La miopatia mitocondriale è un gruppo di malattie muscolari che si manifestano quando le piccole fabbriche di energia all’interno delle nostre cellule non riescono a produrre abbastanza energia per far funzionare il corpo in modo corretto. Queste condizioni colpiscono le persone in modo diverso, causando una serie di sintomi che vanno dalla lieve debolezza muscolare a complicazioni gravi che coinvolgono diversi sistemi del corpo.

Che cos’è la miopatia mitocondriale

Per capire la miopatia mitocondriale, è utile sapere prima cosa fanno i mitocondri. Spesso chiamati la centrale energetica della cellula, i mitocondri sono piccoli compartimenti che si trovano all’interno di quasi ogni cellula del corpo. Il loro compito principale è prendere il cibo che mangiamo e l’ossigeno che respiriamo e convertirli in una forma di energia utilizzabile chiamata ATP (adenosina trifosfato). Questa energia mantiene il cuore che batte, i polmoni che respirano, il cervello che pensa e i muscoli che si muovono. In realtà, i mitocondri producono circa il 90 percento di tutta l’energia di cui il corpo ha bisogno per funzionare.^[1][4]

Quando i mitocondri non funzionano correttamente, non possono produrre abbastanza energia. Questo crea problemi in tutto il corpo, ma soprattutto nelle parti che hanno bisogno di molta energia per funzionare. I muscoli e i nervi richiedono quantità particolarmente elevate di energia, motivo per cui i problemi muscolari e neurologici sono caratteristiche comuni dei disturbi mitocondriali.^[3]

Le miopatie mitocondriali sono forme di malattia mitocondriale che causano problemi muscolari evidenti. Il termine miopatia deriva da “mio”, che significa muscolo, e “pathos”, che significa malattia. Possono essere colpiti tre tipi di muscoli: i muscoli scheletrici intorno alle ossa e agli occhi, i muscoli cardiaci del cuore e i muscoli lisci che rivestono l’intestino, il tratto gastrointestinale, la vescica e i vasi sanguigni.^[2]

Quando la malattia mitocondriale causa sia problemi muscolari evidenti che problemi neurologici, viene chiamata encefalomiopatia mitocondriale, dove “encefalo” si riferisce al cervello.^[1][3]

Quanto è comune la miopatia mitocondriale

Le malattie mitocondriali sono rare ma più comuni di quanto molti pensino. Si stima che 1 persona su 5.000 abbia una malattia mitocondriale genetica, anche se questo numero potrebbe essere sottostimato perché queste condizioni vengono spesso diagnosticate erroneamente a causa della varietà di sintomi e dei sistemi di organi coinvolti.^[4]

La prevalenza esatta delle miopatie mitocondriali primarie non è attualmente nota. Questi disturbi possono colpire maschi, femmine e individui di qualsiasi gruppo etnico o razziale.^[6][10]

Le miopatie mitocondriali possono manifestarsi a qualsiasi età. In generale, le forme più gravi della malattia compaiono più precocemente nella vita. La maggior parte delle miopatie mitocondriali si manifesta prima dei 20 anni e spesso inizia con intolleranza all’esercizio fisico o debolezza muscolare.^[6][13]

Quali sono le cause della miopatia mitocondriale

Le miopatie mitocondriali sono condizioni genetiche. Sono causate da mutazioni genetiche ereditarie nel DNA mitocondriale o nel DNA nucleare. Più di 350 geni sono stati collegati alle miopatie mitocondriali primarie.^[6][10]

Per capire come queste alterazioni genetiche portano alla malattia, è importante sapere che circa 2.000 proteine diverse sono necessarie per far funzionare correttamente un mitocondrio. Un difetto genetico potrebbe teoricamente colpire uno qualsiasi di questi elementi costitutivi, motivo per cui esistono così tanti tipi diversi di malattie mitocondriali.^[15]

Quando si verificano queste mutazioni genetiche, portano a difetti nella normale funzione mitocondriale. I mitocondri non possono eseguire il processo metabolico che controlla la maggior parte della produzione di energia nella cellula. Quando i mitocondri non ricevono le istruzioni necessarie dal DNA del corpo per produrre energia, questo può danneggiare le cellule o farle morire prematuramente. Ciò influisce sul funzionamento degli organi e dei sistemi di organi, portando ai sintomi della condizione.^[4][6]

Poiché i mitocondri non possono produrre energia sufficiente attraverso un processo chiamato fosforilazione ossidativa, c’è un eccessivo affidamento su un processo di produzione di energia meno efficiente chiamato glicolisi anaerobica. Questo porta all’acidosi lattica, che significa un accumulo di acido lattico nel corpo, sia a riposo che durante l’esercizio fisico.^[5]

Le miopatie mitocondriali primarie sono condizioni ereditarie. Le miopatie mitocondriali secondarie possono anche essere ereditarie o possono derivare da fattori ambientali.^[5]

Fattori di rischio

Poiché le miopatie mitocondriali sono condizioni genetiche, il principale fattore di rischio è avere una storia familiare della malattia. Dato il coinvolgimento genetico dei disturbi mitocondriali, i membri della famiglia sono comunemente colpiti.^[16]

I modelli di ereditarietà possono essere complessi. Si credeva che l’ereditarietà fosse esclusivamente materna, cioè trasmessa solo dal lato della madre. Tuttavia, ora è noto che alcune delezioni del DNA nucleare possono anche causare miopatia mitocondriale.^[5]

Poiché le miopatie mitocondriali possono colpire individui di qualsiasi gruppo etnico o razziale e possono colpire sia maschi che femmine allo stesso modo, non ci sono gruppi demografici specifici a rischio più elevato in base al sesso o all’etnia.^[6][10]

Sintomi della miopatia mitocondriale

I sintomi delle miopatie mitocondriali variano ampiamente perché una persona può avere una combinazione unica di mitocondri sani e difettosi, con una distribuzione unica in tutto il corpo. I sintomi possono variare da lievi a gravi e possono essere presenti alla nascita o manifestarsi a qualsiasi età.^[3][4]

I principali sintomi della miopatia mitocondriale includono affaticamento muscolare, debolezza e intolleranza all’esercizio fisico. L’intolleranza all’esercizio, chiamata anche affaticamento da sforzo, si riferisce a sensazioni insolite di esaurimento provocate dall’attività fisica. La gravità varia notevolmente tra gli individui. Alcune persone potrebbero avere problemi solo con attività atletiche come il jogging, mentre altre potrebbero sentirsi esauste dopo uno sforzo minimo.^[3][6]

L’oftalmoplegia esterna progressiva cronica, spesso abbreviata come CPEO, è la caratteristica più comune delle miopatie mitocondriali primarie. Questa condizione colpisce i muscoli che controllano i movimenti degli occhi e delle palpebre. I sintomi includono palpebre cadenti, una condizione chiamata ptosi, e paralisi dei muscoli che controllano il movimento degli occhi. In alcuni casi, può esserci anche debolezza degli arti.^[6][10]

Quando qualcuno sviluppa oftalmoplegia esterna progressiva, i muscoli che controllano gli occhi possono alla fine diventare paralizzati. Questo porta a difficoltà nel muovere gli occhi su e giù così come da lato a lato. Spesso, le persone compensano automaticamente muovendo il collo per guardare in direzioni diverse e potrebbero non notare alcun problema visivo. Tuttavia, la ptosi può compromettere la vista e causare un’espressione facciale svogliata.^[3]

Altri sintomi comuni includono:^[6][10]

• Affaticamento che può essere grave
• Difficoltà di deglutizione, nota come disfagia
• Linguaggio lento o confuso, chiamato disartria
• Atrofia muscolare
• Mancanza di respiro

Le forme ad esordio precoce di miopatia mitocondriale primaria possono includere anche tono muscolare ridotto, chiamato ipotonia, mancata crescita, difficoltà respiratorie e riflessi tendinei ridotti o assenti.^[6][10]

Durante l’attività fisica, i muscoli possono affaticarsi o indebolirsi facilmente. I crampi muscolari sono rari ma possono verificarsi. Nausea, mal di testa e mancanza di respiro sono anche associati a questi disturbi.^[13]

Le miopatie mitocondriali possono causare debolezza e atrofia in altri muscoli del viso e del collo, portando a difficoltà di deglutizione e, più raramente, linguaggio confuso. Le persone con queste condizioni possono anche sperimentare debolezza muscolare nelle braccia e nelle gambe.^[3]

Poiché le malattie mitocondriali possono colpire diversi sistemi di organi, i sintomi non sono sempre limitati ai muscoli. Il sistema nervoso, il cuore, il fegato, i reni, gli occhi, le orecchie, il pancreas e il sistema digestivo possono essere tutti colpiti.^[1][4]

I sintomi potenziali che colpiscono altri sistemi del corpo includono:^[1][4]

• Convulsioni e ritardi nello sviluppo
• Perdita dell’udito e sordità
• Difetti del sistema visivo e cecità
• Scarso equilibrio e problemi con i nervi periferici
• Debolezza del muscolo cardiaco e problemi di conduzione
• Problemi al fegato e ai reni
• Problemi digestivi inclusi vomito, diarrea, stitichezza e difficoltà di deglutizione
• Diabete

Un medico di solito rileva sintomi che colpiscono più di un organo o sistema di organi allo stesso tempo. È importante notare che i sintomi della stessa malattia possono variare significativamente da persona a persona, anche tra i membri della famiglia.^[4]

Prevenzione

Poiché le miopatie mitocondriali sono condizioni genetiche, non c’è modo di prevenirle in qualcuno che ha ereditato le mutazioni genetiche. Tuttavia, ci sono passi importanti che possono essere presi dalle famiglie colpite o a rischio per queste condizioni.

La consulenza genetica è raccomandata per le famiglie poiché le miopatie mitocondriali primarie sono ereditarie e il modello di ereditarietà varia a seconda del gene causativo. I consulenti genetici possono aiutare le famiglie a comprendere i loro rischi e prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare.^[6][10]

Per alcune famiglie, i recenti sviluppi nelle opzioni riproduttive significano che ora è disponibile la possibilità di prevenire la trasmissione della mutazione alla generazione successiva. Queste opzioni dovrebbero essere discusse con i medici e i consulenti genetici.^[8]

Sebbene la malattia stessa non possa essere prevenuta, le persone con miopatie mitocondriali possono prendere provvedimenti per prevenire complicazioni e gestire meglio i loro sintomi. Il monitoraggio medico regolare è fondamentale. Le persone colpite da malattie mitocondriali possono fare molto per prendersi cura di sé monitorando la loro salute e programmando esami medici regolari.^[9][18]

Le persone con disturbi mitocondriali dovrebbero prestare attenzione ai segni di problemi che potrebbero richiedere un’attenzione immediata. Ad esempio, dovrebbero fare attenzione ai segni di insufficienza respiratoria, come mancanza di respiro o mal di testa mattutini, e far controllare regolarmente la respirazione da uno specialista.^[9][18]

Come la malattia colpisce il corpo

Capire come la miopatia mitocondriale colpisce il corpo richiede di guardare a ciò che accade a livello cellulare e come questi cambiamenti influenzano la funzione complessiva del corpo. Il problema fondamentale è la produzione di energia. Quando i mitocondri sono danneggiati o mancano dei componenti necessari, non possono produrre energia sufficiente attraverso il normale processo di fosforilazione ossidativa.^[5][8]

Con la produzione di ATP carente nei mitocondri, le cellule devono fare più affidamento sulla glicolisi anaerobica per produrre energia. Questa via alternativa è molto meno efficiente e produce acido lattico come sottoprodotto. L’accumulo di acido lattico porta all’acidosi lattica, che può verificarsi sia a riposo che essere innescata dall’esercizio fisico.^[5]

Poiché cellule e tessuti diversi hanno requisiti energetici diversi, l’impatto della disfunzione mitocondriale varia in tutto il corpo. Gli organi e le parti del corpo che richiedono più energia, come il cuore, i muscoli e il cervello, sono spesso i più gravemente colpiti. Questo è il motivo per cui la debolezza muscolare e i problemi neurologici sono così comuni nelle miopatie mitocondriali.^[2]

Quando le cellule non possono produrre abbastanza energia, possono danneggiarsi o morire prematuramente. Questo danno cellulare e morte influisce sul funzionamento degli organi e dei sistemi di organi, portando all’ampia gamma di sintomi osservati nelle miopatie mitocondriali.^[4]

Nel tessuto muscolare dei pazienti con queste malattie, tecniche di colorazione speciali rivelano spesso quelle che vengono chiamate “fibre rosse sfilacciate”. Queste fibre prendono il nome dal loro aspetto al microscopio quando vengono colorate con un colorante specifico chiamato colorazione tricromica di Gomori. L’aspetto rosso sfilacciato è dovuto a un accumulo di mitocondri anormali sotto la membrana cellulare muscolare. Queste fibre rosse sfilacciate sono un reperto caratteristico nelle miopatie mitocondriali.^[5]

Le fibre rosse sfilacciate possono contenere accumuli normali o anormalmente aumentati di glicogeno e lipidi neutri. La colorazione istochimica mostra una funzione anormale della catena respiratoria, il sistema di proteine all’interno dei mitocondri responsabile della produzione di energia. Può esserci una diminuzione dell’attività di enzimi specifici come la succinato deidrogenasi o la citocromo c ossidasi.^[5]

Il grado di disfunzione mitocondriale può variare non solo tra persone diverse ma anche tra cellule diverse nella stessa persona. Questo perché gli individui possono avere una miscela di DNA mitocondriale normale e mutato all’interno delle loro cellule, un fenomeno chiamato eteroplasmia. La proporzione di DNA mitocondriale mutato rispetto a quello normale può differire da tessuto a tessuto e persino da cellula a cellula, il che aiuta a spiegare perché i sintomi possono essere così variabili.^[8]

Nei casi più gravi, sono coinvolti diversi sistemi di organi. Il cuore può sviluppare cardiomiopatia, cioè debolezza del muscolo cardiaco, o blocchi di conduzione che influenzano il ritmo cardiaco. Il sistema nervoso può manifestare convulsioni, ictus prima dei 40 anni, ritardi nello sviluppo o problemi ai nervi periferici. Il sistema digestivo può sviluppare difficoltà di deglutizione, vomito cronico o diarrea. Il pancreas può essere colpito, portando al diabete.^[1]

La natura progressiva di molte miopatie mitocondriali significa che i sintomi possono peggiorare nel tempo man mano che più cellule accumulano danni o man mano che il deficit energetico diventa più pronunciato. Questa debolezza progressiva può avere un impatto significativo sulla qualità della vita e, nei casi gravi, può essere pericolosa per la vita.^[13]