L’adenocarcinoma duttale del pancreas è una malattia grave che richiede un approccio terapeutico attentamente pianificato, combinando trattamenti medici consolidati con terapie innovative in fase di sperimentazione in contesti di ricerca in tutto il mondo.

Come si affronta l’adenocarcinoma duttale del pancreas

Quando una persona riceve la diagnosi di adenocarcinoma duttale del pancreas, chiamato anche PDAC, la pianificazione del trattamento diventa un percorso influenzato da diversi fattori importanti. Lo stadio della malattia al momento della diagnosi, lo stato di salute generale del paziente e la posizione del tumore all’interno del pancreas determinano quali trattamenti i medici raccomanderanno. Gli obiettivi principali della terapia includono il controllo dei sintomi, il rallentamento della progressione della malattia e il miglioramento della qualità di vita del paziente.^[1][2]

Questo tipo di tumore rappresenta oltre il 90% di tutti i tumori pancreatici ed è considerato una delle forme più difficili da trattare.^[3][4] La difficoltà risiede in parte nel fatto che la maggior parte delle persone non sviluppa sintomi finché il cancro non è già cresciuto o si è diffuso ad altri organi. Al momento in cui i medici scoprono la malattia, solo circa il 10-20% dei pazienti presenta tumori che i chirurghi possono rimuovere completamente.^[6]

Gli approcci terapeutici si dividono in due categorie principali: i trattamenti standard che le società mediche hanno approvato sulla base di anni di ricerca ed evidenze, e le terapie sperimentali attualmente in fase di valutazione negli studi clinici. I trattamenti standard rappresentano il fondamento delle cure, mentre gli studi clinici offrono speranza per risultati migliori attraverso approcci innovativi. I pazienti e le loro famiglie dovrebbero discutere entrambe le opzioni con il team medico per capire quale percorso potrebbe essere più appropriato per la loro situazione specifica.^[10][11]

Il team medico include tipicamente chirurghi, oncologi (medici specializzati nel trattamento del cancro), specialisti in radioterapia, nutrizionisti e altri professionisti di supporto. Questo team lavora insieme per creare un piano di trattamento personalizzato. Poiché il PDAC può influenzare la digestione e la nutrizione, e poiché i trattamenti spesso causano effetti collaterali, le cure di supporto costituiscono una parte essenziale della strategia terapeutica complessiva.^[6]

Approcci terapeutici standard

La pietra angolare del trattamento del PDAC rimane la rimozione chirurgica del tumore quando possibile. La chirurgia offre l’unica possibilità di guarigione, ma è un’opzione percorribile solo quando il cancro non si è diffuso ad organi distanti o non ha avvolto i principali vasi sanguigni. La procedura chirurgica più comune è chiamata intervento di Whipple, particolarmente quando il tumore si trova nella testa del pancreas. Questa complessa operazione rimuove la testa del pancreas, parte dell’intestino tenue, la cistifellea e talvolta porzioni dello stomaco e dei linfonodi vicini.^[10][21]

Dopo l’intervento chirurgico, i medici raccomandano tipicamente la chemioterapia adiuvante, che indica la chemioterapia somministrata dopo la rimozione del tumore. Questo trattamento aggiuntivo mira ad eliminare eventuali cellule tumorali che potrebbero rimanere nell’organismo, riducendo il rischio che il cancro si ripresenti. La terapia di solito continua per diversi mesi dopo il recupero dall’intervento chirurgico.^[11]

La chemioterapia costituisce la spina dorsale del trattamento per la maggior parte dei pazienti con PDAC, sia che la malattia possa essere rimossa chirurgicamente o meno. Diversi regimi chemioterapici sono diventati trattamenti standard negli ultimi decenni. La gemcitabina, un analogo nucleosidico che interferisce con il DNA delle cellule tumorali, è stata utilizzata per molti anni da sola o in combinazione con altri farmaci. Gli analoghi nucleosidici funzionano imitando i mattoni costitutivi del DNA, ingannando le cellule tumorali inducendole a incorporarli durante la divisione cellulare, il che porta alla morte cellulare.^[6]

Un’altra opzione chemioterapica è il 5-fluorouracile (5-FU), un analogo pirimidinico che funziona in modo simile alla gemcitabina ma attraverso un meccanismo leggermente diverso. Gli analoghi pirimidinici interrompono anch’essi la produzione di DNA e RNA nelle cellule tumorali in rapida divisione.^[6]

Per i pazienti che sono relativamente in salute e in grado di tollerare un trattamento più intensivo, i medici possono raccomandare il FOLFIRINOX, una combinazione di quattro farmaci: acido folinico, 5-fluorouracile, irinotecano e oxaliplatino. Gli studi clinici hanno dimostrato che il FOLFIRINOX può quasi raddoppiare il tempo di sopravvivenza rispetto alla sola gemcitabina nei pazienti con malattia metastatica (cancro che si è diffuso ad altri organi). Tuttavia, questo regime causa più effetti collaterali, tra cui affaticamento, nausea, diarrea, riduzione dei valori ematici e intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi. A causa di questi effetti collaterali, il FOLFIRINOX è tipicamente riservato ai pazienti con buono stato di salute generale e buone condizioni fisiche.^[6]

Un altro approccio combinato abbina la gemcitabina al nab-paclitaxel, una forma del farmaco chemioterapico paclitaxel legato alla proteina albumina. Anche questa combinazione ha dimostrato di migliorare significativamente la sopravvivenza globale rispetto alla sola gemcitabina, sebbene con effetti collaterali aumentati. Il legame con l’albumina aiuta a somministrare il farmaco in modo più efficace ai tumori.^[6]

La durata della chemioterapia varia a seconda della situazione. Per i pazienti che ricevono il trattamento dopo l’intervento chirurgico, la chemioterapia continua tipicamente per circa sei mesi. Per quelli con malattia avanzata o metastatica, il trattamento può continuare finché funziona e il paziente lo tollera ragionevolmente bene. I medici monitorano i pazienti regolarmente con esami del sangue e scansioni di imaging per valutare quanto bene il trattamento sta controllando il cancro.^[11]

La radioterapia, che utilizza fasci ad alta energia per uccidere le cellule tumorali, è stata utilizzata meno frequentemente per il PDAC rispetto ad altri tumori. Ciò è in parte dovuto al fatto che la maggior parte dei pazienti presenta una malattia diffusa al momento della diagnosi, rendendo i trattamenti locali come la radioterapia meno utili. Tuttavia, la radioterapia può essere raccomandata in determinate situazioni, come il trattamento di un cancro che si è diffuso in un’area specifica causando dolore, o come parte del trattamento per un cancro che non può essere rimosso chirurgicamente ma non si è diffuso ad organi distanti. La radioterapia è talvolta combinata con la chemioterapia, un approccio chiamato radiochiemioterapia o chemioradioterapia, che può rendere la radioterapia più efficace.^[6]

Gli effetti collaterali comuni della chemioterapia per il PDAC includono nausea e vomito, perdita di appetito, affaticamento, perdita di capelli, diarrea o stitichezza, aumento del rischio di infezioni a causa della riduzione dei globuli bianchi e sindrome mano-piede (arrossamento, gonfiore e dolore sui palmi e sulle piante dei piedi). Gli effetti collaterali della radioterapia dipendono dall’area trattata ma possono includere irritazione cutanea, affaticamento e problemi digestivi se viene trattato l’addome. I team medici dispongono di molti farmaci e strategie per aiutare a gestire questi effetti collaterali e mantenere la qualità di vita dei pazienti durante il trattamento.^[6][8]

Trattamenti innovativi in fase di sperimentazione negli studi clinici

Poiché i trattamenti standard per il PDAC hanno un’efficacia limitata, i ricercatori di tutto il mondo stanno testando attivamente nuovi approcci negli studi clinici. Questi studi seguono un processo strutturato per determinare se i nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, testando il trattamento in un piccolo numero di pazienti per trovare la dose appropriata e identificare gli effetti collaterali. Gli studi di Fase II esaminano se il trattamento mostra segni di efficacia contro il cancro. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard attuali in gruppi più ampi di pazienti per determinare se il nuovo approccio è migliore.^[2]

Una scoperta particolarmente importante nella ricerca sul PDAC riguarda la comprensione dei cambiamenti genetici che guidano il cancro. Gli scienziati hanno scoperto che circa il 93% dei tumori PDAC presenta mutazioni in un gene chiamato KRAS. Questo gene produce una proteina coinvolta nel controllo della crescita e divisione cellulare. Quando KRAS è mutato, rimane bloccato in posizione “acceso”, segnalando costantemente alle cellule di crescere e dividersi. La comprensione di questo meccanismo ha portato i ricercatori a sviluppare farmaci che colpiscono specificamente le mutazioni KRAS o i percorsi influenzati da queste mutazioni.^[4]

La ricerca ha anche rivelato che il PDAC crea un ambiente unico attorno alle cellule tumorali chiamato microambiente tumorale. Questo ambiente include non solo cellule tumorali ma anche cellule normali, vasi sanguigni e tessuto denso simile a cicatrici che forma una barriera attorno al tumore. Questa barriera rende difficile per i farmaci chemioterapici raggiungere le cellule tumorali e impedisce anche al sistema immunitario del corpo di attaccare efficacemente il tumore. Gli scienziati stanno testando trattamenti progettati per abbattere questa barriera e rendere i tumori più accessibili sia ai farmaci che alle cellule immunitarie.^[2][9]

L’immunoterapia rappresenta una delle aree più entusiasmanti della ricerca sul cancro. Questi trattamenti funzionano aiutando il sistema immunitario del paziente a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Diversi tipi di immunoterapia sono in fase di sperimentazione per il PDAC, inclusi gli inibitori dei checkpoint che rimuovono i “freni” che le cellule tumorali mettono sulle risposte immunitarie, e i vaccini progettati per addestrare il sistema immunitario a riconoscere proteine specifiche sulle cellule tumorali pancreatiche. Sebbene l’immunoterapia abbia mostrato un successo notevole in alcuni altri tipi di cancro, il PDAC si è dimostrato più resistente. I ricercatori stanno lavorando per capire il perché e per sviluppare approcci combinati che potrebbero superare questa resistenza.^[2][6]

La terapia mirata si riferisce a farmaci progettati per attaccare molecole specifiche coinvolte nella crescita del cancro. Ad esempio, alcuni pazienti con PDAC presentano mutazioni in geni chiamati BRCA1 o BRCA2, che normalmente aiutano a riparare il DNA danneggiato. I pazienti con queste mutazioni possono beneficiare di farmaci chiamati inibitori PARP, che interferiscono con un altro percorso di riparazione del DNA. Quando le cellule tumorali non possono riparare il danno al DNA attraverso nessuno dei due percorsi, muoiono. Gli studi clinici stanno testando gli inibitori PARP nei pazienti con PDAC con mutazioni BRCA.^[6]

Un’altra area di indagine riguarda i farmaci che prendono di mira la formazione dei vasi sanguigni. I tumori devono sviluppare nuovi vasi sanguigni per crescere oltre una certa dimensione, un processo chiamato angiogenesi. I farmaci che bloccano i segnali che promuovono la crescita dei vasi sanguigni possono aiutare ad affamare i tumori di nutrienti e ossigeno. I ricercatori stanno testando se la combinazione di questi farmaci con la chemioterapia migliora i risultati nel PDAC.^[2]

Alcuni studi clinici stanno esaminando se l’analisi delle caratteristiche genetiche e molecolari specifiche del tumore di ciascun paziente possa guidare la selezione del trattamento, un approccio chiamato medicina di precisione o medicina personalizzata. La ricerca ha dimostrato che circa il 42% dei tumori PDAC presenta alterazioni genetiche che potrebbero essere bersaglio di farmaci attualmente in fase di sperimentazione o già approvati per altri tipi di cancro. Questo suggerisce che abbinare i pazienti ai trattamenti in base al profilo molecolare del loro tumore potrebbe migliorare i risultati.^[4]

I ricercatori stanno anche studiando nuove combinazioni di trattamenti esistenti. Ad esempio, gli studi stanno esaminando se combinare l’immunoterapia con la chemioterapia, la radioterapia o i farmaci mirati possa migliorare la capacità del sistema immunitario di combattere il PDAC. Altri studi stanno testando combinazioni a tre vie di diverse classi di farmaci per attaccare il cancro attraverso molteplici meccanismi simultaneamente.^[6]

I risultati preliminari di alcuni studi clinici hanno mostrato promesse. Alcuni approcci combinati hanno dimostrato miglioramenti nei tassi di riduzione del tumore e nella sopravvivenza libera da progressione (il periodo di tempo prima che il cancro ricominci a crescere dopo il trattamento). Alcuni studi hanno anche riportato profili di sicurezza accettabili, il che significa che i pazienti potevano tollerare i trattamenti senza effetti collaterali eccessivi. Tuttavia, è importante ricordare che i risultati degli studi sono preliminari fino a quando non vengono confermati in studi più ampi.^[2]

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • Intervento di Whipple per i tumori nella testa del pancreas, che rimuove la testa del pancreas, parte dell’intestino tenue, la cistifellea e talvolta porzioni dello stomaco
  • Possibile solo nel 10-20% dei pazienti quando il cancro non si è diffuso ad organi distanti o ai principali vasi sanguigni
  • Rappresenta l’unica opzione di trattamento potenzialmente curativo
• Chemioterapia
  • Gemcitabina, un analogo nucleosidico usato da solo o in combinazione con altri farmaci
  • 5-fluorouracile (5-FU), un analogo pirimidinico che interrompe la produzione di DNA e RNA
  • Combinazione FOLFIRINOX (acido folinico, 5-FU, irinotecano e oxaliplatino) per pazienti con buono stato di salute
  • Terapia combinata gemcitabina più nab-paclitaxel
  • Chemioterapia adiuvante somministrata dopo l’intervento chirurgico per eliminare le cellule tumorali residue
  • Chemioterapia neoadiuvante somministrata prima dell’intervento chirurgico per ridurre i tumori
• Radioterapia
  • Fasci ad alta energia utilizzati per uccidere le cellule tumorali in aree specifiche
  • Talvolta combinata con la chemioterapia (chemioradioterapia) per un’efficacia potenziata
  • Utilizzata per malattia localmente avanzata che non può essere rimossa chirurgicamente
  • Può essere utilizzata per controllare sintomi come il dolore da diffusione del cancro
• Terapia mirata
  • Inibitori PARP per pazienti con mutazioni dei geni BRCA1 o BRCA2
  • Farmaci mirati alla mutazione del gene KRAS o ai percorsi correlati
  • Agenti che bloccano la formazione di vasi sanguigni (inibitori dell’angiogenesi)
  • Selezione del trattamento basata sulla profilazione genetica e molecolare del tumore
• Immunoterapia
  • Inibitori dei checkpoint che aiutano il sistema immunitario a riconoscere le cellule tumorali
  • Vaccini antitumorali progettati per addestrare il sistema immunitario
  • Approcci combinati con chemioterapia o radioterapia per superare la resistenza
  • Strategie per modificare il microambiente tumorale per migliorare l’accesso delle cellule immunitarie