Introduzione: Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnostica

L’amaurosi congenita di Leber, spesso chiamata LCA (dall’acronimo inglese), è tipicamente presente dal momento in cui nasce un bambino, anche se i genitori potrebbero non notare nulla di insolito immediatamente. Molti bambini con questa condizione iniziano a mostrare segni entro i primi mesi di vita. Se notate che il vostro neonato non sembra rispondere agli stimoli visivi, non stabilisce contatto oculare o non segue gli oggetti in movimento con gli occhi, questi potrebbero essere segnali precoci che qualcosa sta influenzando la sua vista.^[1]

Uno dei comportamenti più caratteristici che i genitori spesso notano è che il loro bambino si strofina o si preme frequentemente gli occhi con i pugni o le dita, anche quando non è stanco. Mentre tutti i bambini si strofinano gli occhi qualche volta, i bambini con LCA lo fanno molto più spesso perché la pressione crea lampi di luce che le loro retine danneggiate possono produrre. Questo comportamento è così comune nell’LCA che i medici hanno un nome speciale per indicarlo: segno oculo-digitale di Franceschetti.^[2]

Potreste anche osservare altri segni preoccupanti negli occhi del vostro bambino. I suoi occhi potrebbero tremare o muoversi rapidamente in modo involontario, condizione che i medici chiamano nistagmo. Gli occhi potrebbero non essere allineati correttamente, puntando in direzioni diverse, una condizione nota come strabismo. Il vostro bambino potrebbe anche sembrare insolitamente infastidito dalla luce intensa, strizzando gli occhi o voltandosi più di altri bambini. Questa sensibilità alla luce è chiamata fotofobia.^[2]

Un altro indizio importante è come le pupille del vostro bambino reagiscono ai cambiamenti di luce. Normalmente, le pupille si restringono con la luce intensa e si dilatano con la luce fioca, adattandosi rapidamente al variare delle condizioni di illuminazione. Nei bambini con LCA, questa risposta pupillare è molto lenta oppure non avviene affatto. Un oculista può verificarlo durante una visita.^[1]

Alcune forme di LCA influenzano la vista fin dall’inizio, con i bambini che mostrano una grave compromissione visiva o addirittura cecità completa alla nascita. Circa uno su tre bambini nati con LCA ha cecità dalla nascita. Altre forme potrebbero non influenzare la vista fino a quando il bambino ha circa sei mesi, dando ai genitori alcuni mesi prima di notare problemi. In casi più rari, alcuni tipi di LCA causati da specifici cambiamenti genetici, come quelli che coinvolgono il gene RPE65, potrebbero influenzare prima la visione notturna prima di progredire e impattare la vista in tutte le condizioni di illuminazione.^[4][5]

Vale la pena sapere che l’LCA si verifica in circa 2-3 casi ogni 100.000 neonati, rendendola piuttosto rara. Tuttavia, tra i bambini che sono ciechi o gravemente ipovedenti, l’LCA è una delle cause più comuni. Rappresenta circa il 5 percento di tutte le malattie retiniche ereditarie e circa il 20 percento della cecità nei bambini in età scolare.^[1][4]

Metodi Diagnostici

Quando portate il vostro bambino a vedere uno specialista oculistico, inizierà con un esame oculare approfondito. Questo include l’esame dell’esterno degli occhi del vostro bambino così come l’esame delle strutture interne. Il medico verificherà come si muovono gli occhi, come le pupille rispondono alla luce e se gli occhi sono allineati correttamente. Guarderà anche la parte posteriore dell’occhio dove si trova la retina—il tessuto sensibile alla luce che è colpito nell’LCA.^[2]

Curiosamente, quando i medici esaminano per la prima volta i bambini con LCA, la retina spesso appare relativamente normale. Questo può essere confuso perché anche se la retina sembra a posto, non sta funzionando correttamente. Man mano che i bambini con LCA crescono, i cambiamenti diventano più visibili. La retina può mostrare assottigliamento, insoliti pattern di pigmentazione che sembrano screziati o mostrano forme simili a ossa, e i vasi sanguigni nella retina possono diventare più stretti del normale. Il nervo ottico, che trasporta i segnali dall’occhio al cervello, può anche apparire pallido.^[5][8]

Poiché l’aspetto della retina da solo non è sufficiente per confermare l’LCA, specialmente nei neonati molto piccoli, i medici si affidano a un test speciale chiamato elettroretinogramma, o ERG. Questo test è cruciale per diagnosticare l’LCA ed è spesso considerato essenziale per confermare la condizione. L’ERG misura l’attività elettrica nella retina per vedere quanto bene sta funzionando.^[3]

Durante un test ERG, gli occhi del vostro bambino verranno prima dilatati con speciali gocce oculari per rendere le pupille più grandi. Poi, una lente a contatto speciale viene posizionata su ogni occhio per misurare come la retina risponde a diversi tipi e quantità di luce. Il test controlla la funzione della retina in varie condizioni di illuminazione per determinare quali parti non stanno funzionando normalmente. Nei bambini con LCA, l’ERG mostra tipicamente poca o nessuna attività elettrica, a volte descritta come ERG “piatto”, il che significa che la retina sta a malapena funzionando o non sta funzionando affatto.^[4][5]

L’oculista del vostro bambino può anche eseguire una scansione di tomografia a coerenza ottica, nota come OCT. Questo è un test di imaging non invasivo che utilizza luce riflessa per creare immagini dettagliate della parte posteriore degli occhi del vostro bambino, inclusi gli strati della retina. Questo aiuta il medico a vedere la struttura della retina in grande dettaglio e può mostrare cambiamenti che non sono visibili durante un normale esame oculare.^[2]

Dopo che i test oculari iniziali suggeriscono l’LCA, il test genetico diventa molto importante. L’LCA può essere causata da cambiamenti in quasi 30 geni diversi, e sapere quale gene specifico è coinvolto può aiutare i medici a prevedere come potrebbe progredire la malattia e se il vostro bambino potrebbe essere idoneo per certi trattamenti. Il test genetico viene effettuato attraverso un campione di sangue, e i risultati possono identificare quale mutazione genetica sta causando l’LCA del vostro bambino.^[5][8]

I geni più comuni associati all’LCA sono CEP290, CRB1, GUCY2D e RPE65. Tuttavia, nonostante si testino tutti i geni noti dell’LCA, circa il 30 percento delle persone con LCA non ha ancora una causa genetica identificata, suggerendo che ci sono altri geni che i ricercatori non hanno ancora scoperto.^[1][3]

Poiché l’LCA può a volte essere confusa con altre condizioni oculari che influenzano la vista dei bambini, lo specialista oculistico del vostro bambino potrebbe aver bisogno di escludere altre possibilità. Questo processo è chiamato diagnosi differenziale. Le condizioni che potrebbero verificare includono daltonismo, ptosi palpebrale (palpebre cadenti), retinite pigmentosa (un’altra malattia retinica ereditaria che di solito appare più tardi nell’infanzia o nell’età adulta), e diverse sindromi genetiche che colpiscono più sistemi corporei, come la sindrome di Joubert e la sindrome di Zellweger.^[2]

La consulenza genetica è una parte importante del processo diagnostico. Un consulente genetico può aiutare voi e la vostra famiglia a comprendere come viene ereditata l’LCA e cosa significa per il vostro bambino e per eventuali futuri figli che potreste avere. Poiché l’LCA è quasi sempre ereditata con un pattern autosomico recessivo, entrambi i genitori tipicamente portano una copia di un gene alterato ma non hanno loro stessi problemi di vista. Ogni figlio di due genitori portatori ha una probabilità del 25 percento di ereditare entrambi i geni alterati e sviluppare l’LCA.^[1][5]

In alcuni rari casi, certe mutazioni genetiche che causano l’LCA possono anche influenzare altre parti del corpo oltre agli occhi. Alcuni bambini possono avere ritardi nello sviluppo, problemi renali o altri problemi di salute. Per questo motivo, è importante che i bambini diagnosticati con LCA siano valutati da un pediatra che ha esperienza con malattie ereditarie. Questo assicura che qualsiasi altra preoccupazione per la salute sia identificata e affrontata precocemente.^[5][8]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Quando i ricercatori sviluppano nuovi trattamenti per l’LCA, incluse le terapie geniche sperimentali, devono selezionare attentamente quali pazienti possono partecipare agli studi clinici. I test diagnostici utilizzati per qualificare i pazienti per questi studi sono simili a quelli utilizzati per la diagnosi regolare ma spesso comportano valutazioni aggiuntive dettagliate.

Prima di tutto, gli studi clinici richiedono test genetici per confermare non solo che un paziente ha l’LCA ma anche per identificare l’esatta mutazione genetica coinvolta. Molti studi clinici sono progettati per trattare forme genetiche specifiche di LCA. Per esempio, gli studi che testano la terapia genica per mutazioni nel gene RPE65 possono accettare solo pazienti che hanno mutazioni confermate in entrambe le copie di quel gene specifico. Allo stesso modo, gli studi per CEP290, LCA5, GUCY2D o altre mutazioni genetiche richiedono conferma genetica prima dell’arruolamento.^[5][11]

Gli studi clinici richiedono anche test ERG di base per documentare quanta funzione retinica ha il paziente prima dell’inizio del trattamento. L’ERG fornisce misurazioni oggettive dell’attività elettrica nella retina, il che aiuta i ricercatori a determinare se il trattamento sta funzionando confrontando i risultati prima e dopo la terapia. Anche se molti pazienti con LCA hanno letture ERG molto basse o piatte, queste misurazioni di base vengono comunque registrate.^[5]

Il test della funzione visiva è un’altra componente chiave della qualificazione agli studi clinici. I ricercatori hanno bisogno di misurare quanta vista ha un paziente all’inizio dello studio. Per i pazienti con un po’ di vista residua, i test visivi standard potrebbero includere la lettura di tabelle oculistiche o l’uso di attrezzature speciali per misurare l’acuità visiva (quanto chiaramente possono vedere). Tuttavia, molti bambini con LCA non possono eseguire test visivi standard perché la loro vista è troppo gravemente compromessa.^[5]

Per gli studi clinici di terapia genica, i ricercatori hanno sviluppato test visivi speciali progettati per persone con vista molto limitata. Un test importante è chiamato test di mobilità multi-luminanza, o MLMT. In questo test, i pazienti navigano attraverso un percorso a ostacoli in diverse condizioni di illuminazione—dalla luce intensa alla luce molto fioca. I ricercatori misurano quanto bene i pazienti possono muoversi attraverso il percorso senza urtare gli ostacoli, il che dà una misura pratica della loro vista funzionale. Questo test è stato utilizzato negli studi clinici per la terapia genica RPE65 per mostrare se la vista dei pazienti è migliorata dopo il trattamento.^[5][8]

Test di imaging come le scansioni OCT potrebbero anche essere richiesti per l’arruolamento negli studi clinici. Queste scansioni mostrano la struttura della retina in dettaglio, aiutando i ricercatori a capire quanto tessuto retinico rimane. Affinché la terapia genica funzioni, devono esserci abbastanza cellule retiniche vive per ricevere e beneficiare del trattamento. Se la retina è degenerata troppo, con troppe poche cellule rimanenti, la terapia genica potrebbe non essere efficace.^[2]

Alcuni studi clinici hanno requisiti di età, accettando solo pazienti entro determinati intervalli di età. Per esempio, alcuni studi potrebbero concentrarsi su bambini piccoli le cui retine hanno ancora una struttura relativamente intatta, mentre altri potrebbero includere bambini più grandi o adulti. I requisiti esatti variano a seconda degli obiettivi dello studio e di ciò che i ricercatori stanno cercando di apprendere sul trattamento.^[10][11]

Potrebbe anche essere richiesta la documentazione della progressione della malattia. Questo comporta il confronto di esami oculari e test visivi effettuati in momenti diversi per comprendere quanto rapidamente la vista del paziente sta diminuendo. Alcuni studi vogliono arruolare pazienti la cui malattia sta progredendo a un certo ritmo, mentre altri potrebbero avere criteri diversi.

I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero anche essere preparati per revisioni dettagliate della storia medica. I ricercatori hanno bisogno di sapere di altre condizioni di salute, farmaci assunti e trattamenti medici passati. Poiché alcune mutazioni genetiche che causano l’LCA possono influenzare altri sistemi corporei, potrebbe essere necessario uno screening sanitario completo per garantire che i pazienti soddisfino tutti i requisiti dello studio e che sia sicuro per loro partecipare.