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1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone

Questo articolo esamina gli studi clinici che stanno investigando 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone (TL-895), una sostanza sperimentale. Gli studi di Fase 1/2 e Fase 2 valutano la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di questo composto in pazienti con diverse condizioni ematologiche e mastocitarie, incluse mielofibrosi, mastocitosi sistemica indolente e leucemia linfocitica cronica.

Indice dei Contenuti

Panoramica degli Studi Clinici

1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone, identificato negli studi clinici con il nome in codice TL-895, è una sostanza sperimentale attualmente in fase di valutazione per il trattamento di diverse condizioni ematologiche e mastocitarie[1][2]. La ricerca clinica su questo composto si concentra su due principali aree terapeutiche: le malattie mieloproliferative e mastocitarie da un lato, e le malignità a cellule B dall’altro.

Attualmente sono documentati due studi clinici principali che investigano 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone:

  • NCT04655118: Uno studio di Fase 2 che valuta TL-895 in pazienti con mielofibrosi, mastocitosi sistemica indolente e sindrome da attivazione mastocitaria[1]
  • NCT02825836: Uno studio di Fase 1/2 completato che ha esaminato TL-895 in pazienti con malignità a cellule B, leucemia linfocitica cronica e linfoma linfocitico piccolo[2]

Questi studi rappresentano un approccio interventistico alla ricerca, con l’obiettivo di determinare la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone in diverse popolazioni di pazienti[1][2].

Studio su Mielofibrosi e Mastocitosi

Caratteristiche dello Studio NCT04655118

Lo studio NCT04655118 è un trial clinico di Fase 2 autorizzato che sta investigando 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone in un totale di 277 pazienti[1]. Questo studio rappresenta una delle ricerche più ampie condotte su questa sostanza sperimentale.

Condizioni Studiate

Il trial esamina l’efficacia di TL-895 in diverse condizioni cliniche correlate ai mastociti e alle malattie mieloproliferative[1]:

  • Mielofibrosi: Una malattia rara del midollo osseo caratterizzata dalla sostituzione del tessuto midollare normale con tessuto fibroso, che compromette la capacità del corpo di produrre cellule del sangue normali
  • Mastocitosi sistemica indolente: Una condizione in cui i mastociti si accumulano in eccesso in vari organi del corpo, con un decorso generalmente più lento rispetto ad altre forme di mastocitosi
  • Sindrome da attivazione mastocitaria monoclonale: Una forma di sindrome da attivazione mastocitaria in cui è presente una popolazione clonale di mastociti
  • Sindrome da attivazione mastocitaria non monoclonale: Una forma in cui i mastociti rilasciano mediatori chimici in modo inappropriato senza evidenza di clonalità

Struttura dello Studio

Lo studio è organizzato in diverse parti e coorti, ciascuna con obiettivi specifici[1]:

Parte A – Questa fase si concentra sulla determinazione della dose ottimale:

  • Coorti 1-4: Determinazione della dose raccomandata per Fase 2 (RP2D) di TL-895
  • Coorte 5: Determinazione del regime di dosaggio raccomandato basato su dati di sicurezza, efficacia e tollerabilità
  • Coorte 6: Determinazione della dose raccomandata per Fase 3 basata su sicurezza, efficacia e tollerabilità

Parte B – Questa fase valuta l’efficacia del trattamento:

  • Coorti 1-4: Valutazione del miglioramento del punteggio totale dei sintomi alla settimana 24
  • Coorte 5: Valutazione dei cambiamenti nei sintomi della mastocitosi sistemica indolente dopo il trattamento
  • Coorte 6: Valutazione dei cambiamenti nei sintomi della sindrome da attivazione mastocitaria dopo il trattamento

Parte C – Questa fase include un confronto con placebo:

  • Coorte 5: Confronto dei cambiamenti nei sintomi della mastocitosi sistemica indolente dopo trattamento con TL-895 rispetto a placebo

Interventi e Dosaggio

Lo studio utilizza 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone alla dose di 300 mg/kg, somministrato per via orale[1]. È incluso anche un gruppo placebo corrispondente per confronto in alcune parti dello studio.

Obiettivi Primari

Gli obiettivi primari dello studio variano a seconda della coorte e della parte[1]:

  • Per le Coorti 1-4, Parte A: Determinare la dose raccomandata per Fase 2 di TL-895
  • Per le Coorti 1-4, Parte B: Misurare la proporzione di pazienti che raggiungono una riduzione ≥50% nel punteggio totale dei sintomi alla settimana 24 secondo il questionario MFSAF v4.0 (Myelofibrosis Symptom Assessment Form)
  • Per la Coorte 5, Parte A: Determinare il regime di dosaggio raccomandato basato su sicurezza, efficacia e tollerabilità
  • Per la Coorte 5, Parte B: Valutare il cambiamento medio nel punteggio totale dei sintomi ISM-TSAF dal baseline alla settimana 24
  • Per la Coorte 6, Parte A: Determinare la dose raccomandata per Fase 3 basata su sicurezza, efficacia e tollerabilità

Studio su Malignità a Cellule B e Leucemia Linfocitica Cronica

Caratteristiche dello Studio NCT02825836

Lo studio NCT02825836 è un trial clinico di Fase 1/2 che è stato completato, rappresentando il primo studio sull’uomo (first-in-human) per 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone[2]. Lo studio ha arruolato un totale di 74 pazienti.

Popolazioni di Pazienti

Questo studio ha valutato TL-895 in diverse popolazioni di pazienti con malignità a cellule B[2]:

  • Pazienti con malignità a cellule B recidivanti o refrattarie: Pazienti il cui cancro è ritornato dopo il trattamento o non ha risposto ai trattamenti precedenti
  • Pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) non trattati: Pazienti che non hanno ancora ricevuto alcun trattamento per la loro condizione
  • Pazienti con linfoma linfocitico piccolo (LLP) non trattati: Pazienti con questa forma di linfoma che non hanno ancora ricevuto terapie
  • Pazienti con LLC recidivante o refrattaria: Pazienti con leucemia linfocitica cronica che è ritornata o non ha risposto ai trattamenti
  • Pazienti con LLP recidivante o refrattario: Pazienti con linfoma linfocitico piccolo che è ritornato o non ha risposto ai trattamenti

Approcci Terapeutici

Lo studio ha valutato due approcci terapeutici[2]:

  1. Monoterapia con TL-895: Utilizzo di 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone come singolo agente terapeutico
  2. Terapia combinata: Utilizzo di TL-895 in combinazione con navtemadlin, un altro agente sperimentale

Entrambi gli approcci sono stati testati sia in pazienti non trattati che in pazienti con malattia recidivante o refrattaria.

Obiettivo Primario

L’obiettivo primario per la fase di espansione della dose (Parte 2) dello studio era determinare il tasso di risposta globale (ORR)[2]. L’ORR è definito come la proporzione di pazienti che raggiungono:

  • Risposta completa (CR): Scomparsa completa di tutti i segni della malattia
  • Risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo (CRi): Risposta completa ma con recupero parziale della funzione midollare
  • Risposta parziale nodulare (nPR): Riduzione significativa dei linfonodi ma con persistenza di noduli nel midollo osseo
  • Risposta parziale (PR): Riduzione significativa ma non completa della malattia
  • Risposta parziale con linfocitosi (PR-L): Risposta parziale accompagnata da aumento temporaneo dei linfociti nel sangue

Queste risposte sono state valutate secondo i criteri di risposta iwCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia), che rappresentano lo standard internazionale per valutare l’efficacia dei trattamenti nella leucemia linfocitica cronica[2].

Struttura dello Studio

Lo studio era organizzato in diverse braccia di trattamento[2]:

  • Braccia 1, 2, 3 e 4: Valutazione del tasso di risposta globale basato sui criteri iwCLL secondo la valutazione dello sperimentatore
  • Braccia 5, 6 e 7: Valutazione del tasso di risposta globale basato sui criteri iwCLL secondo la valutazione dello sperimentatore

Fasi degli Studi Clinici

Studio di Fase 1/2

Lo studio NCT02825836 rappresenta una fase combinata 1/2, che integra gli obiettivi di entrambe le fasi[2]:

Componente di Fase 1:

  • Primo studio sull’uomo per 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone
  • Escalation della dose per determinare la dose massima tollerata
  • Valutazione iniziale della sicurezza e tollerabilità
  • Identificazione di eventuali effetti collaterali dose-limitanti

Componente di Fase 2:

  • Espansione del trattamento a un numero maggiore di pazienti
  • Valutazione dell’efficacia preliminare
  • Conferma del profilo di sicurezza in una popolazione più ampia
  • Valutazione di diverse popolazioni di pazienti e regimi terapeutici

Studio di Fase 2

Lo studio NCT04655118 è uno studio di Fase 2 puro, che si concentra principalmente sulla valutazione dell’efficacia[1]:

  • Valutazione dell’efficacia di 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone in popolazioni specifiche di pazienti
  • Ottimizzazione del dosaggio per studi futuri
  • Confronto con placebo in alcune coorti
  • Preparazione per potenziali studi di Fase 3

Obiettivi e Misure di Efficacia

Punteggio Totale dei Sintomi

Uno degli obiettivi primari più importanti negli studi su 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone è la valutazione del punteggio totale dei sintomi (TSS)[1]. Questo parametro misura:

  • La gravità complessiva dei sintomi riferiti dai pazienti
  • L’impatto della malattia sulla qualità di vita quotidiana
  • I cambiamenti nei sintomi nel corso del trattamento

Nello studio sulla mielofibrosi, l’obiettivo è raggiungere una riduzione ≥50% nel TSS alla settimana 24, misurata utilizzando il questionario MFSAF v4.0 (Myelofibrosis Symptom Assessment Form versione 4.0)[1]. Questo rappresenta un miglioramento clinicamente significativo per i pazienti.

Per la mastocitosi sistemica indolente, viene utilizzato il questionario ISM-TSAF (Indolent Systemic Mastocytosis Total Symptom Assessment Form), che valuta il cambiamento medio nel punteggio dei sintomi dal baseline alla settimana 24[1].

Tasso di Risposta Globale

Nello studio sulle malignità a cellule B, il tasso di risposta globale (ORR) rappresenta l’obiettivo primario[2]. Questo parametro include:

  • Tutte le categorie di risposta positiva al trattamento
  • Valutazione basata sui criteri iwCLL standardizzati
  • Misurazione in qualsiasi momento durante lo studio
  • Valutazione effettuata dagli investigatori

Determinazione della Dose

Un obiettivo cruciale in entrambi gli studi è la determinazione della dose ottimale di 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone[1][2]:

  • Dose raccomandata per Fase 2 (RP2D): La dose identificata come sicura ed efficace per ulteriori studi di Fase 2
  • Dose raccomandata per Fase 3: La dose ottimale da utilizzare negli studi registrativi di Fase 3
  • Regime di dosaggio raccomandato: Il programma di somministrazione ottimale (frequenza, durata, modalità)

Queste determinazioni si basano su una valutazione integrata di sicurezza, efficacia e tollerabilità dei dati raccolti durante lo studio.

Popolazioni di Pazienti

Dimensioni degli Studi

Gli studi clinici su 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone hanno coinvolto un totale di 351 pazienti[1][2]:

  • Studio NCT04655118: 277 pazienti con mielofibrosi, mastocitosi sistemica indolente e sindrome da attivazione mastocitaria
  • Studio NCT02825836: 74 pazienti con malignità a cellule B, leucemia linfocitica cronica e linfoma linfocitico piccolo

Caratteristiche delle Popolazioni

Pazienti con Malattie Mieloproliferative e Mastocitarie:

  • Pazienti con mielofibrosi che necessitano di controllo dei sintomi
  • Pazienti con mastocitosi sistemica indolente con sintomi significativi
  • Pazienti con sindrome da attivazione mastocitaria (sia monoclonale che non monoclonale)
  • Pazienti che possono beneficiare di una riduzione del carico sintomatico

Pazienti con Malignità a Cellule B:

  • Pazienti con leucemia linfocitica cronica non precedentemente trattati
  • Pazienti con linfoma linfocitico piccolo non precedentemente trattati
  • Pazienti con malignità a cellule B recidivanti dopo trattamenti precedenti
  • Pazienti con malattia refrattaria che non ha risposto alle terapie standard

Stato degli Studi

I due studi si trovano in fasi diverse del loro sviluppo[1][2]:

  • NCT04655118: Studio autorizzato e attualmente in corso, che continua a reclutare e trattare pazienti
  • NCT02825836: Studio completato, che ha concluso il reclutamento e il trattamento dei pazienti, con dati disponibili per l’analisi

Il completamento dello studio NCT02825836 fornisce dati preziosi sulla sicurezza e l’efficacia di 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone che possono informare lo sviluppo futuro del composto e guidare la progettazione di ulteriori studi clinici.

ID Trial Fase Condizione Studiata Stato Arruolamento Obiettivo Primario
NCT04655118 Fase 2 Mielofibrosi, Mastocitosi Sistemica Indolente, Sindrome da Attivazione Mastocitaria Autorizzato 277 Determinare dose raccomandata; riduzione ≥50% del punteggio sintomi a settimana 24
NCT02825836 Fase 1/2 Malignità a Cellule B, Leucemia Linfocitica Cronica, Linfoma Linfocitico Piccolo Completato 74 Tasso di risposta globale secondo criteri iwCLL

FAQ

  • Che cos'è 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone e cosa stanno studiando i trial clinici? 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone, noto anche come TL-895, è una sostanza sperimentale in fase di studio. I trial clinici stanno valutando la sua sicurezza ed efficacia nel trattamento di condizioni come mielofibrosi, mastocitosi sistemica indolente, sindrome da attivazione mastocitaria e leucemia linfocitica cronica.
  • Chi può partecipare agli studi clinici su 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone? I trial includono pazienti con diverse condizioni: uno studio recluta persone con mielofibrosi, mastocitosi sistemica indolente o sindrome da attivazione mastocitaria, mentre un altro studio include pazienti con malignità a cellule B, leucemia linfocitica cronica o linfoma linfocitico piccolo, sia non trattati che con malattia recidivante o refrattaria.
  • In quale fase sono gli studi clinici su 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone? Attualmente esistono studi in Fase 1/2 e Fase 2. Gli studi di Fase 1/2 determinano la dose sicura e valutano l'efficacia preliminare, mentre gli studi di Fase 2 approfondiscono l'efficacia del trattamento in popolazioni specifiche di pazienti.
  • Quali sono gli obiettivi principali degli studi su 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone? Gli obiettivi includono la determinazione della dose raccomandata per studi futuri, la valutazione della riduzione dei sintomi (come il punteggio totale dei sintomi) e la misurazione del tasso di risposta globale nei pazienti con leucemia linfocitica cronica. Gli studi mirano anche a valutare sicurezza, efficacia e tollerabilità del trattamento.
  • Quanti pazienti sono coinvolti negli studi clinici su 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone? Uno studio di Fase 2 ha arruolato 277 pazienti con mielofibrosi e mastocitosi, mentre uno studio di Fase 1/2 completato ha coinvolto 74 pazienti con malignità a cellule B e leucemia linfocitica cronica. Questi numeri riflettono l'ampiezza della ricerca su questa sostanza sperimentale.

Sperimentazioni cliniche in corso su 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone

  • Studio su TL-895 per pazienti con mielofibrosi o mastocitosi sistemica indolente

    In arruolamento

    1
    Malattie in studio:
    Farmaci in studio:
    Belgio Bulgaria Francia Germania Italia Paesi Bassi +3

  • Studio su TL-895 e Navtemadlin per pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma linfocitico piccolo

    Arruolamento concluso

    1 1
    Malattie in studio:
    Farmaci in studio:
    Ungheria Polonia

Glossario

  • Mielofibrosi: Una malattia rara del midollo osseo in cui il tessuto normale viene sostituito da tessuto fibroso, compromettendo la produzione di cellule del sangue.
  • Mastocitosi Sistemica Indolente: Una condizione caratterizzata dall'accumulo eccessivo di mastociti (cellule immunitarie) in vari organi, con decorso generalmente lento e sintomi meno aggressivi.
  • Sindrome da Attivazione Mastocitaria: Una condizione in cui i mastociti rilasciano in modo inappropriato mediatori chimici, causando sintomi come eruzioni cutanee, problemi gastrointestinali e reazioni allergiche.
  • Leucemia Linfocitica Cronica: Un tipo di cancro del sangue che colpisce i linfociti (un tipo di globuli bianchi), caratterizzato da una crescita lenta e progressiva di cellule anomale.
  • Linfoma Linfocitico Piccolo: Un tumore a crescita lenta del sistema linfatico che coinvolge piccoli linfociti, strettamente correlato alla leucemia linfocitica cronica.
  • Fase 1/2: Una fase combinata di studio clinico che valuta simultaneamente la sicurezza, la dose ottimale e l'efficacia preliminare di un nuovo trattamento.
  • Fase 2: Una fase di studio clinico che valuta l'efficacia di un trattamento in un gruppo più ampio di pazienti e continua a monitorarne la sicurezza.
  • Tasso di Risposta Globale: La percentuale di pazienti che mostrano una risposta positiva al trattamento, incluse risposte complete e parziali secondo criteri specifici.
  • Punteggio Totale dei Sintomi: Una misura quantitativa utilizzata negli studi clinici per valutare la gravità complessiva dei sintomi riferiti dai pazienti.
  • Malattia Recidivante o Refrattaria: Una condizione che è ritornata dopo un periodo di miglioramento (recidivante) o che non ha risposto ai trattamenti precedenti (refrattaria).
  • Dose Raccomandata per Fase 2: La dose di un farmaco sperimentale determinata sicura ed efficace negli studi iniziali, da utilizzare negli studi di Fase 2 successivi.
  • TL-895: Il nome in codice utilizzato negli studi clinici per identificare 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone durante la ricerca.

Riferimenti

  1. https://studi-clinici.it/studio/studio-su-tl-895-per-pazienti-con-mielofibrosi-o-mastocitosi-sistemica-indolente/
  2. https://studi-clinici.it/studio/studio-su-tl-895-e-navtemadlin-per-pazienti-con-leucemia-linfatica-cronica-o-linfoma-linfocitico-piccolo/