I tumori neuroendocrini dell’intestino tenue sono forme rare di cancro che si sviluppano in cellule specializzate che producono ormoni nel sistema digestivo, presentando spesso sintomi sottili che possono assomigliare a disturbi comuni, rendendo la pianificazione del trattamento complessa e altamente personalizzata.

Obiettivi del trattamento dei tumori neuroendocrini dell’intestino tenue

Quando a qualcuno viene diagnosticato un tumore neuroendocrino dell’intestino tenue, spesso chiamato NET dell’intestino tenue, l’approccio terapeutico dipende da molti fattori individuali. Gli obiettivi principali del trattamento includono la gestione dei sintomi che influenzano la vita quotidiana, il rallentamento della crescita del tumore, la prevenzione delle complicanze e il miglioramento della qualità di vita complessiva. Poiché questi tumori crescono spesso lentamente, le strategie terapeutiche possono essere abbastanza diverse da quelle utilizzate per i tumori a crescita più rapida.^[1][10]

Lo stadio della malattia svolge un ruolo cruciale nel decidere quale percorso terapeutico seguire. Alcuni pazienti ricevono la diagnosi quando il tumore è ancora piccolo e contenuto all’interno dell’intestino tenue, mentre altri possono già avere un cancro che si è diffuso ai linfonodi vicini o persino al fegato. Il grado del tumore, che si riferisce a quanto appaiono anomale le cellule al microscopio e quanto velocemente è probabile che crescano, influenza anch’esso le scelte terapeutiche. Caratteristiche del paziente come l’età, la salute generale e se il tumore sta producendo ormoni in eccesso sono tutti fattori che entrano nella pianificazione del trattamento.^[8][11]

Le società mediche e i centri specializzati hanno stabilito trattamenti standard che si sono dimostrati efficaci negli anni di esperienza clinica. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie attraverso studi clinici, offrendo ai pazienti l’accesso a opzioni terapeutiche innovative che potrebbero fornire benefici aggiuntivi. Comprendere questi approcci terapeutici aiuta i pazienti e le loro famiglie a navigare il percorso davanti a loro con maggiore fiducia.^[4]

Approcci terapeutici standard

La chirurgia come trattamento principale

La chirurgia rimane la pietra angolare del trattamento per i tumori neuroendocrini dell’intestino tenue. Quando il tumore non si è diffuso oltre l’intestino o i linfonodi vicini, rimuoverlo completamente attraverso un’operazione può potenzialmente curare la malattia. Il tipo di intervento chirurgico dipende da dove si trova il tumore all’interno dell’intestino tenue. L’intestino tenue ha tre sezioni: il duodeno (che si collega allo stomaco), il digiuno (la parte centrale) e l’ileo (la parte inferiore che si collega all’intestino crasso).^[3][11]

Durante l’intervento chirurgico, il chirurgo rimuove tipicamente la sezione dell’intestino tenue contenente il tumore insieme ai linfonodi vicini. Questo tipo di operazione è chiamato resezione. L’intervento può essere eseguito attraverso la chirurgia tradizionale aperta, dove viene praticata un’incisione più grande nell’addome, o attraverso la chirurgia mininvasiva laparoscopica, dove vengono praticate invece diverse piccole incisioni. La scelta tra questi approcci dipende dalle dimensioni e dalla posizione del tumore, nonché dal fatto che si sia diffuso ai tessuti circostanti.^[11][2]

I NET dell’intestino tenue si diffondono spesso al mesentere, che è la doppia piega di tessuto che ancora l’intestino nell’addome e contiene vasi sanguigni e linfonodi. Quando i tumori si diffondono in quest’area, possono causare cicatrici e fibrosi significative. Questa cicatrizzazione può intrappolare le anse intestinali, portando a ostruzione intestinale, o avvolgere i vasi sanguigni, causando problemi al flusso sanguigno. I chirurghi devono rimuovere con attenzione questi tumori mesenterici e affrontare la fibrosi per prevenire complicanze future.^[2][13]

In alcuni pazienti, il cancro si è già diffuso al fegato al momento della diagnosi. Anche in questi casi, la chirurgia può ancora svolgere un ruolo importante. Rimuovere quanto più tumore possibile, un processo chiamato debulking o chirurgia citoriduttiva, può aiutare a ridurre i sintomi e rendere altri trattamenti più efficaci. Alcuni pazienti possono anche beneficiare di terapie dirette al fegato che mirano specificamente ai tumori in quell’organo.^[10][16]

Analoghi della somatostatina per il controllo dei sintomi

Molti NET dell’intestino tenue producono ormoni che entrano nel flusso sanguigno e causano sintomi. Una delle condizioni più comuni correlate agli ormoni è la sindrome da carcinoide, che causa arrossamento facciale (rossore e calore improvviso del viso), diarrea acquosa cronica e talvolta respiro sibilante. Questi sintomi si verificano perché il tumore rilascia sostanze come la serotonina e altri ormoni nel sangue. La sindrome da carcinoide si sviluppa tipicamente quando il cancro si è diffuso al fegato, anche se può occasionalmente verificarsi prima.^[1][2]

Gli analoghi della somatostatina sono farmaci che imitano un ormone naturale nel corpo chiamato somatostatina. Questi farmaci funzionano bloccando il rilascio di ormoni dalle cellule tumorali, il che aiuta a controllare i sintomi della sindrome da carcinoide. I due principali analoghi della somatostatina utilizzati sono l’octreotide e il lanreotide. Vengono somministrati come iniezioni, tipicamente una volta al mese, e possono migliorare significativamente la qualità di vita riducendo l’arrossamento e la diarrea.^[2][13]

Oltre a controllare i sintomi, gli analoghi della somatostatina sembrano anche rallentare la crescita del tumore. Studi clinici hanno dimostrato che questi farmaci possono prolungare il tempo prima che la malattia progredisca, rendendoli una parte preziosa della gestione a lungo termine. I pazienti spesso continuano questi trattamenti per mesi o addirittura anni. Gli effetti collaterali sono generalmente lievi e possono includere disturbi digestivi temporanei, disagio addominale o cambiamenti nei livelli di zucchero nel sangue. La maggior parte delle persone tollera bene questi farmaci con poche interruzioni alle attività quotidiane.^[10]

Chemioterapia e terapie mirate

Per alcuni pazienti, in particolare quelli con tumori più aggressivi o malattia diffusa, può essere raccomandata la chemioterapia. La chemioterapia comporta l’uso di farmaci che uccidono le cellule tumorali in rapida divisione. I farmaci chemioterapici tradizionali utilizzati per i NET includono combinazioni come streptozocina con fluorouracile o capecitabina con temozolomide. Questi farmaci funzionano interferendo con la capacità delle cellule tumorali di crescere e dividersi.^[11]

La chemioterapia è tipicamente riservata ai tumori che crescono più velocemente o non rispondono ad altri trattamenti. Viene somministrata in cicli, con periodi di trattamento seguiti da periodi di riposo per permettere al corpo di recuperare. Gli effetti collaterali possono includere affaticamento, nausea, riduzione del numero di cellule del sangue e aumento del rischio di infezione. I team sanitari monitorano attentamente i pazienti durante la chemioterapia e forniscono farmaci di supporto per gestire gli effetti collaterali.^[11]

I farmaci antitumorali mirati rappresentano un approccio più recente che si concentra su specifiche vie molecolari coinvolte nella crescita del tumore. Un esempio è l’everolimus, che appartiene a una classe di farmaci chiamati inibitori dell’mTOR. Questi farmaci funzionano bloccando i segnali che dicono alle cellule tumorali di crescere e dividersi. Un altro farmaco mirato talvolta utilizzato è il sunitinib. Le terapie mirate hanno spesso effetti collaterali diversi rispetto alla chemioterapia tradizionale, come ulcere della bocca, problemi della pelle o effetti sulla pressione sanguigna e sulla glicemia.^[11]

Trattamenti diretti al fegato

Quando i NET dell’intestino tenue si diffondono al fegato, possono essere utilizzati trattamenti specializzati per colpire specificamente i tumori in quell’organo. Questi approcci includono l’embolizzazione dell’arteria epatica, dove il flusso sanguigno al tumore viene bloccato, causando la morte delle cellule tumorali per mancanza di nutrienti e ossigeno. In alcuni casi, i farmaci chemioterapici o le particelle radioattive vengono combinati con l’embolizzazione per aumentare l’efficacia.^[11][16]

Un altro approccio diretto al fegato è l’ablazione a radiofrequenza, che utilizza il calore per distruggere il tessuto tumorale. Queste procedure sono tipicamente eseguite da radiologi interventisti e possono essere effettuate senza chirurgia maggiore. Sono particolarmente utili per i pazienti che non possono sottoporsi a resezione epatica o quando i tumori non rispondono bene ai farmaci sistemici.^[16]

Trattamenti innovativi negli studi clinici

Terapia recettoriale con radionuclidi peptidici (PRRT)

Uno degli avanzamenti più promettenti nel trattamento dei tumori neuroendocrini dell’intestino tenue è la terapia recettoriale con radionuclidi peptidici, comunemente nota come PRRT. Questo trattamento innovativo combina una molecola di targeting con una particella radioattiva. La molecola di targeting si lega a recettori specifici sulla superficie delle cellule NET, rilasciando radiazioni direttamente al tumore risparmiando la maggior parte del tessuto sano.^[11][14]

Il farmaco PRRT più comunemente utilizzato è il lutezio Lu 177 dotatato. Funziona perché molti NET hanno alti livelli di recettori della somatostatina sulle loro superfici cellulari. Il farmaco si aggancia a questi recettori come una chiave che si inserisce in una serratura, poi rilascia radiazioni che danneggiano il DNA delle cellule tumorali, causandone la morte. La PRRT viene somministrata attraverso un’infusione endovenosa, tipicamente in una serie di quattro trattamenti distanziati di circa otto settimane.^[14]

Gli studi clinici hanno dimostrato che la PRRT può rallentare significativamente la progressione della malattia e migliorare i sintomi nei pazienti con NET dell’intestino tenue avanzati. Nei principali studi, i pazienti che ricevevano PRRT hanno sperimentato periodi più lunghi prima del peggioramento della malattia rispetto a quelli che ricevevano solo dosi standard di analoghi della somatostatina. Molti pazienti hanno anche riportato miglioramenti nella qualità di vita, con un migliore controllo dei sintomi come diarrea e arrossamento.^[10]

Gli effetti collaterali della PRRT sono generalmente gestibili. Alcuni pazienti sperimentano nausea temporanea durante o poco dopo l’infusione, e possono esserci effetti sulla produzione di cellule del sangue o sulla funzione renale, che richiedono monitoraggio attraverso analisi del sangue regolari. Poiché questa terapia comporta materiale radioattivo, i pazienti la ricevono in strutture specializzate di medicina nucleare con adeguate misure di sicurezza. La PRRT è diventata sempre più disponibile nei principali centri oncologici in Europa, Stati Uniti e Australia.^[14][16]

Ricerca sull’immunoterapia

L’immunoterapia rappresenta una frontiera entusiasmante nel trattamento del cancro che aiuta il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Mentre l’immunoterapia ha mostrato un successo notevole nel trattamento di alcuni tipi di cancro, la ricerca è ancora in corso per determinare come utilizzare al meglio questi approcci per i tumori neuroendocrini. Gli studi clinici stanno esplorando varie strategie di immunoterapia, inclusi gli inibitori dei checkpoint che rilasciano i freni sulle cellule immunitarie, permettendo loro di combattere il cancro più efficacemente.^[11]

I NET dell’intestino tenue hanno certe caratteristiche che rendono la ricerca sull’immunoterapia particolarmente interessante. Gli scienziati stanno studiando le caratteristiche genetiche e molecolari di questi tumori per identificare quali pazienti potrebbero beneficiare maggiormente dei trattamenti basati sull’immunità. Alcuni studi stanno combinando l’immunoterapia con altri trattamenti per vedere se questo aumenta l’efficacia.^[10]

Nuovi agenti molecolari mirati

I ricercatori continuano a scoprire nuove vie molecolari che guidano la crescita dei NET, portando allo sviluppo di nuove terapie mirate. Questi farmaci sperimentali sono testati in studi clinici di Fase I, Fase II e Fase III. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando la dose corretta e identificando potenziali effetti collaterali in piccoli gruppi di pazienti. Gli studi di Fase II esaminano se il trattamento mostra promesse nel combattere il cancro, arruolando più pazienti e misurando i tassi di risposta. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard attuali in grandi gruppi di pazienti per determinare se offre benefici significativi.^[4][12]

Alcuni approcci sperimentali in corso di indagine includono farmaci che colpiscono recettori specifici dei fattori di crescita, farmaci che interferiscono con la formazione di vasi sanguigni nei tumori (agenti anti-angiogenici) e agenti che bloccano simultaneamente più vie di segnalazione. I ricercatori stanno anche esplorando se certe combinazioni di farmaci potrebbero essere più efficaci rispetto ai singoli agenti da soli.^[10]

Gli studi clinici per i NET dell’intestino tenue sono condotti in centri specializzati in tutto il mondo, incluse località negli Stati Uniti, Europa e Australia. I pazienti interessati a partecipare agli studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro team sanitario. Gli studi hanno spesso criteri di idoneità specifici basati su fattori come lo stadio della malattia, i trattamenti precedentemente ricevuti e lo stato di salute generale. La partecipazione a uno studio clinico può fornire accesso a trattamenti all’avanguardia prima che diventino ampiamente disponibili, contribuendo anche alla conoscenza medica che aiuta i futuri pazienti.^[3][10]

Ricerca sui biomarcatori e medicina personalizzata

Un’area importante della ricerca attuale riguarda l’identificazione di biomarcatori, che sono indicatori misurabili che possono prevedere come si comporterà un tumore o come potrebbe rispondere a trattamenti specifici. Gli scienziati stanno studiando mutazioni genetiche, modelli di espressione proteica e altre caratteristiche molecolari dei NET dell’intestino tenue. Questa ricerca mira a consentire decisioni terapeutiche più personalizzate, dove la terapia è adattata alle caratteristiche uniche del tumore di ciascun paziente piuttosto che utilizzare un approccio unico per tutti.^[8]

Gli esami del sangue che misurano sostanze chiamate cromogranina A e specifici prodotti di degradazione della serotonina (5-HIAA) sono già utilizzati per monitorare l’attività della malattia. I ricercatori stanno lavorando per sviluppare test ematici più sofisticati che potrebbero rilevare la progressione della malattia più precocemente o predire quali trattamenti saranno più efficaci. Sono anche in fase di sviluppo tecniche di imaging avanzate che possono visualizzare meglio i tumori e la loro attività metabolica.^[8][10]

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • La resezione chirurgica del tumore primario nell’intestino tenue insieme ai linfonodi vicini è il principale trattamento curativo quando la malattia è localizzata
  • Può essere eseguita attraverso chirurgia aperta con un’ampia incisione addominale o attraverso chirurgia mininvasiva laparoscopica utilizzando diverse piccole incisioni
  • Rimozione di tumori mesenterici e fibrosi associata per prevenire ostruzione intestinale e complicanze vascolari
  • Chirurgia citoriduttiva (debulking) per rimuovere quanto più tumore possibile, anche quando la guarigione non è raggiungibile, per ridurre i sintomi e migliorare la risposta ad altri trattamenti
  • Resezione epatica o altri approcci chirurgici quando i tumori si sono diffusi al fegato
• Analoghi della somatostatina
  • Iniezioni mensili di octreotide o lanreotide per controllare i sintomi della sindrome da carcinoide inclusi arrossamento e diarrea
  • Bloccano il rilascio di ormoni dalle cellule tumorali imitando la somatostatina naturale
  • Rallentano anche la crescita del tumore e prolungano il tempo prima della progressione della malattia
  • Generalmente ben tollerati con effetti collaterali lievi come disturbi digestivi o cambiamenti della glicemia
  • Utilizzati per la gestione a lungo termine, spesso continuati per mesi o anni
• Terapia recettoriale con radionuclidi peptidici (PRRT)
  • Il lutezio Lu 177 dotatato combina una molecola di targeting che si lega ai recettori della somatostatina sulle cellule NET con una particella radioattiva
  • Rilascia radiazioni direttamente alle cellule tumorali risparmiando il tessuto sano
  • Tipicamente somministrato come quattro infusioni endovenose distanziate di otto settimane
  • Gli studi clinici mostrano un significativo rallentamento della progressione della malattia e miglioramento dei sintomi
  • Disponibile presso centri specializzati di medicina nucleare negli Stati Uniti, Europa e Australia
• Chemioterapia
  • Combinazioni di farmaci come streptozocina con fluorouracile o capecitabina con temozolomide
  • Riservata a tumori più aggressivi o malattia diffusa che non risponde ad altri trattamenti
  • Funziona interferendo con la capacità delle cellule tumorali di crescere e dividersi
  • Somministrata in cicli con periodi di trattamento seguiti da periodi di riposo per il recupero
  • Gli effetti collaterali includono affaticamento, nausea, riduzione del numero di cellule del sangue e aumento del rischio di infezione
• Farmaci antitumorali mirati
  • Everolimus (inibitore dell’mTOR) blocca i segnali che promuovono la crescita del tumore
  • Sunitinib e altri agenti che colpiscono specifiche vie molecolari
  • Profilo di effetti collaterali diverso rispetto alla chemioterapia tradizionale
  • Possono includere ulcere della bocca, problemi della pelle, cambiamenti della pressione sanguigna o effetti sulla glicemia
• Terapie dirette al fegato
  • L’embolizzazione dell’arteria epatica blocca il flusso sanguigno ai tumori epatici, causando la morte delle cellule tumorali
  • La chemioembolizzazione combina l’embolizzazione con farmaci chemioterapici
  • La radioembolizzazione utilizza particelle radioattive insieme all’embolizzazione
  • L’ablazione a radiofrequenza utilizza il calore per distruggere il tessuto tumorale
  • Eseguite da radiologi interventisti senza necessità di chirurgia maggiore
• Immunoterapia (studi clinici)
  • Inibitori del checkpoint che potenziano la capacità del sistema immunitario di combattere il cancro
  • Ancora in fase di studio negli studi clinici per determinare l’efficacia per i NET
  • Studiata da sola e in combinazione con altri trattamenti
  • La ricerca si concentra sull’identificazione di quali pazienti potrebbero beneficiare maggiormente