pazienti con la forma più lieve che sopravvive oltre i quarant’anni. I medici devono valutare i rischi della procedura di trapianto rispetto ai rischi continui di vivere con un sistema immunitario compromesso.^[8]

Approcci Innovativi negli Studi Clinici

Mentre il trapianto di cellule staminali può essere curativo, non è privo di rischi, e non tutti i pazienti hanno donatori adatti o possono tollerare il condizionamento intensivo richiesto. Questo ha spinto i ricercatori a esplorare approcci terapeutici innovativi, in particolare la terapia genica, che mira a correggere il difetto genetico nelle cellule del paziente stesso. La terapia genica per il deficit di adesione leucocitaria è attualmente sotto attiva investigazione negli studi clinici e rappresenta una delle aree di ricerca più entusiasmanti per questa malattia rara.^[6]

Il concetto alla base della terapia genica è relativamente semplice, anche se l’esecuzione è estremamente complessa. Gli scienziati prelevano cellule staminali dal corpo del paziente stesso e, in un laboratorio, inseriscono una copia corretta e funzionante del gene che è mutato nel deficit di adesione leucocitaria. Per la malattia di tipo I, questo sarebbe il gene ITGB2, che fornisce istruzioni per produrre la proteina CD18. Le cellule staminali corrette vengono quindi trapiantate nuovamente nello stesso paziente. Poiché le cellule provengono dal corpo del paziente stesso, non c’è rischio di rigetto o malattia del trapianto contro l’ospite, e il regime di condizionamento richiesto può essere meno intensivo di quello necessario per il trapianto da donatore.^[8]

Per inserire il gene corretto nelle cellule staminali del paziente, i ricercatori utilizzano vettori lentivirali. Questi sono virus modificati che sono stati ingegnerizzati per essere sicuri e per fornire efficacemente materiale genetico nelle cellule. Il vettore lentivirale trasporta il gene ITGB2 corretto nelle cellule staminali del paziente, dove si integra nel DNA della cellula. Una volta integrato, la cellula può produrre la proteina CD18 normale, e questa capacità viene trasmessa a tutte le cellule del sangue che si sviluppano da quella cellula staminale corretta.^[8]

Uno studio clinico multinazionale di Fase I-II rivoluzionario ha testato questo approccio di terapia genica in bambini con deficit di adesione leucocitaria di tipo I grave. In questo studio, nove bambini hanno ricevuto cellule staminali CD34-positive autologhe, che sono le cellule staminali specifiche che danno origine alle cellule del sangue, che erano state trasdotte con un vettore lentivirale autoinattivante che codifica il gene ITGB2. Questo trattamento investigativo è talvolta chiamato marne-cel. I risultati sono stati notevoli. Il cento percento dei bambini trattati ha raggiunto la sopravvivenza libera da HSCT a un anno, il che significa che tutti i bambini sono sopravvissuti per almeno un anno senza necessitare di un trapianto tradizionale di cellule staminali da un donatore. Le cellule corrette geneticamente hanno mostrato un innesto durevole senza fallimento del trapianto, il che significa che le cellule si sono stabilite con successo nel midollo osseo e hanno continuato a produrre nuove cellule del sangue nel tempo.^[8]

Ancora più importante, la terapia genica ha portato alla normalizzazione dell’adesione dei neutrofili, il che significa che i globuli bianchi potevano finalmente aderire alle pareti dei vasi sanguigni e viaggiare verso i siti di infezione come dovrebbero. Questo si è tradotto in un reale beneficio clinico, con una riduzione dal settantacinque all’ottantacinque percento dei ricoveri ospedalieri gravi correlati alle infezioni rispetto ai tassi che questi bambini avevano sperimentato prima del trattamento. Questi risultati promettenti suggeriscono che la terapia genica potrebbe diventare un’opzione curativa di prima linea per il deficit di adesione leucocitaria di tipo I grave.^[8]

Un risultato importante dalla ricerca sulla terapia genica è che anche il ripristino parziale dell’espressione di CD18 sembra sufficiente per ripristinare una funzione immunitaria significativa e proteggere contro infezioni gravi. Questo è incoraggiante perché significa che la terapia genica non deve raggiungere una correzione del cento percento in ogni cellula per fornire un beneficio clinico. Poiché i pazienti che hanno naturalmente un’espressione residua di CD18 dall’uno al trenta percento hanno già una malattia molto più lieve rispetto a quelli con meno dell’uno percento di espressione, raggiungere anche livelli modesti di correzione attraverso la terapia genica può fare una differenza drammatica negli esiti del paziente.^[8]

Gli studi preclinici, che sono studi di laboratorio e su animali condotti prima di testare sugli esseri umani, hanno anche mostrato risultati promettenti. La ricerca pubblicata sulla terapia genica mediata da lentivirus per il deficit di adesione leucocitaria di tipo I ha dimostrato sia sicurezza che efficacia in modelli preclinici. Questi studi aiutano a stabilire che l’approccio della terapia genica è abbastanza sicuro per passare agli studi sull’uomo e forniscono informazioni importanti su quanto bene potrebbe funzionare l’approccio.^[6]

Lo sviluppo della terapia genica per il deficit di adesione leucocitaria rappresenta anni di lavoro collaborativo tra immunologi, specialisti in terapia genica, ematologi e molti altri esperti. Gli studi clinici come questi vengono tipicamente condotti presso centri medici specializzati con esperienza sia nei disturbi immunitari rari che nelle terapie cellulari avanzate. Nel caso del deficit di adesione leucocitaria, un lavoro importante è stato svolto presso centri come il California Institute for Regenerative Medicine e altri ospedali di ricerca leader negli Stati Uniti, in Europa e altrove.^[23]

La partecipazione agli studi clinici per la terapia genica richiede il rispetto di criteri di idoneità specifici. Gli studi tipicamente arruolano bambini con malattia grave che hanno una diagnosi confermata basata su test genetici che mostrano mutazioni nel gene ITGB2 e citometria a flusso che dimostra espressione assente o gravemente ridotta di CD18. I pazienti di solito devono essere abbastanza stabili per sottoporsi alle procedure di raccolta e trapianto delle cellule staminali. Le famiglie che considerano la partecipazione allo studio ricevono una consulenza approfondita per comprendere cosa comporta lo studio, inclusi molteplici viaggi al centro dello studio, le procedure richieste, i potenziali effetti collaterali e il fatto che gli effetti a lungo termine della terapia genica sono ancora in fase di studio.^[8]

Oltre alla terapia genica per il deficit di adesione leucocitaria di tipo I, i ricercatori stanno anche lavorando per comprendere meglio e sviluppare trattamenti per le forme meno comuni di tipo II e tipo III della malattia. La gestione del deficit di adesione leucocitaria di tipo III è particolarmente impegnativa perché questa forma colpisce non solo la funzione immunitaria ma causa anche problemi di sanguinamento simili a quelli osservati nella tromboastenia di Glanzmann, un raro disturbo emorragico. Alcuni pazienti con malattia di tipo III sono stati gestiti a lungo termine senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche, utilizzando un’attenta assistenza di supporto per i loro rischi sia di infezione che di sanguinamento, anche se questo approccio richiede competenza e monitoraggio intensivo.^[12]

Studi Clinici in Corso

Attualmente è disponibile uno studio clinico attivo specificamente per i pazienti con deficit di adesione leucocitaria di tipo I che hanno già partecipato a una precedente sperimentazione di terapia genica. Questo studio di follow-up a lungo termine rappresenta un’importante opportunità per monitorare la sicurezza e l’efficacia duratura del trattamento sperimentale LADICell (RP-L201).

Lo studio è condotto in Spagna e si concentra sulla valutazione a lungo termine di una terapia genica innovativa per il trattamento del LAD-I. Il trattamento sperimentale, denominato LADICell, utilizza le cellule staminali ematopoietiche del paziente stesso, che vengono modificate in laboratorio per includere una versione corretta del gene ITGB2. Questo gene è essenziale per la produzione della proteina CD18, fondamentale per il corretto funzionamento del sistema immunitario.

Il processo terapeutico prevede il prelievo delle cellule staminali del paziente, la loro modificazione genetica mediante un vettore lentivirale che trasporta il gene ITGB2 funzionale, e la successiva reinfusione delle cellule modificate nel paziente attraverso un’infusione endovenosa. L’obiettivo principale dello studio è valutare la sicurezza ed efficacia a lungo termine di questa terapia genica, con visite di follow-up che si estenderanno potenzialmente fino al 2037.

Per poter partecipare a questo studio, i pazienti devono aver già partecipato allo studio precedente di Fase I/II denominato RP-L201-0318 e aver ricevuto il trattamento RP-L201 in quello studio. Durante il periodo di follow-up, i ricercatori valuteranno la riduzione delle infezioni significative, il miglioramento dei sintomi correlati al LAD-I, la persistenza della modificazione genetica nelle cellule del sangue e monitoreranno eventuali effetti collaterali tardivi correlati al trattamento.

Supporto per le Famiglie riguardo agli Studi Clinici

Per le famiglie che affrontano il deficit di adesione leucocitaria, gli studi clinici rappresentano non solo opportunità di ricerca ma potenziali percorsi verso trattamenti migliori o addirittura la cura. Comprendere cosa comportano gli studi clinici e come le famiglie possono supportare una persona cara che considera la partecipazione a uno studio è una parte importante della navigazione di questa malattia. Il panorama del trattamento per il deficit di adesione leucocitaria è in evoluzione, con la terapia genica che emerge come un approccio promettente che potrebbe trasformare i risultati.

La terapia genica per il deficit di adesione leucocitaria di tipo 1 è attualmente in fase di studio e mostra promesse notevoli. In uno studio multinazionale che ha coinvolto nove bambini con malattia grave, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica in cui raccolgono le cellule che formano il sangue del paziente stesso, le modificano usando un virus specializzato per inserire il gene corretto e poi trapiantano queste cellule corrette nel paziente. I risultati sono stati straordinari: tutti i pazienti sono sopravvissuti senza necessità di trapianto tradizionale di cellule staminali, hanno mantenuto un attecchimento stabile delle cellule corrette e hanno sperimentato una riduzione del 75-85 percento nei ricoveri ospedalieri gravi legati alle infezioni rispetto a prima del trattamento.^[8]

Ciò che le famiglie dovrebbero comprendere è che gli studi clinici sono condotti in fasi, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche su sicurezza ed efficacia. Gli studi in fase iniziale si concentrano principalmente sulla sicurezza e sulla determinazione di dosi appropriate, mentre gli studi in fase avanzata confrontano nuovi trattamenti con le terapie standard esistenti. La terapia genica per il deficit di adesione leucocitaria è ancora in fasi relativamente iniziali, ma i risultati iniziali suggeriscono che anche il ripristino parziale della normale funzione cellulare può essere sufficiente per migliorare drammaticamente la qualità della vita e ridurre il rischio di infezione.

Le famiglie possono supportare la loro persona cara educandosi innanzitutto sulle basi degli studi clinici. Comprendere che la partecipazione è sempre volontaria e che i pazienti possono ritirarsi in qualsiasi momento aiuta a ridurre l’ansia nel prendere una decisione così importante. Imparare sullo studio specifico considerato—il suo scopo, quali procedure saranno coinvolte, potenziali benefici e rischi e quale follow-up sarà richiesto—permette un processo decisionale informato.

Uno dei ruoli più preziosi che i membri della famiglia possono svolgere è aiutare a organizzare e tracciare le informazioni mediche. Gli studi clinici hanno criteri di ammissibilità rigorosi e avere documentazione medica completa prontamente disponibile può accelerare il processo di screening. Le famiglie dovrebbero compilare documentazione della diagnosi del paziente, inclusi i risultati dei test genetici, la storia di infezioni e ricoveri ospedalieri, i farmaci attuali e i risultati dei test di funzione immunitaria. Avere queste informazioni organizzate rende più facile per i coordinatori degli studi determinare rapidamente l’ammissibilità.

Gli aspetti pratici della partecipazione agli studi clinici spesso richiedono un supporto familiare significativo. Gli studi tipicamente richiedono visite frequenti a centri medici specializzati, che possono essere lontani da casa. Le famiglie devono considerare la logistica come trasporto, tempo libero dal lavoro o dalla scuola e possibilmente alloggio temporaneo vicino al sito dello studio. Alcuni studi forniscono assistenza finanziaria per viaggi e alloggio, ma le famiglie dovrebbero chiedere informazioni su questo all’inizio del processo.^[23]

Il supporto emotivo diventa particolarmente critico durante la partecipazione agli studi clinici. La speranza che uno studio rappresenta può essere immensa, ma anche l’ansia sui rischi sconosciuti. I membri della famiglia possono aiutare essendo presenti agli appuntamenti medici, prendendo appunti durante le discussioni con i ricercatori e aiutando il paziente a elaborare informazioni e sentimenti. Creare un ambiente calmo e di supporto dove le preoccupazioni possono essere espresse apertamente aiuta i pazienti a navigare la complessità emotiva del trattamento sperimentale.

Per i genitori di bambini piccoli negli studi, la responsabilità sembra particolarmente pesante perché stanno prendendo decisioni per conto di qualcuno che non può acconsentire per se stesso. Comprendere che la partecipazione agli studi è attentamente supervisionata da comitati etici, che il benessere dei bambini è la preoccupazione primaria e che interrompere la partecipazione è sempre un’opzione può fornire una certa rassicurazione. I genitori non dovrebbero mai sentirsi pressati ad iscrivere il loro bambino e dovrebbero sentirsi a proprio agio nel porre tutte le domande necessarie.

La comunicazione con la rete familiare più ampia è un’altra area dove il supporto è importante. I membri della famiglia allargata e gli amici spesso vogliono aiutare ma potrebbero non comprendere la malattia o cosa comporta la partecipazione allo studio. I familiari stretti possono servire come condotti di informazione, spiegando la situazione agli altri e coordinando aiuti pratici come consegna di pasti, assistenza all’infanzia per i fratelli o assistenza con le faccende domestiche durante le fasi di trattamento intensive.

Connettersi con altre famiglie che hanno partecipato a studi clinici per disturbi da immunodeficienza primaria può fornire intuizioni e incoraggiamento inestimabili. Organizzazioni come l’Immune Deficiency Foundation mantengono reti che possono facilitare queste connessioni. Ascoltare esperienze di prima mano da altri che hanno navigato decisioni simili può ridurre l’ansia e fornire suggerimenti pratici per gestire la partecipazione agli studi.

Infine, le famiglie dovrebbero riconoscere che partecipare a studi clinici, indipendentemente dal risultato individuale, contribuisce a far avanzare la conoscenza medica che beneficerà i pazienti futuri. Questo senso di scopo—che la loro esperienza sta aiutando i ricercatori a comprendere come trattare meglio il deficit di adesione leucocitaria—può fornire significato durante i momenti difficili. I bambini che hanno partecipato agli studi sulla terapia genica per il deficit di adesione leucocitaria non sono solo pazienti; sono pionieri le cui esperienze stanno plasmando il futuro del trattamento per questa malattia devastante.